4.2
Especifica¸c˜oes dos submodelos
Como j´a referimos anteriormente, um modelo conjunto ´e constitu´ıdo por dois submodelos (o longitudinal e o de sobrevivˆencia) e uma terceira parte que cuida da liga¸c˜ao entre estes. Na literatura especializada, tˆem sido adoptadas diversas formula¸c˜oes para especificar estes processos. No texto que se segue propomo-nos resumir algumas dessas especifica¸c˜oes, al´em de mostrar algumas formas de associar o verdadeiro e n˜ao observado valor da traject´oria no instante t, Yi∗(t), com o tempo de sobrevivˆencia.
4.2.1 Submodelo longitudinal
Para a traject´oria, ou se preferirmos, para o processo latente longitudinal, as especifica¸c˜oes mais simples incluem o modelo de ordenada na origem aleat´oria,
Yi∗(t) = b0i,
e o modelo de ordenada na origem e declive aleat´orios (DeGruttola e Tu (1994), Tsiatis et al.
(1995),Wulfsohn e Tsiatis(1997),Faucett e Thomas(1996),Dafni e Tsiatis(1998), entre outros),
Yi∗(t) = b0i+ b1it. (4.3)
Usualmente consideram-se os efeitos aleat´orios, b = (b0i, b1i), com distribui¸c˜ao normal, onde o
vector de m´edias e a matriz de covariˆancia dos efeitos aleat´orios podem, por sua vez, depender de algumas covari´aveis xi, dependentes, ou n˜ao, do tempo. Quando o intuito ´e que a tendˆencia
temporal seja mais flex´ıvel, pode considerar-se que
Yi∗(t) = f (t)>bi, (4.4)
onde os parˆametros individuais espec´ıficos, bi, n˜ao dependem do tempo e f (t) ´e um vector de
fun¸c˜oes do tempo, t, (e.g. splines ou um polin´omio de alguma ordem). Pode-se ainda acresentar mais alguma complexidade ao modelo adicionando um processo estoc´astico Wi(t), independente
de bi e de xi, `a componente latente (Henderson et al.(2000),Wang e Taylor (2001),Xu e Zeger
(2001a), etc.),
Yi∗(t) = f (t)>bi+ Wi(t). (4.5)
Modelos da forma (I-4.4) admitem que a traject´oria ´e suave e ditada por um pequeno n´umero de efeitos espec´ıficos n˜ao dependentes do tempo. Por outro lado, modelos da forma (I-4.5) permitem que a traject´oria varie com o tempo e induzem uma estrutura de autocorrela¸c˜ao nas medidas longitudinais do sujeito. A distin¸c˜ao entre os dois modelos ´e discutida em Tsiatis e Davidian
(2004), sendo ditada pelo objectivo de se conhecer a traject´oria duma forma mais emp´ırica ou “real´ıstica”.
4.2.2 Submodelo de sobrevivˆencia
Relativamente ao submodelo de sobrevivˆencia, a escolha recai, geralmente, sobre o modelo da forma (I-4.2), sendo a fun¸c˜ao φ substitu´ıda pela fun¸c˜ao exponencial. Sup˜oe-se que a fun¸c˜ao de risco depende linearmente da hist´oria at´e ao instante t, Y∗(t), atrav´es do seu valor actual, Y∗(t). Portanto, o risco relativo para o i-´esimo indiv´ıduo no instante t ´e:
hi(t) = hi(t|Yi∗(t), xi) = h0(t)φ(Y∗(t), xi; θ) = h0(t) exp{x>i β2+ γYi∗(t)}, (4.6)
onde β2 ´e um vector de parˆametros que liga um vector de covari´aveis de base xi (podem ou n˜ao
coincidir com as covari´aveis utilizadas no submodelo longitudinal) que contribuem para o risco e γ ´e um parˆametro de escala que liga uma fun¸c˜ao da traject´oria `a fun¸c˜ao de risco.
