FATORES PRESSORES .1 CATECOLAMINAS

Durante os ajustes de fluxo regional, que ocorrem em situações fisiológicas como no exercício, mergulho, hemorragia e outros, o simpático domina e coordena o grau de vasoconstricção nas diversas regiões da circulação sistêmica. Essas respostas capacitam a redistribuição de fluxo e é coordenada por uma combinação de atividade simpática gerada centralmente e modulada por receptores, localizados em posição estratégicas do aparelho cardiovascular (SCHULTZ; LI; DING, 2007).

A concentração do neurotransmissor noradrenalina nas arteríolas é da ordem de 10-100 µg/g de tecido seco e seu ―turnover‖ em trono de 3 horas. Os neurônios que liberam noradrenalina possuem entre 500 a 1500 vesículas sinápticas e a concentração de neurotransmissor liberado, em cada sinapse, é de 2.4M (ESLER et al., 2001).

Nos vasos a noradrenalina liberada liga-se a receptores α e β-adrenérgicos. Quando ligada aos α-adrenérgicos causam aumento da permeabilidade ao Ca²⁺ tanto na membrana celular como no RS, aumentando sua concentração no citosol, onde a resposta vasoconstritora é deflagrada. Diferentemente, os receptores β-adrenérgicos quando ativados causam vasodilatação. Somente quando os receptores α são bloqueados, o efeito vasodilatador dos receptores β é observado. Quando a noradrenalina é liberada das terminações nervosas observa-se pouco ou nenhum efeito β-adrenérgico, mesmo quando os receptores α-adrenérgicos estão bloqueados. Dessa forma, a liberação de noradrenalina pelas terminações nervosas age, predominantemente, nos receptores α causando vasoconstricção (SCHULTZ; LI; DING, 2007).

Existem variações regionais significativas na responsividade das arteríolas à ativação simpática. Vários fatores capacitam o sistema nervoso a influenciar no tônus vascular diferencialmente nos diversos órgãos, são eles: 1) densidade de inervação das arteríolas, nos diversos órgãos; 2) sensibilidade do músculo liso vascular à noradrenalina varia de região para região dependendo da densidade de receptores α-adrenérgicos nos vasos; 3) heterogeneidade de receptores α-adrenérgicos entre órgãos; 4) a reabsorção de noradrenalina pela terminação nervosa difere de região para região; 5) a estrutura e tamanho dos vasos

ativação simpática (KRIEGER; FRANCHINI; KRIEGER, 1996).

Além da noradrenalina, outra catecolamina endógena modula respostas no músculo liso vascular e músculo cardíaco, a adrenalina. Possui alta afinidade a receptores adrenérgicos β1, β2 e α1, onde nos receptores β seus efeitos são mais pronunciados em baixas doses, enquanto nos receptores α, altas doses são necessárias (OVERGAARD; DZAVIK, 2008).

A dopamina, um neurotransmissor endógeno central, é o precursor imediato da noradrenalina na via da síntese das catecolaminas. Quando administrado age sobre receptores dopaminérgicos e adrenérgicos evocando vários efeitos clínicos como, hipertensão severa, arritmia ventricular e isquemia cardíaca. Em baixas doses (3μg/Kg^-1/min^-1) age estimulado os receptores pós-sinápticos dopaminérgicos D1 localizados nas coronárias, artérias renais, leito mesentérico, cerebral e receptores dopaminérgicos pré-sinápticos D2 presente no tecido vascular e renal promovendo vasodilatação e aumento de fluxo nesses tecidos. Em doses intermediárias (3 a 10μg/Kg^-1/min^-1) a dopamina se liga fracamente a receptores adrenérgicos β1 promovendo liberação de noradrenalina e inibindo a recaptação pré-sinápticas dos terminais nervosos simpáticos, o que resulta no aumento da freqüência e força de contração cardíaca com um ligeiro aumento na resistência vascular sistêmica. Por fim, em altas doses (10 a 20μg/Kg^-1/min^-1) possuem maior afinidade aos receptores adrenérgicos α1 promovendo vasoconstricção (OVERGAARD; DZAVIK, 2008).

