3.4.1 Propriedades físico-químicas
O etoposídeo (C29H32O13) (Figura 4) é um derivado semi-sintético da podofilotoxina (extraída da espécie Podophyllum peltatum). Possui massa molecular de 588,6 g/mol. É um pó branco a quase branco, praticamente insolúvel em água, ligeiramente solúvel em metanol e pouco solúvel em etanol (BRITISH..., 2012; INTERNATIONAL..., 2006).
Figura 4 - Estrutura química do etoposídeo
De acordo com Chow e Shah (1987), o etoposídeo é extensivamente degradado em meios cujo pH é menor que 2 e maior que 8. Em meio ácido, o etoposídeo sofre degradação hidrolítica com formação de sua aglicona devido à perda do grupo glicopiranosil. A reação de degradação consecutiva envolve a hidrólise da ligação éster do anel lactona, formando o trans-hidróxiácido de 4’- dimetilepipodofilotoxina (Figura 5) (BEIJNEN et al., 1988).
Revisão Bibliográfica 42 Figura 5 - Esquema de degradação do etoposídeo em meio ácido
Fonte: Adaptado de Beijnen et al. (1988).
Em meio alcalino, o trans-etoposídeo epimeriza em cis-etoposídeo, também conhecido como picroetoposídeo. Segundo Beijnen et al. (1988), inicialmente, ocorre a formação do enolato do trans-etoposídeo, para então, obter o picroetoposídeo. Em seguida, tem-se a abertura do anel lactona para a formação do cis- picro- hidroxiácido, que é convertido novamente a picroetoposídeo em meio ácido (Figura 6).
Figura 6 - Esquema de degradação do etoposídeo em meio alcalino
Fonte: Adaptado de Beijnen et al. (1988).
O picroetoposídeo pode ser seletivamente produzido em pH 9 e o hidróxiácido em pH 12 (MAANEN et al., 1988). Evans e colaboradores (1982) verificaram que o picroetoposideo é menos potente (cem vezes) que o etoposídeo contra uma linhagem de células de leucemia humana (CCRF-CEM). Já o hidroxiácido não apresentou atividade citotóxica, na faixa de concentração de 0,1 a 10 µg/mL.
O etoposídeo sofre degradação quando em contato com peróxido de hidrogênio (20%) a 80 °C por trinta minutos. Nestas condições, dois produtos foram detectados e a extensão da degradação foi de 84,97% (AKHTAR et al., 2013).
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3.4.2 Mecanismo de ação e efeitos adversos
O etoposídeo é um fármaco citotóxico amplamente utilizado no tratamento quimioterápico de várias neoplasias, incluindo leucemia, câncer de pulmão, tumores de testículos, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, tumor gástrico, câncer de ovário e retinoblastoma (HANDE, 2008).
Esse antitumoral age, principalmente, como um inibidor da enzima toposisomerase II, sendo que essa atividade é dependente do ciclo celular (as células são mais sensíveis nas fases S e G2 do ciclo celular) e do tempo de inibição da enzima. Este fármaco interage, de forma reversível, com a topoisomerase II, formando um complexo ternário (etoposídeo/topoisomerase II/DNA) que induz quebras no DNA de fita dupla e impede o reparo que seria realizado pela toposimerase II. As quebras acumuladas no DNA impedem a entrada da célula na fase mitótica e leva à morte celular via a ativação do sistema apoptótico (HANDE, 2008; MONTECUCCO; BIAMONTI, 2007; TOFFOLI et al., 2004).
Como a inibição enzimática é reversível, pode ocorrer a dissociação do complexo ternário, o que permitiria a reparação do DNA e, consequentemente, reduziria a atividade citotóxica do etoposídeo. Desta forma, a exposição prolongada ao antitumoral parece resultar em aumento da citotoxicidade do etoposídeo, visto que promoveria a inibição enzimática por um período mais longo (CICCOLINI et al., 2002).
