Complexos [Zn(N-NNX)] como mim´eticos de MβL
4.1 Estrutura e esfera de coordenac¸˜ao dos modelos sint´eticos
Dando sequˆencia aos estudos, uma investigac¸˜ao da influˆencia da primeira esfera de coordenac¸˜ao dos complexos de ZnII sobre a habilidade destes atuarem como mim´eticos dos s´ıtios ativos de MβL foi realizada utilizando uma s´erie de trˆes com- plexos tripodais, mostrados nas Figuras 4.1a, 4.1b e 4.1c, al´em de incluir um quarto complexo, como visto na Figura 4.1d, um complexo dizinco [ZnZn] previamente estudado pelo grupo de pesquisa Gremmlenz e utilizado em nossos estudos como modelo padr˜ao de MβL.3 O complexo [ZnZn] foi utilizado previamente para avaliar o efeito da troca do metal na reatividade de mim´eticos de metaloenzimas, e esses resultados foram publicados na revista Journal of Molecular Structure, no artigo entitulado: “Copper(II) and zinc(II) dinuclear enzymes model compounds: The na- ture of the metal ion in the biological function”.3 Os resultados apresentados nesse cap´ıtulo foram publicados na revista Dalton Transaction, no artigo intitulado: “The influence of ZnII coordination sphere and chemical structure over the reactivity of metallo-β-lactamase model compounds” e a presenc¸a desse material na tese est´a de acordo com a permiss˜ao da Royal Society of Chemistry para a adaptac¸˜ao mantendo os direitos autorais.9
Os ligantes tripodais foram obtidos por modificac¸˜oes na tri(2-piridilmetilamina), que ´e chamada aqui pelos ´atomo doadores dos brac¸os como N-NNN (tri(2-piridilmetil- amina)), N-NNS (N,N-di(2-piridilmetil)aminoetanotiol) e N-NNO (N,N-di(2-piridilmetil)- glicinato). Trˆes dos quatro complexos da s´erie estudados s˜ao complexos tripodais
monozinco, chamados como [Zn(N-NNO)], [Zn(N-NNN)] e [Zn(N-NNS)]. Na lite- ratura, uma diversidade de complexos de ZnII foram avaliados como mim´eticos de
MβL. No entanto, estudos visando correlacionar suas estrutura com suas reativida- des frente a compostos β-lactˆamicos s˜ao escassos.12
Figura 4.1: Complexos de ZnII propostos como mim´eticos de MβLs, nomeados de acordo com os ´atomos doadores dos ligantes tripodais e um modelo padr˜ao dinuclear da literatura: (a) [Zn(N-NNN)], (b) [Zn(N- NNS)], (c) [Zn(N-NNO)] and (d) [ZnZn].3
Um novo sal complexo [Zn(N-NNN)], com o contra-´ıon PF6−, foi sintetizado
utilizando uma metodologia adaptada,74 enquanto os outros trˆes compostos foram sintetizados como descrito previamente na literatura.1–3 Todos os ligantes e comple- xos foram caracterizados utilizando t´ecnicas espectrosc´opicas (RMN de 1H e 13C) e espectrom´etricas, como mostrado no cap´ıtulo anterior, e est˜ao de acordo com as caracterizac¸˜oes previamente reportadas na literatura.1–3, 67–69 No caso dos comple- xos [Zn(N-NNS)], [Zn(N-NNN)] e [ZnZn], as estruturas foram obtidas atrav´es de difrac¸˜ao de raios X (DRX) de monocristal. As estruturas foram resolvidas e refina- das e, para o caso daquelas j´a previamente descritas na literatura ([Zn(N-NNS)] e [ZnZn]), os dados obtidos foram consistentes com a literatura.2, 3 A cristalizac¸˜ao do [Zn(N-NNO)] n˜ao resultou em cristais com qualidade adequados para determinac¸˜ao da estrutura completa por DRX de monocristal, e para a an´alise estrutural compa-
rativa, foram utilizados os dados obtidos por Abufarag et al.1 O complexo [Zn(N- NNN)] foi cristalizado e apresentou um grupo espacial distinto dos reportados pre- viamente na literatura, por´em, mantendo distˆancias e ˆangulos de ligac¸˜ao simila- res.4, 112, 113 Os dados estruturais para esse novo cristal foram obtidos e est˜ao apre- sentados na Tabela 4.1, e o diagrama ORTEP tamb´em ´e mostrado na Figura 4.2. Os dados cristalinos in´editos foram deposit´ados no The Cambridge Crystallographic Data Center (CCSD).