1.4.2 ENDOTELINA

Em meados de 1980 um potente fator de contração foi isolado de células endoteliais sistêmicas e pulmonares. Eventualmente, em 1988 foi caracterizado como um peptídeo de 21-aminoácidos, chamado endotelina (ET). Logo foi definida como substancia vasoconstrictora mais potente e de longa duração já descoberta. Desde então tem sido descoberto que o sistema endotelina está envolvido em várias funções fisiológicas relacionadas com o sistema nervoso, respiratório, gastrointestinal, endócrino e cardiovascular. Alem disso, o sistema endotelina parece esta envolvido em muitas fisiopatologias como carcinogênese,

broncoconstrição, fibrose, insuficiência cardiaca e hipertenção pulmonar (GALIÉ; MANES; BRANZI, 2004).

A ET é produzida predominantemente por células endoteliais (75%) mas também é produzida por leucócitos, macrófagos, cardiomiocitos, células mesangiais e células do músculo liso. Analise em humanos demonstraram dois genes de pepitideos como a ET. Esses peptídeos foram chamados de ET-2 e ET-3 tendo em vista que a ET-1 foi primeiramente conhecida em cultura de células (OHLSTEIN et al., 1992)

Todos os tipos de endotelina se ligam a dois tipos de receptores, que são ETA e ETB. No sistema cardiovascular os receptores ETA são comumente encontrados em células do músculo liso e em cardiomiócitos em quanto os ETB

estão mais localizados em células do músculo liso e endoteliais. No músculo liso os dois receptores ativam a PLC, liberando IP3 e DAG culminando no aumento da concentração de Ca²⁺ intracelular, resultando em vasoconstricção (HIRATA et al., 1993).

Os níveis plasmáticos de endotelina são baixos (1-2pg/ml) em indivíduos adultos saudáveis. Por isso, sob condições fisiológicas normais, o ET-1 não é um hormônio circulante, em vez disso, atua como fator paracrino/autócrino em vários locais. Provavelmente, ET-1 e receptores ETA, desempenham papel importante na manutenção do tônus basal e pressão arterial em humanos (HAYNES et al., 1996).

No músculo liso a ET-1 tem efeito mitógeno agindo por meio dos receptores ETA e ETB, além disso, estimulando a produção de citocinas, fatores de crescimento. ET-1 induz formação de proteína da matrix extra celular e fibronectina, e potencializa o efeito do fator de crescimento transformador-beta e fator de crescimento derivado de plaquetas. Além disso, possui potente ação pró-inflamatória, induz agregação plaquetária e induz a produção de aldosterona por mecanismo via ETB. Em concentrações nanomolar, ET-1 possui efeito inotrópico e cronotrópico positivo e pode induzir hipertrofia cardíaca por estimulação tanto de receptores ETA como ETB (SECCIA et al., 2003; JOZSEF et al., 2002; BELLONI et al., 1996).

A vasopressina (AVP) é um peptídeo produzido nos neurônios dos núcleos supra-ópticos e paraventricular do hipotálamo e é liberado e armazenado pela neuro-hipófise. Apresenta diversas ações cardiovasculares além de vasocontrição direta, como efeito sobre a função cardíaca e sobre o sistema nervoso autonômico (BORON: BOULPAEP, 2009).

A atuação nas células musculares lisas ocorre via receptor V1, liberando cálcio intracelular através da ativação de fosfoinositídios. Vários fatores estão relacionados ao estímulo para liberação de AVP, dentre eles um aumento na osmolaridade plasmática (osmorreceptores), hipovolemia (receptores neurais de volume) e estresse. A intensidade da vasocontrição é variável, por exemplo, nos vasos da musculatura esquelética e pele são os mais sensíveis, enquanto que os vasos renais são pouco responsivos. Apesar do potente efeito vasoconstritor, a contribuição da AVP para a manutenção do tônus vascular é bastante discutida (OVERGAARD; DZAVIK, 2008).

