Fatores de Risco Relacionados com os Receptores

1.3.2.1.1. Idade e Peso

Devido à falta de doadores adequados e às grandes dificuldades técnicas, muitos centros não aceitavam as crianças muito pequenas como candidatas a TxH (ESQUIVEL et

al., 1987; BEATH et al., 1993b). A idade do receptor pediátrico, nessa época, era

considerada o mais importante fator prognóstico isolado para o resultado do Tx (STARZL et

al., 1987; VACANTI et al., 1987). Dentre os candidatos de pouca idade, a maioria com AVB,

a técnica vascular requer grande perícia, e o risco de trombose da artéria hepática (TAH) e perda do enxerto é relativamente alto (LANGNAS et al., 1991). A grande incidência de dificuldades técnicas no Tx de crianças, com idade abaixo de 1 ano, está relacionada às pequenas estruturas a serem anastomosadas (ZITELLI et al., 1986; ESQUIVEL et al., 1987;

OTTE et al., 1990; SOKAL et al., 1990; BUSUTTIL et al., 1991; COX et al., 1991). A TAH, principal causa de perda de enxerto ou de óbito em crianças pequenas, está diretamente relacionada ao tamanho da artéria do doador pequeno (ESQUIVEL et al., 1987; TAN et al., 1988; MAZZAFERRO et al., 1989; BRANT DE CARVALHO et al., 1991; LANGNAS et

al., 1991).

A sobrevida após o TxH de lactentes menores de 1 ano ou de menos de 10 Kg de peso foi de cerca de 60% nos anos 80, inferior às taxas de sobrevida das crianças maiores ou dos adultos, que atingiam de 75 a 80% (ASCHER & NAJARIAN, 1984; ESQUIVEL et al., 1987; SOKAL et al., 1990; BEATH et al., 1993b). No final dos anos 80 e início da década de 90, melhoraram os resultados gerais dos transplantes, e a sobrevida das crianças pequenas elevou-se progressivamente (ESQUIVEL et al., 1987 e 1991; SOKAL et al., 1990; LYNCH

et al., 1992; DUNN et al., 1993; BEATH et al., 1993b; KALAYOGLU et al., 1993;

VAZQUEZ et al., 1993; OTTE et al., 1994). Em centros especificamente orientados às crianças, como o de Bruxelas, apesar de mais da metade das crianças transplantadas terem 3 anos ou menos de idade, foi alcançada taxa de sobrevida atuarial de 86% em 1 ano (OTTE et

al., 1988). Esta melhora se deve à redução da incidência de problemas técnicos,

particularmente da TAH, e da diminuição do tempo em lista de espera das crianças pequenas, a partir da utilização da redução do enxerto hepático (OTTE et al., 1988; KUANG et al., 1996).

1.3.2.1.2. Estado Nutricional

A desnutrição está presente em virtualmente todos os doentes hepáticos crônicos avaliados para TxH e pode influenciar a sobrevida e a mortalidade após o Tx, tanto em crianças quanto em adultos (DICECCO et al., 1989; CHIN et al., 1992; ÁLVARES DA SILVA, 1995). Na infância, as enfermidades hepáticas crônicas estão, na maioria dos casos,

associadas ao déficit de crescimento e de desenvolvimento secundários à desnutrição protéico-calórica (GOULET et al., 1987). Inúmeros fatores, tais como colestase, má absorção e diminuição da síntese protéica, contribuem para a desnutrição nesses pacientes (MOUKARZEL et al., 1990).

A avaliação nutricional na doença hepática crônica terminal é difícil e controversa. Os parâmetros convencionais, particularmente os relacionados ao peso, são pouco sensíveis para a definição da desnutrição protéico-calórica, pois estão freqüentemente alterados pela acumulação de líquidos e organomegalias. Os valores laboratoriais de proteínas séricas não são indicadores seguros da condição nutricional, pois são influenciados pela capacidade de síntese hepática (DICECCO et al., 1989; MOUKARZEL et al., 1990; CHIN et al., 1992; MCDIARMID, 1996).