Tabela 4.1: Dados estruturais obtidos por DRX de monocristal para o sal complexo [Zn(C18H18N4)Cl](PF6)].
F´ormula molecular [Zn(C18H18N4)Cl](PF6)]
Massa molar (g mol−1) 536,17
λ (Mo Kα, ˚A) 0,71073
Grupo Espacial Iba2
Sistema Cristalino Ortorˆombico
a ( ˚A) 16,794(3) b ( ˚A) 17,209(3) c ( ˚A) 14,623(3) V ( ˚A3) 4226,1(15) Z 8 T (K) 150 ρcalc(g cm−3) 1,685 F(000) 2160
Reflex˜oes medidas/independentes 20046/4650 [Rint= 0.052]
Dados/restric¸˜oes/parˆametros 4650/25/301
R1,wR2[I > 2σ (I)] 0,035, 0,077
Diff. peak and hole (e/ ˚A3) 0,68, −0,27
Goodness of fit in F2 1,02
O complexo [Zn(N-NNN)] possui coordenac¸˜ao do Zn pentacoordenada, com o ´ıon ZnII em uma geometria bipirˆamide trigonal e com o c´ation sendo eletrostati- camente neutralizado pelas cargas do contra-´ıon PF–6. O ligante N-NNN se liga ao ZnII por quatro nitrogˆenios, e um cloreto completa a esfera de coordenac¸˜ao. Como supracitado, a estrutura cristalina do [Zn(N-NNN)] obtida pelo m´etodo de s´ıntese
Figura 4.2: Diagrama ORTEP para o complexo [Zn(C18H18N4)Cl](PF6) com os elips´oides correspondentes a 50 % de probabilidade.
aqui proposto ´e coerente com as estruturas obtidas previamente para o mesmo ´ıon [Zn(N−NNN)Cl]+, com a distˆancia de ligac¸˜ao Zn-Npy ≈ 2,08 ˚A, Zn-Cl ≈ 2,27 ˚A
e Zn-Namina ≈ 2,25 ˚A e o ˆangulo Cl-Zn-Namina ≈ 180 °.4 A principais distˆancias
e ˆangulos de ligac¸˜ao para as estruturas de DRX para os complexos [Zn(N-NNN)], [Zn(N-NNO)], [Zn(N-NNS)] e [ZnZn] est˜ao mostrados na Tabela 4.2. Nos comple- xos tripodais, a alterac¸˜ao no grupo do ligante de piridina para etanotiol, em um dos brac¸o do ligante tripodal, resultou em uma maior distˆancia de ligac¸˜ao Zn-Npy, 2,075
˚
e 2,342 ˚A no [Zn(N-NNS)], al´em de menores ˆangulos entre os grupos nitrogenados e o zinco (N1py-Zn-N2py), 117,9 °no [Zn(N-NNN)] e 115,5 ° no [Zn(N-NNS)]. Isso
´e consistente com a inclus˜ao de um grupo volumoso e flex´ıvel, como o etanotiol, na vizinhanc¸a do ´atomo de zinco.2 Comparando o complexo octa´edrico [Zn(N-NNO)] com os outros complexos tripodais ([Zn(N-NNN)] e [Zn(N-NNS)]), ´e poss´ıvel obser- var a maior distˆancia de ligac¸˜ao Zn-Npy (2,116 ˚A) e ˆangulo de ligac¸˜ao N1py-Zn-N2py
(156.2 °) do que para os complexos [Zn(N-NNN)] e [Zn(N-NNS)] o que pode ser explicado pelo maior n´umero de coordenac¸˜ao do complexo octa´edrico.
