Analisou-se quatro situações provenientes dos diagramas de bifurcação anteri- ormente apresentados: (i) o item (d) da Figura 26, (ii) o item (c) da Figura27, (iii) o item (a) da Figura 35 e (iv) o item (c) da figura37.
No caso (i) temos β “ 7.0 ˆ 10´9, γ
X “ 1.0 ˆ 10´9 e γa “ 7.0 ˆ 10´9. Pelo diagrama de bifurcação foi possível ver que há somente pontos de equilíbrio instáveis para estes valores dos parâmetros, gerando situações de oscilação na dinâmica do modelo. Para analisar a ação das megaplaquetas sob esta situação utilizou-se três casos:
(a) γa “ 1.0 ˆ 10´9 e γX “ 1.0 ˆ 10
´9,
(b) γa “ 1.0 ˆ 10´8 e γX “ 1.5 ˆ 10´8, (c) γa“ 2.0 ˆ 10´7 e γX “ 1.5 ˆ 10´7.
Por meio de simulação numérica da dinâmica do modelo completo pelo método de Runge-Kutta, encontrou-se que X oscila em torno de X “ 1.3 ˆ 106 no caso sem ação de megaplaquetas, ou seja, somente as plaquetas normais estão atuando contra a infecção. Assumindo o item (a) acima, a população de merozoítos aumentou para X “ 2.07 ˆ 106 e o ponto de equilíbrio se tornou estável. No item (b) a concentração de merozoítos caiu para X “ 1.77 ˆ 106 e para o item (c) a população caiu drasticamente, tendo agora o valor de X “ 0.4877.
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 91
Figura 39 – Efeito da ação de megaplaquetas na dinâmica de merozoítos sob ação de plaquetas γX “ 1.0 ˆ 10´9 e γa “ 7.0 ˆ 10´9
(a) sem ação de megaplaquetas (b) com ação de megaplaquetas
O caso (ii) é análogo ao anterior, os parâmetros β “ 7.0ˆ10´9, γ
X “ 6.0ˆ10´10 e γa “ 1.0 ˆ 10´8 retrata um caso de oscilação. Para este e os demais casos posteriores analisou-se a ação de megaplaquetas em três situações distintas, considerou-se uma ação fraca, uma ação moderada e uma ação mais forte dada pelos seguintes valores,
(a) γa“ 1.0 ˆ 10´10 e γX “ 1.0 ˆ 10
´10,
(b) γa “ 1.0 ˆ 10´8 e γX “ 1.0 ˆ 10´8, (c) γa“ 1.0 ˆ 10´6 e γX “ 1.0 ˆ 10´6.
Sem a ação de megaplaquetas a população de merozoítos oscila em torno do valor X “ 1.25 ˆ 106. Para a ação de megaplaquetas com os valores do item (a) a concentração de merozoítos aumentou para 2.2 ˆ 106. Para os valores do item (b) a concentração reduziu para X “ 1.74 ˆ 106 e por último com os valores do item (c) a concentração de merozoítos é de X “ 0.0247; nos três casos anteriores o ponto de equilíbrio deixou de ser instável e passou a ser estável.
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 92
Figura 40 – Efeito da ação de megaplaquetas na dinâmica de merozoítos sob ação de plaquetas γX “ 6.0 ˆ 10´10 e γa“ 1.0 ˆ 10´8
(a) sem ação de megaplaquetas (b) com ação de megaplaquetas
Para o caso (iii) os parâmetros utilizados foram β “ 8.0 ˆ 10´9, γ
X “ 1.0 ˆ 10
´7
e γa “ 2.0 ˆ 10´7. Esta situação retrata um caso que há três pontos de equilíbrio para a população de merozoítos: X˚ `“ 1.49 ˆ 10 6 (instável), X˚ ´ “ 3.7 ˆ 10 5 (instável) e X˚ 0 “ 2.17
(estável). Utilizando uma condição inicial baixa para os merozoítos (X “ 1) e as demais populações no estado livre de infecção, a dinâmica sem a ação das plaquetas normais converge para X “ 2.17. Tomando os valores do item (a) a dinâmica de merozoítos convergiu para X “ 2.14 e tomando os valores do item (b) e (c) para a ação de megaplaquetas, a dinâmica de merozoítos convergiu para X “ 0. Isso mostra que para uma baixa concentração de X a medida que aumentamos ação de megaplaquetas, ela consegue ajudar no controle da infecção.