4.2.3 Estruturas de liga¸c˜ao
Independentemente do modelo adoptado para ajustar as medidas longitudinais devemos pen- sar na sua liga¸c˜ao ao modelo de sobrevivˆencia. Se estivermos em crer que o valor da traject´oria longitudinal, Yi∗(t), ´e, ele pr´oprio, a caracter´ıstica mais importante, este dever´a ser incorporado no modelo de riscos relativos, tal como em (I-4.6). Contudo, a dependˆencia do modelo de riscos relativos relativamente `a hist´oria do marcador longitudinal at´e ao instante t, Y∗(t), pode ser critic´avel de v´arias formas. Primeiro, pode incluir extrapola¸c˜ao abusiva al´em do intervalo de medi¸c˜ao dos valores longitudinais, pois o ´ultimo registo das medidas longitudinais poder´a estar bastante distanciado temporalmente do instante de falha. Segundo, n˜ao ´e ´obvio que a medida longitudinal m´edia imputada, usada como covari´avel, seja o resumo biol´ogico mais relevante da resposta longitudinal. Por exemplo, mudan¸cas no declive da traject´oria podem ser mais predi- tivas da sobrevivˆencia do paciente do que os actuais valores dos marcadores. Alternativamente, podemos induzir associa¸c˜ao entre o processo longitudinal e o de sobrevivˆencia usando apenas os efeitos aleat´orios b0i, b1iou Wi(t), por exemplo. Reescrevendo ent˜ao (I-4.6) temos que
hi(t|bi, xi) = h0(t) exp{x>i β2+ A(γ(t), Wi(t))} (4.7)
ou
hi(t|bi, xi) = h0(t) exp{x>i β2+ A(γ, b0i, b1i)}, (4.8)
para alguma fun¸c˜ao de liga¸c˜ao A e parˆametro de escala γ. A interpreta¸c˜ao de tal modelo ´e que apenas os desvios individuais relativamente `a tendˆencia global subjacente fornecem informa¸c˜ao para a fun¸c˜ao de risco.
Num contexto de estudo de pacientes com VIH, ao considerarmos que a fun¸c˜ao de risco depende do valor actual da medida longitudinal, Y∗(t), e se considerarmos ainda um modelo longitudinal da forma (I-4.4), isso significa que o valor da traject´oria no instante t ´e a carac- ter´ıstica predominante associada com o progn´ostico, ou seja, a associa¸c˜ao com o tempo-at´e-
4.2 Especifica¸c˜oes dos submodelos
evento depende do valor de CD4 no instante t, independentemente das flutua¸c˜oes relativamente `
a tendˆencia dominante. Em contraste, um modelo da forma (I-4.5) enfatiza a cren¸ca de que os desvios relativamente `a tendˆencia global est˜ao tamb´em, eles pr´oprios, relacionados com o evento. Por exemplo, pode pensar-se que a ocorrˆencia de “bons” e “maus” per´ıodos de contagens de CD4 estejam relacionados com o progn´ostico. Desta forma, estamos, do ponto de vista meramente emp´ırico, a considerar que as flutua¸c˜oes s˜ao um aspecto importante da rela¸c˜ao.
O modelo (I-4.8) tem sido mais utilizado do que o modelo (I-4.7), sobretudo quando se pretende identificar a influˆencia sobre o tempo de sobrevivˆencia das caracter´ısticas espec´ıficas de cada sujeito e que n˜ao s˜ao observ´aveis. Neste sentido, a forma da fun¸c˜ao A(γ, b0i, b1i) ´e dada
por γ1b0i+ γ2b1i, fazendo com que (I-4.8) assuma a express˜ao:
hi(t|bi, xi) = h0(t) exp{x>i β2+ γ1b0i+ γ2b1i}, (4.9)
onde cada componente do vector γ = (γ1, γ2) representa o parˆametro de n˜ao-ignorabilidade do
efeito aleat´orio correspondente. Uma quest˜ao relevante em todos os modelos anteriores, (I-4.6)- (I-4.9) surge quando γ = 0. Nesse caso estaremos perante uma situa¸c˜ao em que as medidas longitudinais s˜ao consideradas omissas de forma completamente aleat´oria (MCAR), isto ´e, o mecanismo de abandono (aqui considerado como o evento) n˜ao depende da resposta longitudinal, seja ela observada ou omissa. De facto, quando γ = 0 os parˆametros dos dois submodelos s˜ao distintos, pelo que a distribui¸c˜ao conjunta do processo longitudinal e do processo de abandono pode ser factorizada da seguinte forma:
p(Ti, δi, Yi(t)) = p(Ti, δi)p(Yi(t)). (4.10)
Modelos da forma (I-4.7) e (I-4.8) s˜ao conhecidos como modelos de parˆametros partilhados (shared parameter models - Wu e Carroll (1988), Wulfsohn e Tsiatis (1997) e Henderson et al.