1.4.4 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

A diminuição da apresentação de sódio às células do aparato juxtaglomerular na mácula densa nos rins funciona como estimulo para a secreção de renina na corrente sanguínea. A renina é uma enzima que apresenta como substrato o angiotensinogênio, um polipeptídeo circulante sintetizado pelo fígado, liberando angiotensina I na circulação. A angiotensina I não apresenta função fisiológica importante, mas serve como substrato para a enzima conversora de angiotensina (ECA), a qual converge a angiotensina I em II (KUIPERS et al., 2008).

A angiotensina II apresenta diversos efeitos no organismo e atua principalmente via receptor AT-1. A angiotensina II atua nos centros hipotalâmicos gerando aumento da sede e do apetite por sal, na musculatura lisa vascular gerando vasoconstrição sistêmica, na neurohipófise aumentando a liberação de hormônio antidiurético, além de estimular a proliferação das células musculares lisas. Dessa forma, a angiotensina II aumenta o volume circulante efetivo e gera potente vasocontriçãO (BORN: BOULPAEP, 2009).

1.4.5 MECANISMOS DE RELAXAMETO DO MÚSCULO LISO VASCULAR

Com o fechamento dos canais para Ca²⁺ operados por receptor e voltagem há numa redução da entrada do Ca²⁺ na célula, promovendo o relaxamento. O termino do estimulo da contração se dá pela diminuição da [Ca²⁺]i, desse modo, resultando na desfoforilação da MLCK com a remoção do fosfato, pela ação da enzima, fosfatase de cadeia leve de miosina (MLCP), sendo a velocidade do relaxamento em dependência da concentração dessa enzima, conseqüentemente levando a uma inativação da MLC20. Essa desfosforilação tem um papel essencial na regulação da contração do músculo liso vascular (HIRANO, 2007).

O estresse de cisalhamento, que é reconhecido por mecanorreceptores endoteliais e tranduzidos através de uma serina-treoninsa-proteína quinase (Akt) ou proteína quinase B, é o principal estímulo fisiológico que controla a sintese endotelial de NO nos vasos de resistência (HANG et al., 2004).

Outro mecanismo que participa do relaxamento vascular é o aumento da concentração de AMPc, por estimulação de receptores beta-adrenérgicos ou ativação de receptores de adenosina, promovendo vasodilatação através de fosforilações dependentes de AMPc, ativação de canais de K⁺ sarcolemais diminuindo o influxo de Ca²⁺ e inibição de receptores de IP3 no RS (SANDERSON et al., 2008).

O relaxamento no músculo liso também pode ocorrer através da via monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) pela abertura de canais para K⁺ resultando em hiperpolarização celular ocasionando o fechamento dos canais de Ca²⁺ dependente de voltagem e posteriormente a redução do influxo de cálcio. Na ausência de Ca²⁺ extracelular, contrações induzidas por agonistas rapidamente relaxam, pois o [Ca²⁺]i dos reservatórios internos vai esvaziando e não estão sendo repostos (WEBB, 2003).

Fator relaxante derivado do endotélio (EDRF) e o fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) induzem vasodilatação por mecanismos distintos (EVORA et al., 2002). Principalmente no músculo liso vascular, algumas substâncias como: adenosina, histamina, ADP/ATP, trombina e acetilcolina são mediadas pelo endotélio por meio do EDHF ou através da liberação de NO, sendo também o endotélio responsável por outras substâncias que promovem a vasodilatação como,

de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) secundária a ativação da adenilato ciclase (SOMLYO; SOMLYO, 1994; HIRANO; HIRANO; KANAIDE, 2004).

1.5 FATORES DEPRESSORES