2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 ESTUDOS COMPARATIVOS ENTRE A OSTEONECROSE
MEDICAMENTOSA, OSTEOMIELITE E OSTEORRADIONECROSE
A literatura é escassa considerando estudos comparativos entre pelo menos duas dessas doenças, mais raro ainda são as três doenças sendo comparadas, por isso a idéia do estudo. Ao realizar uma busca utilizando os termos “osteonecrosis AND osteomyelitis AND osteoradionecrosis”, foram obtidos 36 títulos de artigos, e analisando os resumos, foram selecionados somente os trabalhos que mencionam investigações comparativas entre pelo menos duas das doenças.
Hansen et al. (2006) realizaram um estudo histomorfológico comparando a ORN e a OMMBF. Os autores investigaram 8 pacientes com OMMBF e 10 com ORN. Histologicamente, o grupo da OMMBF revelou osso com áreas difusas e irregulares de necrose, enquanto na ORN, a área de osteonecrose foi maior e não tão difusamente distribuída. Em todos os casos, foram encontrados Actinomyces no tecido ósseo necrótico. Em cinco dos oito casos de OMMBF e em seis dos 10 casos ORN, numerosos osteoclastos puderam ser detectados perto de ossos vitais, aderidos ao osso, exibindo sinais de reabsorção óssea. A hiperplasia pseudo-epiteliomatosa (HP) foi revelada em cinco dos oito pacientes com OMMBF e em sete dos dez pacientes ORN. Desta forma, os autores concluíram que o Actinomyces está envolvido nas duas doenças. O aumento do número de osteoclastos sugere que ambos os fatores possam estar envolvidos nos mecanismos osteolíticos.
Bagan et al. (2009) realizaram um estudo clínico comparando a ORN e a OMMBF. O grupo 1 foi composto por 53 casos de OMMBF e o grupo 2 com 20 casos de ORN. Nos dois grupos foram avaliados o tamanho das áreas ósseas expostas, o número dessas áreas, a localização dos maxilares e a presença de complicações graves, como fístulas e fraturas mandibulares. O maior tamanho das áreas de osso exposto na cavidade bucal foi de 2,29 ± 2,02 (média ± desvio padrão)
12 no grupo 1 e 2,7 ± 2,9 (média ± desvio padrão) no grupo 2 (p> 0,05). O número de áreas expostas foi 1,8 ± 1,34 (média ± desvio padrão) no grupo 1 e 1,2 ± 0,55 (média ± desvio padrão) no grupo 2 (p> 0,05). Houve mais fraturas no segundo grupo (20%) (p<0,05) e fístulas na pele (35%) (p <0,05). Houve mais pacientes no grupo 1(OMMBF) em que a extração dentária foi a etiologia local da necrose óssea (35 casos, 66,03%), enquanto no grupo 2, houve 8 (40%) (p <0,05). Na OMMBF não houve diferenças no tamanho maior das áreas expostas ao osso. A gravidade das complicações, como fraturas da mandíbula e fístulas cutâneas, foram maiores nas ORN, sendo neste grupo mais freqüentes as lesões espontâneas do que nas OMMBF, onde é mais freqüente após extrações dentárias.
Marx (1983) foi o pioneiro em comparar microscopicamente as três doenças:
osteomielite (OM), osteonecrose medicamentosa associada ao bisfosfonato (OMMBF) e osteorradionecrose (ORN) no intuito de esclarecer a etiopatogenia de cada doença. No estudo, foram investigados 23 casos de OM, 37 casos de OMMBF e 45 casos de ORN. Considerando as amostras de OM, todas revelaram osso necrótico. 91% dos espécimes apresentaram hiperemia, trombose e 33% de microorganismos. Os espécimes de OMMBF demonstraram osso necrótico e ausência de vasos sanguíneos e infiltrado inflamatório nos espaços medulares. Nas amostras de ORN, foi identificado osso necrótico evidenciado pelas lacunas osteocíticas vazias e ausência de osteoblastos na periferia. Foi observada notável ausência de células inflamatórias e também de vasos sanguíneos. Microorganismos foram observados na superfície do osso em 26 dos 45 espécimes (58%). A OM foi a única doença a demonstrar osteoclastos. Através deste estudo, a evidência histológica mostrou que a OM é causada pela infecção de um microorganismo que provoca intensa inflamação e trombose favorecendo um ambiente propício para a proliferação bacteriana. A OMMBF é vista como uma toxicidade não-inflamatória decorrente do bisfosfonato que causa a morte dos osteoclastos. Com relação à ORN, seria também uma condição causada pelos efeitos da radiação. Em conclusão, os autores atribuem os achados microscópicos ao mecanismo de cada doença (MARX; TURSUN, 2012).