(2000)). Em particular,Rizopoulos et al.(2008), estudam a quest˜ao de uma m´a especifica¸c˜ao da distribui¸c˜ao dos efeitos aleat´orios, num contexto de an´alise conjunta, concluindo que `a medida que o n´umero de medidas longitudinais repetidas aumenta, o efeito de uma especifica¸c˜ao desa- dequada da distribui¸c˜ao dos efeitos aleat´orios se desvanece. Modelos de parˆametros partilhados representam uma forma atractiva para a modela¸c˜ao conjunta dos processos longitudinal e de sobrevivˆencia, uma vez que as medidas repetidas e o tempo at´e ao abandono s˜ao supostos par- tilhar um conjunto de efeitos aleat´orios espec´ıficos de cada sujeito e n˜ao dependentes do tempo, os quais induzem dependˆencia entre as medidas repetidas de cada indiv´ıduo, bem como entre os dois processos.
Para provar que um modelo de parˆametros partilhados corresponde a um mecanismo de omiss˜ao n˜ao aleat´orio (MNAR), consideremos que yobs e yomi representam os conjuntos de valores observados das medidas longitudinais para o sujeito i, antes do tempo Ti∗ e omissos (durante e ap´os o tempo Ti∗), respectivamente. O mecanismo de omiss˜ao, isto ´e, a distribui¸c˜ao condicional do processo de abandono dada o vector completo dos dados longitudinais (yobsi , yomii )
´e dada por
p(Ti∗|yiobs, yomii ) = Z
p(Ti∗|bi)p(bi|yiobs, yomii )dbi, (4.11)
a qual depende dos dados omissos, yiomi, atrav´es da distribui¸c˜ao a posteriori dos efeitos aleat´orios p(bi|yiobs, yomii ).
A forma usual de associa¸c˜ao entre o submodelo longitudinal e o de sobrevivˆencia ´e dada por (I-4.6), ou seja, o risco de um evento no instante t depende do verdadeiro valor da covari´avel longitudinal nesse mesmo instante. Contudo, a escolha de uma covari´avel dependente do tempo envolve, simultaneamente, a escolha de uma forma funcional para essa mesma covari´avel que, embora n˜ao sendo geralmente evidente, dever´a reflectir o comportamento biol´ogico. Esta quest˜ao dever´a ser tida em conta, pois diferentes formas funcionais poder˜ao gerar resultados que condu- zem a interpreta¸c˜oes diferentes da situa¸c˜ao biol´ogica em causa. Sbizzera (2012) apresenta um estudo onde confronta diversas estruturas de associa¸c˜ao. Dentre as diversas parametriza¸c˜oes alternativas destacamos as seguintes:
1. declive – poder´a ser um bom factor de progn´ostico, pois indica a taxa de crescimento/de- crescimento do biomarcador hi(t) = h0(t)φ(Y∗(t), xi; θ) = h0(t) exp{x>i β2+ γ d dtY ∗ i (t)}. (4.12)
2. efeito cumulativo – permite considerar o efeito cumulativo do biomarcador longitudinal at´e ao instante t
hi(t) = h0(t)φ(Y∗(t), xi; θ) = h0(t) exp{x>i β2+ γ
Z t
0
Yi∗(s)ds}. (4.13)
3. valor desfasado – situa¸c˜oes em que o risco de evento num instante t ´e maioritariamente influenciado pelo valor do marcador num instante t − c, onde c ´e constante e conhecido,
hi(t) = h0(t)φ(Y∗(t), xi; θ) = h0(t) exp{x>i β2+ γYi∗(max(t − c, 0))}. (4.14)
Terminamos esta sec¸c˜ao com algumas notas ´uteis sobre as parametriza¸c˜oes acima expostas, tendo em vista a implementa¸c˜ao computacional destes modelos. Uma limita¸c˜ao corrente do WinBUGS ´e a exigˆencia de que a fun¸c˜ao de risco cumulativo tenha uma solu¸c˜ao anal´ıtica na formula¸c˜ao da verosimilhan¸ca. Tal facto, impede uma utiliza¸c˜ao directa de uma formula¸c˜ao de um risco de base constante por tro¸cos quando a liga¸c˜ao entre o processo longitudinal e o de sobrevivˆencia ´e feita `a custa do verdadeiro valor da covari´avel longitudinal dependente do tempo (Sweeting e Thompson, 2011). Nesse caso, ´e necess´ario recorrer a m´etodos num´ericos como a Quadratura de Gauss, a Quadratura de Gauss-Kronrod (Rizopoulos, 2011) ou a regra trapezoidal (Brown et al.,2005).
