Estudos naturalísticos que avaliam os fatores preditivos de resposta aos IChE são raros. Uma das pesquisadoras que também corrobora essa ideia é Wattmo et al.(127), que tem
publicado estudos nessa linha de pesquisa. Um dos seus artigos traduz o resultado de trabalhos conduzidos em 14 centros de atendimentos geriátricos na Suécia, onde foram atendidos 790 pacientes fazendo uso de donepezila, galantamina e rivastigmina, cujos objetivos foram o estudo dos fatores que seriam preditivos de resposta aos IChE e por quanto tempo essa medicação poderia sustentar a funcionalidade e cognição dos pacientes sem a introdução da memantina. A autora mostra que a continuidade da manutenção do tratamento por três anos foi rara. Dentre todos os pacientes tratados, 57% não completaram o estudo nesse período por motivos muito variados: a maior parte dos pacientes progredia na gravidade da doença, de modo que precisavam ser internados em ILPI (14%); em outros, a taxa de abandono para cada um desses itens relacionados a seguir não ultrapassava 5% como: a não adesão ao tratamento, eventos adversos, perda de eficácia, óbito, entre outras causas(127).
Além disso, Wattmo et al.(127) mostraram que pacientes que exibem maior declínio funcional são os que apresentam MEEM mais baixo no início do tratamento, os mais idosos, com melhor nível educacional e também aqueles que viviam sozinhos. Já aqueles que, entre as doses terapêuticas faziam uso de dose maior de IChE, apresentavam declínio mais lento.
Os mesmos autores, em outro estudo observacional, prospectivo, aberto, em que os pacientes com DA usaram galantamina, donepezila e rivastigmina, puderam concluir que sexo masculino, idade, ausência de APOEƐ4 e doses terapêuticas mais elevadas foram considerados fatores preditivos de boa resposta. Além disso, pacientes com quadro clínico mais avançado beneficiavam-se mais do uso da medicação, sugerindo que esse grupo não poderia ser excluído do tratamento. Escolaridade menor foi um pressuposto de melhor resposta, aventando a possibilidade que pessoas com nível educacional mais alto tinham reserva cognitiva maior e, portanto, quando manifestavam a doença, apresentavam-se em estágio patológico mais avançado(128).
Tsolaki et al.(129) avaliando pouco mais de 100 pacientes, os dividiram em três grupos, de acordo com o padrão de resposta cognitiva (melhoravam, estabilizavam ou pioravam) e analisaram os fatores demográficos que poderiam influenciar a resposta clínica, como idade, sexo, escore no MEEM na primeira consulta, depressão, anos de educação formal, preexistência de algum fator estressor e concluíram que nenhum desses fatores influenciava na resposta.
Segundo Connelly et al.(130), 42% dos pacientes que iniciaram tratamento com donepezila, galantamina ou rivastigmina foram considerados bons respondedores (melhora do MEEM, das AVDI, entre outros instrumentos de avaliação).
Van der Putt et al.(131), em estudo conduzido entre 2001 a 2005, em que avaliaram pacientes com demência com DCL, demência secundária à doença de Parkinson, DA+DCV e DA, concluíram que os pacientes com DA moderada tinham desempenho melhor na resposta aos IChE em relação aos pacientes com DA leve.
Já Cacabelos(132), em um artigo de revisão de farmacogenética, estudou a distribuição dos genes da enzima CYP2D6 do citocromo P450, que é a principal enzima que metaboliza os IChE, e verificaram, em uma amostra de pacientes da população espanhola, comparando pacientes com DA e controles saudáveis, observaram que os EM e os UM são mais numerosos entre os pacientes com DA, enquanto que os MI são mais frequentes no grupo controle. A prevalência de PM é semelhante nos dois grupos. Os EM e IM, que são maioria na população e também nos pacientes com DA, apresentam melhor resposta cognitiva durante o período de tratamento, sustentando a resposta em 12 meses. Também constataram que os EM e IM que têm APOEƐ4 passam a ser maus respondedores(132).