A desnutrição da criança com doença hepática está associada à maior mortalidade antes e após o TxH. A morbidade também está aumentada na criança desnutrida, com mais dias de permanência em Unidade de Terapia Intensiva (UTI), mais infecções, maior dependência de ventilação mecânica (VM) e maior número de complicações cirúrgicas (GOULET et al., 1987; MOUKARZEL et al., 1990; SHEPHERD et al., 1991; MCDIARMID, 1996).

Um manejo precoce e agressivo da desnutrição da criança, enquanto aguarda Tx, é essencial (KAUFMAN et al., 1987) e, segundo WHITINGTON & ALONSO (1996), a inabilidade do fígado de dar suporte ao crescimento e ao estado nutricional em uma criança é um bom critério de indicação da necessidade do TxH.

1.3.2.1.3. Gravidade da Doença

Já na década de 80, SHAW et al. (1985) defenderam o conceito de que o nível de morbidade antes do Tx tinha uma influência direta no resultado do TxH. Sabe-se, atualmente, que as condições clínicas dos receptores adultos são as determinantes mais importantes do

sucesso do TxH, particularmente da sobrevida nos primeiros 6 meses (BISMUTH et al., 1997; KIM & DICKSON, 2001). Nas crianças, a gravidade da doença do receptor por ocasião do TxH também é reconhecida como o mais importante fator prognóstico da sobrevivência (RYCKMAN et al., 1991 e 1999; BILIK et al., 1993; RODECK et al., 1996). Pacientes com pior estado funcional e falência de múltiplos órgãos têm maior risco de desenvolverem complicações pós-operatórias e demandam maior utilização de recursos (KIM & DICKSON, 2001). Para otimizar os resultados, o TxH deveria ser realizado enquanto a reserva funcional hepática do receptor está razoavelmente mantida, o que, na criança, é particularmente difícil devido à carência de doadores adequados e ao prolongado tempo de espera (RODECK et al., 1996; KIM & DICKSON, 2001).

A ocorrência de descompensações está associada à progressão da doença hepática e à redução do tempo de vida do paciente. Ascite, sangramento de varizes esofágicas e encefalopatia hepática são as mais comuns expressões de descompensação hepática. (KEEFFE, 2001). Pacientes que desenvolvem ascite podem apresentar peritonite bacteriana espontânea (PBE) que está associada à deterioração da condição clínica e à elevada mortalidade antes e após o TxH (UKAH et al., 1993; MOR & KLINTMALN, 1996).

1.3.2.1.4. Indicação do Transplante Hepático

O resultado do TxH pediátrico não é idêntico em todas as indicações (MCDIARMID, 1996; REDING et al., 1999a). As crianças, cuja indicação do TxH deve-se a erros inatos do metabolismo, apresentam os mais favoráveis resultados (BUSUTTIL et al., 1991; GRIDELLI

et al., 1994; ANDREWS et al., 1996; ALONSO & RYCKMAN, 1998). A deficiência de

alfa1-antitripsina é a mais comuns dessas condições e tem mortalidade reduzida, com sobrevida maior que 90% (BELLE & DETRE, 1993). As crianças com tal deficiência estão, geralmente, em melhores condições pré-Tx (PEETERS et al., 2001), pois são maiores em

idade e tamanho, menos desnutridas por não apresentarem longos períodos de colestase, não sofreram laparotomia prévia e, freqüentemente, a principal motivação para o Tx é a hipertensão porta (MCDIARMID, 1996).

A AVB, embora fosse a mais comum indicação para o TxH pediátrico, inicialmente apresentava os piores resultados (STARZL et al., 1979 e 1987; BURDELSKI et al., 1987; ESQUIVEL et al., 1987; BUSUTTIL et al., 1991). Tais resultados estavam relacionados ao fato de as crianças com AVB serem geralmente as mais novas, com maior comprometimento clínico e maior desnutrição. Apresentavam-se com insuficiência de síntese hepática, colestase, hipertensão porta avançada, cirurgia abdominal prévia e, por vezes, inúmeras revisões cirúrgicas do procedimento de Kasai (ESQUIVEL et al., 1987; STARZL et al., 1987; BUSUTTIL et al., 1991; KALAYOGLU et al., 1993; MEISTER et al., 1993; RYCKMAN et al., 1993; HOLT et al., 1997; ANDREWS et al., 1996; MCDIARMID, 1996). Entretanto, relatos recentes mostram que as taxas de sobrevida são quase idênticas às das crianças com doenças metabólicas (ESQUIVEL, 1996; PEETERS et al., 2001). Atualmente, a sobrevida atuarial de crianças com AVB submetidas a TxH é de 81 a 98% no primeiro ano e de 76 a 86% no quinto ano (RYCKMAN et al., 1993; OTTE et al., 1994; GOSS et al., 1998; VO THI DIEM et al., 2002).