Tabela 4.2: Distˆancia e ˆangulos de ligac¸˜ao selecionados para as estruturas de monocristal dos complexos [Zn(N-NNN)], [Zn(N-NNS)], [Zn(N-NNO)] e [ZnZn], com Na sendo o nitrogˆenio da amina terci´aria, Nas o nitrogˆenio da amina secund´aria, Npo nitrogˆenio do anel pirid´ınico, Of o oxigˆenio do fenolato, OH2Oo oxigˆenio das ´aguas coordenadas e Oco do carboxilato.1–3 Para o [Zn(N-NNN)], as distˆancias e ˆangulos obtidos neste trabalho e os dados da literatura (contra-´ıon distinto)4est˜ao mostrados lado a lado.lit- referˆencia da literatura4
[Zn(N−NNN)] [Zn(N-NNS)]2
Distˆancia ˚A Angulo °ˆ Distˆancia ˚A Angulo °ˆ
Zn-Np 2,075(4) / 2,074(7)lit Cl-Zn-Na 178,1(1) / 177,9(2)lit Zn-Np 2,109(4) Cl-Zn-Na 168,3(1) Zn-Na 2,258(3) / 2,239(7)lit Cl-Zn-Np 102,6(1 / 100,1(2)lit Zn-Na 2,299(4) Cl-Zn-Np 99,0(1) Zn-Cl 2,268(1) / 2,271(3)lit N1 p-Zn-N2p 117,9(2) / 114,9(3)lit Zn-Cl 2,342(1) N1p-Zn-N2p 115,5(2) Na-Zn-Np 77,4(2) Zn-S 2,312(1) Cl-Zn-S 105,87(5) S-Zn-Np 118,6(1) [Zn(N−NNO)]1 [ZnZn]3
Distˆancia ˚A Angulo °ˆ Distˆancia ˚A Angulo °ˆ
Zn-Np 2,116(4) Oc-Zn-Na 80,9(1) Zn-Of 2,033(1) Of-Zn-O1f 81,22(5)
Zn-Na 2,198(3) Oc-Zn-Np 92,2(1) Zn-Oc 1,994(1) Of-Zn-Oc 99,12(1)
Zn-Oc 2,134(3) N1p-Zn-N2p 156,2(1) Zn-Nas 2,126(2) N1as-Zn-N2a 81,29(6)
Zn-OH2O a 2,010(3) OH2O a-Zn-Na 174,7(1) Zn-Na 2,158(2) Zn-Of-Zn1 98,78(5)
Zn-OH2O c 2,244(3) OH2O c-Zn-Oc 175,6(1) Zn-Zn 3,113(1) Na-Zn-Of 167,42(6)
N1a-Zn-N1p 78,1(1)
Nos s´ıtios ativos das MβLs, o ´atomo de zinco pode assumir diferentes esfe- ras de coordenac¸˜ao, dependendo dos res´ıduos de amino´acidos e das mol´eculas de ´agua presentes no “pocket” enzim´atico.11 Neste sentido, a s´erie de compostos pro- postos ([Zn(N-NNO)], [Zn(N-NNN)] and [Zn(N-NNS)]) possibilita uma base ade- quada para a comparac¸˜ao com as estruturas nativas de MβL e avaliac¸˜ao de como pequenas mudanc¸as na estrutura do ligante podem acarretar diferentes n´umeros de
coordenac¸˜ao e estrutura para tais compostos nos estado s´olido. Na presenc¸a de ´agua ou outros solvente b´asicos, uma r´apida troca entre essas mol´eculas e ligan- tes monodentados (cloreto no [Zn(N-NNN)] e no [Zn(N-NNS)], e ´agua coordenadas no [Zn(N-NNO)]) ´e observada por experimentos de RMN e ESI-MS, sendo coe- rente com o observado para outros complexos modelos de ZnII de MβL da litera- tura.2, 12, 18, 45