Figura 41 – Efeito da ação de plaquetas na dinâmica de merozoítos sob ação de megapla- quetas γX “ 1.0 ˆ 10´7 e γa “ 2.0 ˆ 10´7
Por fim, para o caso (iv) tomou-se os valores β “ 1.8 ˆ 10´8, γ
X “ 1.0 ˆ 10
´7 e
γa“ 3.0 ˆ 10´7. Novamente tem-se uma situação de existência de três pontos de equilíbrio: X˚ ` “ 2.17 ˆ 10 6 (estável), X˚ ´ “ 1.49 ˆ 10 5 (instável) e X˚ 0 “ 2.45 (estável). Utilizando
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 93
valores do item (a) para a ação de megaplaquetas, fez com que a dinâmica de merozoítos convergisse para X “ 2.42, os valores do item (b) reduziu a concentração de X para X “ 0.31 e para os valores do item (c) conseguiu-se controlar a infecção, ou seja, obteve-se X “ 0.
Para avaliar a situação de uma inoculação inicial alta de merozoítos, utilizou-se a condição inicial X “ 1.0 ˆ 106 e as demais populações no estado de equilíbrio livre de infecção. Para esta situação o item (a) nos dá o valor de X “ 2.1644 ˆ 106, para o item (b) obteve-se X “ 2.1643 ˆ 106 e para o item (c) conseguiu-se reduzir a população de
merozoítos a zero.
Figura 42 – Efeito da ação de plaquetas na dinâmica de merozoítos sob ação de megapla- quetas γX “ 1.0 ˆ 10´7 e γa “ 3.0 ˆ 10´7 para uma baixa e alta inoculação do parasita
(a) condição inicial: X “ 1 (b) condição inicial: X “ 1.0 ˆ 106
Logo, o estudo destes casos mostra que em situações que somente está ocorrendo a ação de plaquetas normais e que retrata uma situação de oscilação das populações, a ação de megaplaquetas inicialmente faz aumentar a concentração de merozoítos se for uma ação mais branda, e posteriormente aumentando sua ação consegue eliminar o comportamento periódico.
Conforme aumenta-se a ação de megaplaquetas consegue-se reduzir a concen- tração de merozoítos, levando-a para valores muito baixos, por exemplo, para valores abaixo da unidade nos casos apresentados. No caso em que somente estava ocorrendo a ação das megaplaquetas nas hemácias e merozoítos, a introdução da ação de plaquetas normais reduz a concentração de merozoítos, neste caso quanto maior for a ação empregada por parte das plaquetas normais a infecção pode ser controlada, também nota-se que a introdução da ação das plaquetas faz a população entrar em equilíbrio mais rápido do que o caso de introduzir a ação de megaplaquetas.
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 94
5.2
Análise de sensibilidade do modelo
A análise de sensibilidade é realizada para investigar incertezas nas saídas do modelo que são geradas por incertezas dos parâmetros de entrada. Ela avalia como as vari- ações nas saídas do modelo podem ser repartidas, qualitativamente ou quantitativamente, para diferentes fontes de entrada (MARINO et al.,2008).
Muitas técnicas têm sido desenvolvidas para realizar análise de sensibilidade, como Análise diferencial, Análise de Monte Carlo, métodos de decomposição da variância entre outras. Neste trabalho será utilizada a análise de sensibilidade Latin Hypercube Sampling/Partial Rank Correlation Coefficient (LHS/PRCC), que será explicada com mais detalhes.