Pacientes pediátricos transplantados por tumores hepáticos primários têm resultados iniciais semelhantes aos das outras indicações, porém piores ao longo dos anos devido à alta taxa de recorrência da neoplasia (ESQUIVEL, 1996; MCDIARMID, 1996; GOSS et al., 1998).

1.3.2.1.5. Cirurgia Abdominal Prévia

Nos receptores com cirurgias abdominais prévias, a presença de aderências e de uma variedade de alterações anatômicas torna a hepatectomia mais difícil (CUERVAS-MONS et

al., 1986b; ZITELLI et al., 1986; RYCKMAN et al., 1998). Cirurgia abdominal em áreas

peri-hepáticas, em particular procedimentos de derivações porto-sistêmicas e cirurgias do trato biliar, leva à formação de aderências com vasos colaterais porto-sistêmicos e é associada com maior dificuldade cirúrgica e com maior perda sangüínea intra-operatória, tornando o Tx um procedimento mais longo, com maior freqüência de complicações pós-operatórias e, em geral, piorando a sobrevida (CUERVAS-MONS et al., 1986b; MOR & KLINTMALN, 1996). Os problemas técnicos ocasionados pelas cirurgias prévias, nos primeiros anos do TxH, eram tantos, que o grupo de Cambrige-King’s College, na Inglaterra, considerava múltiplas cirurgias prévias uma contra-indicação para o Tx (STARZL et al., 1982). Em 1982, STARZL et al. descreveram o dobro do risco de morte no primeiro mês após o TxH em pacientes com cirurgia prévia na região portal em comparação com pacientes sem cirurgia abdominal maior. Uma série subseqüente do mesmo autor, assim como outros relatos, mostrou que o TxH podia ser realizado com segurança, sem aumento da mortalidade, em adultos com cirurgia prévia (SHAW et al., 1985; BARROSO GARCIA DE SILVA et al., 1986; VACANTI et al., 1987; TURRION et al., 1991; BALIGA et al., 1992; ECKHOFF et

al., 1995; MARINO et al., 1998).

A hepatectomia em crianças, geralmente, é mais fácil que em adultos, exceto naqueles pacientes submetidos a múltiplas laparotomias (STARZL et al., 1979; ESQUIVEL et al., 1987; OTTE et al., 1994). A cirurgia de Kasai (porto-enterostomia) é a cirurgia abdominal prévia mais freqüente nas crianças submetidas a TxH, mas também ocorrem laparotomias exploratórias, derivações porto-sistêmicas, colecistectomias e esplenectomias (CUERVAS-MONS et al., 1986b). A menor sobrevida das crianças com AVB, verificada na década de 80 (GARTNER et al., 1984; CUERVAS-MONS et al., 1986b; STARZL et al., 1987), era atribuída, em parte, às dificuldades experimentadas pelos cirurgiões durante a hepatectomia, muitas das quais diretamente causadas pela presença de aderências e outras alterações

anatômicas secundárias ao procedimento de Kasai (CUERVAS-MONS et al., 1986b). Entretanto, a existência de Kasai prévio ao TxH, quando comparada aos outros tipos de cirurgia abdominais, não esteve associada a maior risco de mortalidade e de morbidade segundo a experiência de CUERVAS-MONS et al. (1986a) e ANDREWS et al. (1996).

A cirurgia abdominal prévia em crianças, particularmente no quadrante superior direito, está relacionada com maior sangramento intra-operatório, maior número de infecções em geral e de infecções abdominais e ocorrência de perfuração de intestino no pós-Tx (CUERVAS-MONS et al., 1986b; SUPERINA et al., 1989; SHAKED et al., 1993). Embora esses fatores aumentem a complexidade, eles não impedem o TxH, nem influenciam adversamente a sobrevida do paciente ou do enxerto (CUERVAS-MONS et al., 1986b; BREMS et al., 1987; KALAYOGLU et al., 1993; MEISTER et al., 1993; RYCKMAN et al., 1993; OTTE et al., 1994; GOSS et al., 1996; RODECK et al., 1996; SANDLER et al., 1997; SIEDERS et al., 2000).