A leucoponia e trombocitopenia são alguns efeitos adversos menos freqüentes associados ao uso desse fármaco. Vômitos, náuseas, estomatite e diarréia ocorrem em aproximadamente 15% dos pacientes tratados por via intravenosa e em cerca de 55% dos pacientes que recebem o medicamento por via oral. Alopecia é comum, mas reversível. Febre, flebite, dermatite e reações alérgicas, incluindo anafilaxia têm sido observadas. A toxicidade hepática é particularmente evidente após o tratamento com doses elevadas (CHABNER et al., 2007).
Revisão Bibliográfica 44 3.4.3 Especialidades farmacêuticas
Por ser pouco solúvel em água, o etoposídeo é comercializado sob a forma de solução não aquosa parenteral para administração intravenosa e de cápsulas moles de gelatina. Ambas as formas farmacêuticas apresentam desvantagens, sendo que em relação à preparação parenteral, existem relatos da precipitação do antitumoral no momento da diluição em fluidos para infusão. Além disso, casos de hipotensão decorrentes da infusão rápida do medicamento e de reações de hipersensibilidade relacionadas aos excipientes da formulação (etanol, álcool benzílico, polissorbato 80 e polietilenoglicol) (REIF et al., 2001) também foram relatados. Outro parâmetro importante é a estabilidade da solução diluída a ser administrada, que varia entre 5 a 72 horas dependendo da concentração do fármaco (HANDE, 1998).
A administração oral de cápsulas, contendo uma solução de etoposídeo em um sistema misto de solventes apolares, apresenta biodisponibilidade baixa e variável (em torno de 50%). Fato justificado, em parte, pela inativação do fármaco no fluido gastrintestinal (REIF et al., 2002).
3.4.4 Sistemas de liberação modificada contendo etoposídeo
Na literatura são encontrados vários estudos descrevendo o desenvolvimento de diferentes sistemas de liberação modificada contendo etoposídeo, como: nanopartículas poliméricas (MITRA et al., 2011; TANG et al., 2010; YADAV; SAWANT, 2010), lipossomas (PARMAR et al., 2011), implantes (UPPAL et al., 1994) e outros. A maioria desses sistemas tinha como objetivo o tratamento de tumores como: glioma (CALLEWAERT et al., 2013), leucemia (YADAV; SAWANT, 2010) e câncer de pulmão (PARMAR et al., 2011; TANG et al., 2010). No entanto, poucas formulações foram destinadas ao tratamento de doenças oculares, como retinoblastoma.
Mitra e colaboradores (2011) desenvolveram nanopartículas constituídas por PLGA e etoposídeo destinadas à aplicação no tratamento do retinoblastoma. Neste estudo, as nanopartículas promoveram a liberação do etoposídeo por período prolongado (seis semanas). Além disso, essas nanopartículas apresentaram elevada
Revisão Bibliográfica 45 atividade citotóxica contra linhagem de células humanas de retinoblastoma (Y79), sendo em torno de cem vezes mais ativas que o etoposídeo puro.
O copolímero de 1,3-bis(p-carboxifenoxi)propano e ácido sebácico foi utilizado na elaboração de implantes de etoposídeo, os quais foram inseridos no espaço subconjuntival de olhos de coelhos para avaliação farmacocinética. Neste estudo, os implantes poliméricos foram destinados à inibição da fase proliferativa do processo de cicatrização da cirurgia filtrante antiglaucomatosa. Desta forma, antes da implantação dos dispositivos poliméricos no olho, os animais foram submetidos ao procedimento cirúrgico. Foi verificado que a concentração de etoposídeo nos tecidos oculares adjacentes ao local da cirurgia permaneceu dentro do intervalo terapêutico para inibição da proliferação dos fibroblastos (UPPAL et al., 1994).
Em vista do exposto, este trabalho propõe o desenvolvimento de implantes biodegradáveis contendo etoposídeo destinados à futura aplicação no tratamento de retinoblastoma.
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