O método LHS pertence a classe de Monte Carlo de métodos amostrais, intro- duzida por McKay et al. (MCKAY; BECKMAN; CONOVER, 1979 apud MARINO et al., 2008). As distribuições dos parâmetros aleatórios são divididas em N intervalos de probabilidade iguais, que são então amostrados. Como resultado, a distribuição dos valores da amostra para cada parâmetro reflete a forma da função de distribuição de probabilidade escolhida. Na prática, se a priori é conhecida alguma informação do parâmetro, pode-se assumir que o parâmetro tem uma distribuição de probabilidade normal, ou seja, assume-se este valor como a média da distribuição e assim grande parte dos valores amostrados estarão próximos da média. Caso não se tenha nenhuma informação prévia a respeito do parâmetro, pode-se assumir que o mesmo segue uma distribuição de probabilidade uniforme. N representa o tamanho da amostra, sua escolha é definida pelo pesquisador. Marino et. al.2008 define que N deve ser pelo menos maior que k ` 1, tal que k é o número de parâmetros que serão analisados, já em Gomeiro2012 diz que este número N deve ser superior a p4{3qk, mas usualmente utiliza-se um número muito maior para garantir a precisão.
Após definido as distribuições de probabilidade para cada parâmetro, é feito uma seleção aleatória na amostra, selecionando um valor de cada parâmetro. Cada intervalo de cada parâmetro é amostrado uma única vez, de modo que todo o intervalo para cada parâmetro seja explorado. Uma matriz é gerada que consiste de N linhas representando o número de simulações (tamanho da amostra) e k colunas representando o número de parâmetros variados. Assim, são simulados N soluções do modelo, usando cada combinação de parâmetros dado em cada linha. Abaixo são representadas as matrizes de parâmetros e a matriz solução do modelo, em que cada linha da matriz à direita representa o conjunto solução do modelo.
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 95 » — — — — – v11 v12 v13 ¨ ¨ ¨ v1k v21 v22 v23 ¨ ¨ ¨ v2k . . . . . . . . . ¨ ¨ ¨ . . . vN 1 vN 2 vN 3 ¨ ¨ ¨ vN k fi ffi ffi ffi ffi fl ÞÝÑ » — — — — – f pv11, v12, ¨ ¨ ¨ , v1kq f pv21, v22, ¨ ¨ ¨ , v2kq . . . f pvN 1, vN 2, ¨ ¨ ¨ , vN kq fi ffi ffi ffi ffi fl .
O coeficiente de correlação parcial classificado (PRCC) fornece uma medida da força de associação linear entre a saída do modelo e uma entrada (parâmetro). O coeficiente de correlação entre o parâmetro xj e a solução y é dado por
r “ rxjy “ Covpxj, yq a VarpxjqVarpyq “ N ř i“1 pxij ´ ¯xqpyi´ ¯yq d N ř i“1 pxij ´ ¯xq2 N ř i“1 pyi´ ¯yq2 j “ 1, 2, ¨ ¨ ¨ , k. (5.1)
com ´1 ď r ď 1. Varpxjq e Varpyq são respectivamente as variâncias, ¯x e ¯y são respec- tivamente as médias amostrais de xj e y. Covpxj, yq representa a covariância entre xj e y. Se xj e y são dados não tratados, o coeficiente r é chamado coeficiente de correlação amostral ou de Pearson e se xj e y são dados transformados, o coeficiente r é denominado coeficiente de correlação de Spearman (MARINO et al., 2008).
O PCC entre xj e y é o coeficiente de correlação entre os dois resíduos pxj´ ˆxq e py ´ ˆyq, tal que ˆx e ˆy são dados pelos seguintes modelos de regressão linear,
ˆ xj “ c0` k ÿ p“1 p‰j cpxp e y “ bˆ 0` k ÿ p“1 p‰j bpxp
O PCC fornece um coeficiente de correlação nos dados transformados por classificação, xj e y primeiramente são classificados da seguinte forma: o menor valor em xj e y recebe o valor 1, o segundo menor valor de xj e y recebe o valor 2 e assim suscetivamente. Após esta transformação é que os modelos de regressão são construídos (MARINO et al., 2008).