1.3.2.1.6. Doenças Extra-Hepáticas

O comprometimento de outros órgãos ou sistemas, em particular os sistemas renal e pulmonar, antes ou no momento do TxH, pode afetar o resultado deste (KIM & DICKSON, 2001). A disfunção renal, avaliada através do nível de creatinina sérica ou da necessidade de diálise, particularmente em adultos, está associada à pior sobrevida antes e à maior mortalidade e morbidade após o TxH, (CUERVAS-MONS et al., 1986c; BALIGA et al., 1992; ECKHOFF et al., 1995; MARINO et al., 1998; MARKMANN et al., 2001). Ao contrário dos adultos, o nível de creatinina nas crianças não possui significativa capacidade de prever o resultado antes e após o TxH (RODECK et al., 1996; WIESNER et al., 2001). A avaliação da função renal na criança com doença hepática não pode ser estimada pelo nível

sérico de creatinina e necessita de determinações mais complexas com o cálculo da taxa de filtração glomerular (TFG) para ajuste ao tamanho da criança (SCHWARTZ et al., 1976).

A presença de hipoxemia secundária a dilatações dos capilares e a derivações arterio-venosas pulmonares, em pacientes portadores de doença hepática aguda e crônica, caracteriza a síndrome hepatopulmonar (SHP) (KROWKA et al., 1990; KROWKA & CORTESE, 1994; LANGE & STOLLER, 1995). O diagnóstico deve ser considerado em pacientes com dispnéia, cianose, baqueteamento digital e deve ser confirmado através de gasometria arterial sob hiperóxia, cintilografia pulmonar com determinação do índice cérebro/pulmão e por ecocardiografia com contraste gasoso (KROWKA et al., 1990; RODRIGUEZ-ROISIN et al., 1992; GRIMON et al., 1994; KROWKA & CORTESE, 1994). A SHP pode ocorrer em adultos e crianças de qualquer idade, em diversos tipos de doenças e com discutível relação com a gravidade da disfunção hepática. A prevalência nas crianças varia desde 0,5%, em crianças com trombose da veia porta, até 20%, na AVB com síndrome polisplênica (BARBE

et al., 1995). Na avaliação para o TxH, MIURA (1996), em São Paulo, encontrou a cifra

elevada de 37% de crianças e de adolescentes com SHP. A hipóxia crônica pode determinar perda da qualidade de vida e deterioração da função hepática (KROWKA et al., 1993; KROWKA & CORTESE, 1994). Devido ao risco de falha na reversão da dilatação vascular pulmonar e de necessidade de oxigenioterapia e VM por longo período após o TxH, a hipoxemia, quando grave, era considerada uma contra-indicação ao Tx (VAN THIEL et al., 1984; MEWS et al., 1990). Contudo, diversos estudos têm relatado sucesso na reversão da SHP após o TxH (SCHWARZENBERG et al., 1993; SCOTT et al., 1993). Em Porto Alegre, GARCIA et al. (2000) não observaram recorrência da SHP após o TxH de 48 adultos. Crianças têm sido transplantadas com reversão da hipoxemia, embora requeiram atenção especial de suporte ventilatório e de oxigenação no período pós-operatório precoce

(LABERGE et al., 1992; VAN OBBERGH et al., 1993; FEWTRELL et al., 1994; HOBEIKA et al., 1994).

1.3.2.1.7. Características Laboratoriais

Diversos exames laboratoriais, em amostras de sangue, são utilizados na avaliação das funções hepáticas e podem ajudar na caracterização da condição clínica do paciente hepatopata. Vários estudos com análises de testes laboratoriais como fatores de risco para o resultado do TxH são descritos na literatura, e alguns deles estão relacionados na tabela 3. Desses estudos, somente o de RODECK et al. (1996) analisou exclusivamente o TxH pediátrico, demonstrando, através da regressão de Cox, associação da bilirrubina (BB), da albumina, do tempo de protrombina (TP) e da colinesterase pré-Tx com a mortalidade em 1 e 5 anos após o Tx, o que não ocorreu com a alanino-aminotransferase (ALT) e a aspartato-aminotransferase (AST).