4.2 Especifica¸c˜oes dos submodelos
4.2.4 Pressupostos
Vamos aqui apresentar aquelas que s˜ao as hip´oteses mais frequentemente presumidas para a constru¸c˜ao de modelos conjuntos.
1. Consideremos que yomii representa os valores omissos da hist´oria observ´avel do marcador longitudinal, Yi, ou seja representa os valores que n˜ao est˜ao inclu´ıdos no vector de ob-
serva¸c˜oes, yi, devido `a intermitˆencia das medi¸c˜oes. ´E usual, estes dados omissos, yomii ,
serem considerados omissos de forma completamente aleat´oria (MCAR) (vide sec¸c˜aoI-2.3) e por isso, s˜ao tratados como n˜ao-informativos. J´a no caso de a omiss˜ao ditar o fim da sequˆencia das medidas repetidas (abandono), na maioria dos casos, isso n˜ao poder´a ser ignorado, sendo considerado uma situa¸c˜ao de omiss˜ao n˜ao aleat´oria (MNAR).
2. A censura dos tempos de sobrevivˆencia, Ci, ´e considerada n˜ao-informativa dada a hist´oria
observada do marcador longitudinal, Yi, e as covari´aveis de base, xi, ou seja, Ci e Ti∗
s˜ao independentes dados Yi e xi. Al´em disto, o tempo de censura, Ci, ´e considerado
independente dos momentos de recolha de medidas longitudinais dados Yi e xi. Contudo,
em modelos mais complexos o mecanismo de censura poder´a ser considerado informativo e ter´a de ser tido em conta, o que implicar´a modelos diferentes dos aqui apresentados.
3. Quando o processo longitudinal e de sobrevivˆencia s˜ao modelados supondo a partilha de efeitos aleat´orios, aceita-se que o marcador longitudinal e os tempos de sobrevivˆencia s˜ao independentes dados esses efeitos aleat´orios, bi, e as covari´aveis de base, xi. Tal facto pode
ser resumido pela seguinte equa¸c˜ao:
p(Ti, δi, yi|bi, xi; θ) = p(Ti, δi|bi, xi; θ)p(yi|bi, xi; θ). (4.15)
Al´em disso, os efeitos aleat´orios explicar˜ao a correla¸c˜ao entre as medidas repetidas no pro- cesso longitudinal (independˆencia condicional), isto ´e, p(yi|bi; θ) =Qjp(yi(tij)|bi; θ). Ao
utilizarmos estes modelos estaremos a supor que os efeitos aleat´orios definem uma doen¸ca subjacente, da qual dependem tanto o processo longitudinal como o de sobrevivˆencia.
4. Finalmente, ´e comum supor-se que os erros aleat´orios, ei, em (I-4.1), s˜ao mutuamente
independentes e independentes de todas as outras vari´aveis, condicionalmente a bi e xi.
A situa¸c˜ao de abandono n˜ao aleat´orio de um indiv´ıduo s´o ter´a consequˆencias numa an´alise conjunta se o interesse primordial for o resultado longitudinal. No caso de o principal foco ser o tempo de sobrevivˆencia isso n˜ao levantar´a quest˜oes de maior. Relativamente aos pressupostos
1 e 2 podemos dizer que, o facto de omiss˜ao e censura serem considerados n˜ao-informativos, implica que a decis˜ao sobre o abandono ou a ida do paciente i ao local de medi¸c˜oes do marcador longitudinal depende da hist´oria desse marcador e das covari´aveis de base, n˜ao havendo qualquer outra dependˆencia de caracter´ısticas latentes do sujeito associadas ao progn´ostico.