Nesta seção será apresentado uma análise de sensibilidade para o modelo dado pelo conjunto de equações 3.27, utilizando o método LHS/PRCC. Na Tabela 5 é apresentado os intervalos dos parâmetros para avaliar a sensibilidade do modelo nestas regiões escolhidas.
Tabela 5 – Intervalo considerado nos parâmetros analisados na análise de sensibilidade
Parâmetro Intervalo
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 96 Continuação da Tabela 5 Parâmetro Intervalo µH [0.007, 0.0085] β [1.0 ˆ 10´12, 1.0 ˆ 10´4] α [6, 10] µI [0.1, 0.2] µX [0.1, 0.25] δ1 [0, 4] γX [1.0 ˆ 10´12, 1.0 ˆ 10´2] γX [1.0 ˆ 10´12 , 1.0 ˆ 10´2] γa [1.0 ˆ 10´12, 1.0 ˆ 10´2] γa [1.0 ˆ 10´12, 1.0 ˆ 10´2] K2 [1.0 ˆ 103, 1.0 ˆ 104] µZ [1{25, 1{15] σ1 [0.5, 1] σ2 [0, 1] µ1 [1{12, 1{7] 1 [0.5, 1] 2 [0, 1] µ2 [1{15, 1{10] 3 [0.5, 1] δ2 [5.0 ˆ 102, 5.0 ˆ 103] µP1 [1{8, 1{6] δ4 [1, 200] δ6 [1, 100] δ3 [1, 500] µP2 [1{18, 1{12] δ5 [1, 100] δ7 [1, 100]
Devido o modelo ser extremamente sensível a condição inicial fornecida foi feito duas análises, uma com a condição inicial no estado livre da doença, com exceção da população de merozoítos que foi considerado ter o valor 1 e outra com condição inicial, novamente no estado livre da doença, exceto para a população inicial de merozoítos, que
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 97
agora se encontra no organismo em um nível muito alto (foi considerado X “ 1.0 ˆ 106), em ambos os casos o modelo foi analisado no intervalo de tempo 0 a 50000, nos gráficos apresentados fixou-se o tempo em t “ 50000.
Para a condição inicial no estado livre da doença e X “ 1 apenas as populações H, Z, M1 e P1 apresentaram correlação com alguns parâmetros. As figuras 43 - 46
apresentam os parâmetros que são correlacionados com cada população.
Figura 43 – Análise de sensibilidade para a população de hemácias não infectadas
Na figura 43 obteve-se ver que o parâmetro de produção de hemácias se correlaciona positivamente com a população de hemácias, enquanto que o parâmetro de mortalidade µH se correlaciona negativamente com a população de hemácias. Assim um aumento em K1 espera-se que aumente H e um aumento em µH ocasionará uma diminuição na população de hemácias não infectadas.
Figura 44 – Análise de sensibilidade para a população de células precursoras de megaca- riócitos
Na figura 44tem-se uma correlação bem alta, positivamente para K2 e negativa-
mente para σ1. Desta forma, o parâmetro de diferenciação para os megacariócitos normais
(σ1) é muito mais correlacionado negativamente com Z do que a taxa de mortalidade µZ, que nesta análise não apresentou correlação significativa (´0.7 ď PRCC ď 0.7 e valor-p ă 0.05).
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 98
Figura 45 – Análise de sensibilidade para a população de megacariócitos
Para a população de megacariócitos M1 novamente K2 se correlaciona forte-
mente e positivamente com a população em questão, enquanto que 1 possui uma forte
correlação negativa com M1. Isso mostra que o parâmetro 1 influencia mais a população
de megacariócitos negativamente, do que o parâmetro de mortalidade µ1.