Guimarães et al. (2013) descreveram o manejo de casos clínicos respectivamente de OM, OMMBF e ORN, propondo também comparar os aspectos clínico, radiográfico, microscópico, terapêutico e preventivo. Considerando os achados microscópicos de cada caso, na OM, a microscopia revelou a presença de
13 tecido não viável associado a um infiltrado inflamatório com linfócitos. No caso de ORN, foi diagnosticado apenas com a história de radioterapia na região de cabeça e pescoço, portanto não mencionaram sobre o exame do sequestro ósseo removido.
Com relação ao terceiro caso, referente à OMMBF, consideraram os aspectos clínicos e história médica para fechar o diagnóstico, entretanto realizaram uma análise do material purulento, o qual foi submetido a exame de cultura e revelou a presença de Staphylococcus epidermidis. Os autores concluíram que as três doenças são muito semelhantes microscopicamente e consideraram crucial que o cirurgião dentista diagnostique corretamente para um adequado manejo e melhora do prognóstico. Os dentistas também desempenham um papel importante na prevenção de danos, fornecendo cuidados prévios à terapia cirúrgica com o objetivo de eliminar focos comprometedores ou infecciosos.
Carmagnola et al. (2013) analisaram as caraterísticas histológicas do tecido ósseo de pacientes com OMMBF e ORN. Dezesseis amostras de tecido ósseo de 14 pacientes com OMMBF e dois pacientes com ORN foram processadas para obter áreas descalcificadas ou não. As lâminas foram submetidas à análise histomorfométrica. As doenças avaliadas compartilharam semelhanças microscópicas como a perda da arquitetura óssea, ausência de um sistema Harvesiano e espaços medulares adequados, presença de porções de osso necrótico, raros osteoclastos, bactérias e infiltrado inflamatório. Os autores concluíram que as características microscópicas são bastante semelhantes às que representam a osteomielite. Apesar de não ser claro se a infecção é a causa ou consequência da exposição óssea, células inflamatórias, bactérias ou seus produtos podem ter um efeito lítico importante diretamente no tecido ósseo alterado pelos bifosfonatos.
Mitsimponas et al. (2014) compararam as diferenças microscópicas entre a ORN e OMMBF. Foram utilizadas 10 amostras de ORN, 10 de OMMBF e 10 de mandíbulas normais como controle. A análise foi utilizada através de duas colorações: Sirius red para o estudo da presença relativa dos tipos de colágeno I e III, e azul de toluidina para estudo da densidade óssea. A análise, Vermelho Verde Azul (RGB), dos espécimes corados com Sirius Red, identificou diferenças significativas entre os padrões cromáticos observados em espécimes ósseos de ORN quando comparado com as amostras do grupo controle e grupo da OMMBF.
Além disso, a qualidade óssea das amostras de OMMBF foi mais baixa quando
14 comparada com a ORN e as amostras de osso normal. Em resumo, os resultados do estudo destacaram ainda mais as diferenças fisiopatológicas entre estas duas formas de necrose óssea. A ORN é dominada por fibrose e hiper-expressão de colágeno I, enquanto o mesmo não foi observado nos espécimes de OMMBF, que, por outro lado foram caracterizados por desvio do estado normal da arquitetura óssea. Os autores concluíram que as diferenças demonstradas na arquitetura óssea e no teor de colágeno entre as duas condições patológicas provavelmente refletem diferenças fisiopatológicas.