Diversos testes dinâmicos têm sido propostos na avaliação da reserva funcional hepática em adultos e crianças com doença hepática. Diferentes aspectos da função hepática podem ser mensurados, utilizando-se substâncias como monoethyglycinexylide (MEGX), indocianina verde (ICV) e cafeína (SHAKED et al., 1997). OELLERICH et al. (1991a) relataram relação significativa e independente da formação de MEGX e da meia-vida da ICV com a sobrevida em um ano de pacientes adultos com cirrose sem Tx. O mesmo grupo relata, também, a associação da formação de MEGX e da meia-vida da ICV com a sobrevida em 6 meses de crianças e de adultos com cirrose (OELLERICH et al., 1991b). BURDELSKI et al. (1992) identificaram, através de modelo de riscos proporcionais de Cox, uma significativa relação entre o resultado da formação do MEGX e do teste da ICG e a taxa de sobrevida em 1 ano de crianças antes do TxH. LUFT (1997) avaliou teste salivar de eliminação da cafeína em crianças hepatopatas e observou que, embora fosse capaz de estimar o grau de dano funcional hepático, o teste não conseguia prever o óbito sem o TxH.

Tabela 3 – Relação dos exames laboratoriais pré-Tx e a ocorrência de óbito após o Tx Autores, ano Adultos Desfecho Associação com o óbito

Cidade Crianças Sim Não

Cuervas-Mons et al., 1986c

Pittsburgh

93

0 hospitalar ^{Óbito Bilirrubina >=8,7 mg/dL} Creatinina >=1,7 mg/dL ↑ Leucócitos totais ↑ PMN ↓ Albumina ↓ Proteínas totais ↑ Imunoglobulinas ↓ Transferrina Stock et al., 1989 Minneapolis 15 45 Óbito em 6 meses e 1 ano - Bilirrubina >5,5 mg/dL Albumina <=3 g/dL TP >=15 s Brems et al., 1987 Los Angeles 37 35 Óbito em 3 meses - Bilirrubina >5 >20 mg/dL ALT >100 >300 U/L FA >100 >300 U/L TP >5 s >ctr TTPA >10 s >ctr Creatinina >1,3 mg/dL Roberts et al., 1989 Boston 100 0 Óbito em <24 h <30 d >30 d <24h e <30d: ↑ Creatinina >30d: ↑ Bilirrubina ↓ Albumina <24h e <30d: ↑ Bilirrubina ↓ Albumina ↑ AST ↑ Leucócitos totais ↑ TP Baliga et al., 1992 Michigan 229 0 Óbito hospitalar Creatinina >1,7 mg/dL ↑ Bilirrubima Eckhoff et al., 1995

Madison ³⁴⁷ 0 ^{Óbito em 6} meses ^{Bilirrubina >5 >20 mg/dL}Creatinina >2 mg/dL TP >17 s TTPA >40 s Albumina <=2,5 g/dL FA >100 >200 U/L AST >100 >200 U/L Amônia >80 µmol/L Rodeck et al., 1996 Hannover 0 118 Óbito em 1 e 5 anos Bilirrubina >20 mg/dl Albumina <3,3 g/dL ↓ Colinesterase ↓ TP % ↑ ALT ↑ AST Marino et al., 1998 Pittsburgh 2019 0 Óbito ou perda do enxerto em 1 ano Bilirrubina > 15 mg/dL Creatinina >1 mg/dL ↑ TP Selberg, 1997 Hannover 75 0 Óbito em 1 e 5 anos - ↓ Albumina ALT ↓ Sódio ↑ Gama-globulinas ↓ TP % Markmann et al., 2001 Los Angeles 936 207 Óbito ou reTx em 1 ano Albumina <2,8 g/dL Creatinina >=2 mg/dL Uréia >=50 mg/dL Bilirrubina >=13 mg/dL Amônia >=80 µmol/L TP >= 20 s Plaquetas <60000 c/mm3

ALT: alanino-aminotransferase; AST: aspartato-aminotransferase; ctr: controle; FA: fosfatase alcalina; PMN: polimorfonucleares; TP: tempo de protrombina; TTPA: tempo de tromboplatina parcial ativada.