Os mesmos autores, em outro artigo, na sua conclusão, sugerem que os médicos sejam orientados a aprimorar o conhecimento na farmacogenética e farmacogenômica para a aplicação na prática clínica diária(133).
Zhong et al.(134), em estudo realizado na China com 110 participantes com diagnóstico de DA fazendo uso de donepezila, analisaram os polimorfismos genéticos da CYP2D6 e concluíram que, entre os pacientes com genótipos CYP2D6*1/*10 e *10/*10, a maior parte deles foi considerada como bons respondedores. Além disso, os pacientes com esses genótipos tinham concentração maior de donepezila e melhora nos testes de cognição com relação aos pacientes com CYP2D6*1/*1. Constatou ainda, que não houve associação entre APOE e eficácia da donepezila.
Um artigo recente considera a perda de peso de 4% ou mais no primeiro ano de tratamento, entre os fatores que predizem má resposta(135).
O potencial papel protetor da educação para o desenvolvimento da demência é uma das áreas de grande interesse. Um dos pontos a ser estudado neste trabalho e que ainda não se tem clareza de sua total influência como fator preditor de resposta clínica é a educação formal, em termos de anos de estudo. Sabe-se que a escolaridade dos idosos em nosso País é baixa(1). Contudo, como foi parcialmente dito, há estudos que apontam na direção de que as pessoas mais escolarizadas, caso adquiram demência, sem um fator genético evidente – como história familial ou presença de APOEƐ4 – a apresentarão em idade mais tardia e isso se deve à maior reserva cognitiva. No entanto, após iniciarem o processo demencial, o declínio
cognitivo é mais significativo em pessoas com nível de escolaridade maior e principalmente mais em homens que em mulheres(136).
Brayne et al.(137), em colaboração com membros do estudo Eclipse, estudando a correlação entre dano cerebral, demência e anos de estudo em um banco de cérebros (indivíduos com e sem demência), testaram a hipótese de que maior educação reduz o risco de demência. No fim do estudo, os autores concluíram que menor nível educacional não acarreta maior risco de desenvolver patologia vascular, nem em um nível maior de patologia degenerativa. No entanto, aqueles que tiveram mais anos de estudo, apresentaram volume cerebral maior e preservaram a cognição, mesmo diante de maior dano cerebral, comparado àqueles que tiveram menor educação formal. A educação atenua o risco de desenvolver demência, mas não mitiga os efeitos da doença, quando o paciente a manifesta.
Raschetti et al.(93) concluíram que, entre os vários fatores analisados, os únicos preditores significativos de boa resposta, eram aqueles que apresentavam boa resposta aos três meses (OR = 20,6; 95% IC 17,2–24,6) e os que não tinham doenças concomitantes (OR 2,1; 95% IC 1,5–2,9). Outros fatores analisados, como idade, sexo, tipo de IChE, escore no MEEM, uso de outras drogas neurolépticas ou psicotrópicas, não tiveram efeito.
Segundo Gorus et al.(138), pacientes com DA vão a óbito, em média, 8,5 anos desde o diagnóstico e demoram 57 meses para serem institucionalizados. Contudo, alguns pacientes têm progressão mais rápida e outros, progressão intermediária, levando entre 3 a 3,5 anos para serem institucionalizados.
Em estudo conduzido por Rountree et al.(139), os autores mostraram que a sobrevida de DA é influenciada pela idade, sexo e pela velocidade de declínio. Idade mais avançada, homens e pacientes que pioram rapidamente têm sobrevida menor. A gravidade da doença, os fatores de risco para acidentes vasculares isquêmicos, como diabetes mellitus e hipertensão arterial sistêmica, além do grau de escolaridade, não influenciam a sobrevida dos pacientes. O uso e a dependência de antipsicóticos, o aparecimento de sintomas psicóticos, o uso de IChE e a pontuação no MEEM também não são fatores preditivos de sobrevida.