Figura 46 – Análise de sensibilidade para a população de plaquetas normais
Na figura46, os parâmetros K2 e δ2 se correlacionam fortemente e positivamente
com a população de plaquetas normais. Os demais parâmetros não apresentaram correlação significativa com as populações para a condição inicial estabelecida.
Desta forma, encontrou-se que para uma baixa inoculação inicial de merozoítos, no intervalo escolhido, os parâmetros de ação microbiana e infecção não se correlacionaram com as populações, apenas para o caso de uma inoculação alta do parasita.
No entanto, aumentando o valor de X na condição inicial as correlações são alteradas devido o modelo possuir biestabilidade. Considerou-se agora X “ 1.0 ˆ 106 na condição inicial, as demais populações permaneceram no estado livre de infecção.
Capítulo 5. Discussões e resultados do modelo completo 99
Figura 47 – Análise de sensibilidade para a população de hemácias sob uma alta prevalência de merozoítos
Note que agora o único parâmetro que apresentou correlação quase significativa com a população de hemácias foi o parâmetro de infecção β, os demais parâmetros não apresentaram correlação para a população de hemácias.
Desta forma, encontrou-se para este modelo que a condição inicial estabelecida afeta os resultados da análise de sensibilidade via LHS/PRCC. Uma análise mais deta- lhada do modelo se faz necessária para melhores conclusões acerca da sensibilidade dos parâmetros.
100
6 Conclusões
Nesta dissertação foi desenvolvido um modelo matemático para estudar a dinâmica da ação de plaquetas nas hemácias e merozoítos. Inicialmente estudou-se apenas a interação de hemácias e merozoítos com o propósito de avaliar a dinâmica da infecção sem a ação das plaquetas. Devido ao espaço de soluções estar em R3, foi possível extrair alguns resultados acerca da estabilidade global dos pontos de equilíbrio.
Encontrou-se que na ausência do parasita, as hemácias são produzidas normal- mente, de modo que ao longo do tempo atingem um estado de equilíbrio. No entanto com a presença do parasita no organismo, a diminuição da concentração das hemácias ocorre em uma relação direta com o parâmetro de infecção, ou seja, quanto maior a infecção, maior é a diminuição dessas hemácias que estão em circulação no organismo. O ponto de equilíbrio na presença de merozoítos mostrou-se localmente estável para R0 ą 1, sendo a
estabilidade global obtida por meio de uma restrição. Essa restrição é devido o modelo considerar que os merozoítos podem adentrar uma hemácia, caso não houvesse essa invasão por parte dos merozoítos nas hemácias, este seria um modelo clássico de Epidemiologia Matemática e o ponto de equilíbrio não trivial seria globalmente estável.
Analisando a produção de plaquetas de forma independente, obteve-se um sistema linear cujo ponto de equilíbrio é estável. Dessa forma, mostrou-se que independente da população inicial de células precursoras, megacariócitos ou plaquetas, essas populações se estabilizam com o passar do tempo.
Uma primeira abordagem da interação de plaquetas com as hemácias e mero- zoíto foi feita desconsiderando o surgimento das plaquetas de volume aumentado. Nesta abordagem avaliou-se a ação isolada das plaquetas normais nas hemácias e nos merozoítos.
Por meio dos resultados analíticos, mostrou-se ser possível controlar a infecção dependendo da ação empregada pelas plaquetas, isto é, encontrou-se que a ação isolada das plaquetas normais nas hemácias infectadas foi capaz de tornar o limiar Rc negativo, controlando assim a infecção. No entanto a ação isolada de forma direta nos merozoítos não mostrou-se capaz de tal feito.