Gross et al. (2017) realizaram um estudo sobre o perfil osteoclástico da OMMBF, da ORN e OM. Usaram espécimes de mandíbula de 70 pacientes, sendo 30 de OMMBF, 15 de OM, 15 de ORN e 10 controles. Foram analisadas a quantidade de osteoclastos, morfologia e expressão de fosfatase ácida resistente a tartarato (TRAP) e proteína transmembrana específica de célula dendrítica (DC-STAMP). Os espécimes foram processados para coloração com hematoxilina e eosina (H&E), histoquímica (TRAP) e imuno-histoquímica (anti-DC-STAMP) e analisados por microscopia virtual. A quantidade, diâmetro e nuclearidade dos osteoclastos foram significativamente maiores nos espécimes de OMMBF quando comparados aos de OM, ORN e amostras de controle. A expressão do TRAP foi menor nos espécimes de OMMBF e ORN do que nos espécimes OM e controle. A expressão DC-STAMP de osteoclastos e células mononucleares foi significativamente maior nos espécimes de OMMBF e ORN, do que em OM e amostras de controle. A conclusão deste estudo indica que o perfil de osteoclastos da OMMBF é caracterizado pela inativação dos osteoclastos (baixa secreção / expressão de TRAP) e alta taxa de fusão célula-célula (alta expressão de DC-STAMP). Pela primeira vez, o presente estudo analisou a expressão de DC-STAMP em espécimes ósseos de maxila humana de rotina. Foram encontrados padrões de expressão semelhantes para o DC-STAMP nos espécimes de OMMBF e ORN, embora os osteoclastos hipernucleados e gigantes tenham sido encontrados apenas nos espécimes de OMMBF. Este achado indica que o surgimento desses osteoclastos alterados na OMMBF não pode ser atribuído a uma fusão célula-célula desencadeada por DC-STAMP aumentada. A caracterização incidental dos perfis osteoclásticos de OM e ORN revelou diferenças marcantes, que podem facilitar a diferenciação histopatológica entre OMMBF, ORN e OM. Uma diferenciação precisa é essencial porque as abordagens terapêuticas para essas doenças são um pouco
15 diferentes.
De Antoni et al. (2018) realizaram um estudo no intuito de avaliar se existe diferença microscópica entre a osteomielite (OM), osteonecrose medicamentosa associada ao bisfosfonato (OMMBF), e osteorradionecrose (ORN). O estudo foi retrospectivo, com espécimes previamente submetidos à biópsia dos ossos maxilares, afetados pelas três doenças. Foram obtidos 6 espécimes de OM, 16 de OMMBF e 22 de ORN, totalizando 44 amostras. Dois patologistas examinaram os espécimes, sem o conhecimento do diagnóstico. Os aspectos microscópicos avaliados foram: tecido ósseo, infiltrado inflamatório, vasos sanguíneos e a presença microorganismos. Além disso, os examinadores emitiram uma hipótese de diagnóstico de cada espécime. Considerando as estruturas avaliadas, houve total concordância entre os examinadores (Kappa=1). Apresentou diferença estatística significativa apenas a presença de canais vazios, a qual foi menos frequente na ORN (p=0,042) e a presença de neutrófilos, a qual foi bem inferior no grupo da OMMBF (p≤0,001) em uma análise aplicando-se o teste Kappa interexaminador
foi identificado que
não houve uma sugestão de diagnóstico concordante da doença presente entre os examinadores (Kappa=0,23). A partir das análises deste estudo, foi possível concluir que as doenças comparadas apresentaram muita semelhança microscópica, principalmente, com relação à presença de osso necrótico, inflamação e microorganismos. Além disso, não foi possível obter o diagnóstico das doenças avaliadas somente com a análise microscópica. As informações clínicas são fundamentais para o estabelecimento do seu diagnóstico final.Shuster et al. (2018) seguindo a mesma proposta do estudo anterior, realizaram um estudo comparativo dos parâmetros histopatológicos da OM crônica/supurativa, OMM e ORN. Os autores examinaram a hipótese de que características histológicas distintas poderiam estar relacionadas a cada doença específica permitindo o diagnóstico final baseado apenas na avaliação microscópica.
Cento e dez amostras foram revisadas por dois examinadores de forma cega e, uma análise histomorfométrica semi-quantitativa foi realizada. Os resultados deste estudo não identificaram características microscópicas distintas em nenhuma das três entidades que poderiam ser usadas para diferenciá-las. Os parâmetros avaliados incluíram a presença ou ausência de osso necrótico, inflamação, formação óssea reativa, bactérias e osteoclastos. Não foram encontradas diferenças estatisticamente
16 significantes entre os grupos para nenhum parâmetro. O osso necrótico foi comum a todos os três diagnósticos. Inflamação e formação óssea reativa estavam presentes em todos os três diagnósticos. A presença de bactérias foi uma característica proeminente em todos os casos. Os osteoclastos foram escassos na OMM e osteomielite, e inexistentes em ORN. Portanto, foi impossível chegar a um diagnóstico final específico baseado apenas em achados microscópicos. Os autores concluíram que o papel da análise microscópica é servir como um auxílio ao diagnóstico que deve ser complementado pela história clínica e achados imaginológicos do paciente.