Obteve-se que de acordo com os valores empregados nos parâmetros do modelo e principalmente no parâmetro de infecção é possível que haja dois estados positivos para a população de merozoítos, mesmo para Rc menor do que um. Para certos valores dos parâmetros obteve-se o comportamento Backward, mostrando a existência de um ponto de equilíbrio estável para Rc ă 1. No entanto, também encontrou-se para Rc ą 1 a existência de pontos de equilíbrio apenas do tipo instável, retratando assim uma dinâmica periódica para as populações. Desta forma, uma dos dois tipos de ações de plaquetas deve ser mais
Capítulo 6. Conclusões 101
efetiva para que consiga romper essa barreira de oscilações e a população se estabilizar. Uma segunda abordagem da interação de plaquetas com as hemácias e merozoíto foi considerar que existe interação das hemácias e merozoítos apenas com as plaquetas de volume aumentado. As plaquetas normais, neste caso, estão apenas em circulação na corrente sanguínea sem interação devido a infecção. De modo análogo, avaliou-se de forma isolada a ação das megaplaquetas nas hemácias e merozoítos.
Como neste caso o limiar Rc não é afetado pela ação das megaplaquetas e não há ação de plaquetas normais, temos exatamente Rc “ R0, para valores menores que a
unidade não foi encontrado nenhum ponto de equilíbrio positivo. Já para o caso de R0 ą 1,
a ação das megaplaquetas nas hemácias infectadas mostrou-se melhor do que a ação nos merozoítos, no caso em que ocorre apenas a ação nas hemácias infectadas, para valores altos desta ação foi possível diminuir consideravelmente a população de merozoítos. No entanto para o caso da ação isolada das megaplaquetas de forma direta nos merozoítos, dependendo do parâmetro de infecção a população de merozoíto ao invés de sofrer uma diminuição, pode sofrer um aumento em sua concentração, devido a quantidade de megaplaquetas liberada na corrente sanguínea.
Para a ação conjunta em ambos os casos, os resultados mostraram que para valores muito alto de β (Rc ąą 1), ou seja, a infecção já está ocorrendo em um nível muito alto, se houver baixa inoculação inicial e forte ação das megaplaquetas a população de parasitas pode ser controlada, do contrário as megaplaquetas não conseguem limitar tal população. Já a introdução da ação de plaquetas normais reduz consideravelmente a população de merozoítos a medida que sua ação é mais intensa, podendo até mesmo levar a população de merozoítos a zero.
Desta forma pode-se dizer que as plaquetas normais atuam no controle da infecção de forma mais efetiva que as megaplaquetas. É possível que as plaquetas de volume aumentado sejam produzidas no inicio da infecção a fim de ajudar a controlar a população de merozoítos, situação que podem ser mais efetivas. Visto que para valores de Rc pouco maiores que a unidade, para uma população inicial baixa de merozoítos as megaplaquetas reduzem a concentração de merozoítos a medida que sua ação aumenta.
Portanto sugere-se que as megaplaquetas sejam formadas no organismo com o propósito de auxiliar no combate ao início da infecção, como uma defesa secundária e possível reposição de plaquetas devido a perda de plaquetas normais durante a infecção. Logo, conclui-se que a ação das plaquetas têm papel fundamental no controle da infecção de malária, sobretudo nos estágios iniciais da doença.
Uma possibilidade de trabalho futuro seria realizar uma análise de sensibilidade do limiar Rc, analisando separadamente a influência dos termos de produção celular, a influência dos parâmetros de taxa de mortalidade ou passagem de um estado a outro das
Capítulo 6. Conclusões 102
populações e a influência dos parâmetros que representam a ação microbiana das plaquetas nas hemácias e merozoítos, visto que a análise de sensibilidade do modelo apresentou resultados distintos para condições iniciais distintas, devido a existência de mais de um ponto de equulíbrio positivo.
Além disso, fazer uma análise mais detalhada nos parâmetros do modelo, por meio de ajustes de seus valores por dados reais de quantidade de plaquetas e/ou hemácias durante uma infecção de malária; uma vez que muitos parâmetros utilizados não possuem informações quantitativas na literatura.
103
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