FISIOLOGIA DO SISTEMA CARDIOVASCULAR

O sistema cardiovascular é formado pelo coração e vasos sanguíneos. O coração, como bomba propulsora, é composto por duas bombas em série: seu lado direito que recebe o sangue não oxigenado e propele o sangue através dos pulmões (circulação pulmonar) e o lado esquerdo que recebe o sangue oxigenado dos pulmões e propele o sangue para os demais tecidos do corpo (circulação sistêmica). Esse mecanismo age como um circuito que interage a circulação pulmonar com a sistêmica suprindo o organismo de oxigênio e nutrientes em um fluxo sanguíneo unidirecional (BORON: BOULPAEP, 2009).

Embora a ejeção cardíaca seja um evento intermitente, o fluxo sanguíneo para os tecidos periféricos é continuo devido a distensão e retração elástica da

ventricular (KASSAB, 2006).

Os vasos sanguíneos são multirramificados e sua capacidade elastica é que assegura variações complexas nas suas dimensões. As artérias conduzem sangue do coração aos capilares e também estocam uma parte do sangue ejetado em cada sístole para que o fluxo sanguíneo seja continuo. O processo de envelhecimento diminui a complacência das artérias, dessa forma, o coração deve realizar maior trabalho para manter o fluxo continuo, demonstrando a importância das artérias como um dos elementos importantes na regulação do fluxo sanguíneo no sistema cardiovascular (BERNE; LEVY, 2009).

Analisar precisamente o fluxo pulsátil do sangue através do sistema cardiovascular é difícil, pois fatores físicos e químicos alteram o seu funcionamento. O fluxo sanguíneo, a variação de pressão, a viscosidade do sangue e o controle miogênico são fatores que influenciam o fluxo pulsátil do sangue no sistema cardiovascular. A resposta miogênica é caracterizada pelo aumento ou diminuição do diâmetro dos vasos em resposta ao aumento ou diminuição da pressão transmural. Além disso, é mediado pelas células musculares lisas da parede vascular independente do endotélio ou terminação nervosa. Canais sensíveis a estímulos mecânicos podem ser responsáveis pelas despolarizações acompanhadas da resposta miogênica do músculo liso vascular. Doencas como hipertensão e diabetes podem estar associadas com alterações da resposta miogênica (SHUBERT; BRAYDEN, 2005).

1.3.1 MUSCULO LISO VASCULAR

O músculo liso e cardíaco são os mais importantes para a manutenção da homeostase corporal. O músculo liso é encontrado na parede dos órgãos ocos e tubos, onde sua contração muda a forma do órgão. Ele gera força e muda sua conformação para mover o material ao longo do lúmen do órgão. Embora sua contração seja mais lenta, se comparado ao músculo esquelético, ela pode ser sustentada por períodos mais longos sem que ocorra a fadiga, e essa capacidade faz com que os órgãos mantenham uma tensão continuada (BORON: BOULPAEP, 2009).

O músculo liso pode ser do tipo multiunitário e unitário. O músculo liso multiunitario se comporta como unidades motoras separadas e apresenta poucas, ou nenhuma, conexões elétrica entre as células. Sua contração é controlada por inervação neural. O músculo liso unitário é do tipo mais comum, apresenta ondas lentas e tem atividade marcapasso que é modulada por hormônios e neurotransmissores. Apresenta conexões elétricas entre as células que permite a contração coordenada do órgão. Por fim o músculo liso vascular por sua vez possui propriedades de músculo liso unitário e multiunitario (BERNE; LEVY, 2009).

1.3.2 MECANISMO DE CONTRAÇÃO DO MUSCULO LISO VASCULAR

Um músculo liso, quando excitado, demora cerca de 50 a 100 milissegundos para começar sua contração, chegando ao fim em 0,5 segundos. Sua força contrátil declina em adicionais um a dois segundo tendo um tempo total de contração de um a três segundos. Esse lento processo é causado pela lentidão da conexão e da desconexão das pontes cruzadas entre os filamentos (BORON: BOULPAEP, 2009).

Os potenciais de ação no músculo liso nem sempre são necessários para iniciar uma contração, vários agentes podem aumentar a concentração de Ca²⁺ intracelular, e consequentemente contrair o músculo liso sem alterar o potencial de membrana (BERNE; LEVY, 2009).

O estimulo inicial para a contração do músculo liso é o aumento da concentração de íons calcio intracelular [Ca²⁺]i podendo ser ocasionado, em diferentes tipos de músculo liso, por estimulação nervosa da fibra muscular lisa, estimulação hormonal, estiramento da fibra ou por alteração química no ambiente da fibra (BORON: BOULPAEP, 2009).

A contração do musculo liso vascular é regulada pela sinalização do [Ca²⁺]i. Dessa forma, o inicio da contração pode ocorrer por uma despolarização da membrana (acoplamento eletromecânico), ou por ativação de receptores da superfície da membrana por agonista, denominado acoplamento farmacomecânico (SOMLYO; SOMLYO, 1994).

Alguns canais ativados tanto por via farmacomecânica como eletromecânica permitem a passagem de íons Ca²⁺ e outros íons, logo, não são específicos para Ca². Quando ativados podem contribuir com o aumento da [Ca²⁺]i

e ativação dos canais do tipo L (GUIBERT, DUCRET e SAVINEAU, 2008).

No acoplamento eletromecânico a regulação da força de contração depende das alterações do potencial de membrana (Em). Um aumento na concentração extracelular de K⁺, um exemplo típico, desloca o Em para valores mais positivos, ativando os canais de Ca²⁺ dependente de voltagem (VOCCs) do tipo L ocasionando o influxo de Ca²⁺. A força de contração, ativada pela despolarização da membrana do musculo liso, é reduzida quando ocorre hiperpolarização pela saída de K⁺, diminuindo a abertura dos VOCCs (HIRANO, 2007).

Por outro lado, o acoplamento farmacomecânico envolve ativação de receptores da membrana para aumentar a [Ca²⁺]i tanto através da liberação de Ca²⁺ dos estoques como por mecanismos mediados por sinalização que aumentam a sensibilidade do aparato contrátil ao Ca²⁺. Esse mecanismo ocorre quando alguns agonistas se ligam ao seu receptor, por exemplo os α-adrenergicos associados a proteinas G heterotrimericas, podendo ativar a fosfolipase C (PLC). Por sua vez, promove a hidrolise do bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) a 1,4,5 trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 se liga a receptores no retículo sarcoplasmático (RS) e promove a liberaçãoo de Ca²⁺ para o citosol, enquanto o DAG ativa diretamente a proteina cinase C (PKC) (HIRANO; HIRANO; KANAIDE, 2004; HIRANO et al., 2003)

A proteína alvo primaria do aumento do [Ca²⁺]i é a calmodulina (CaM), uma proteína ligante de Ca⁺. A ligação de quatro íons Ca⁺ a CaM, complexo cálcio-calmodulina (CaM-4Ca²⁺), causa uma alteração conformacional na sua estrutura protéica, promovendo sua interação com a cinase de cadeia leve de miosina (MLCK). Essa associação promove uma alteração conformacional do complexo CaM-4Ca²⁺-MLCK, deslocando a sequencia auto-inibitória da MLCK para expor o sitio catalítico da enzima, promovendo, assim, a ativação da MLCK e à fosforilação do aminoácido Ser19 da cadeia leve regulatória da miosina 20KDa (MLC20). A fosforilação da MLC20 ativa a ATPase da miosina, promovendo a interação actina e miosina, consequentemente ativando o ciclo das pontes cruzadas, iniciando a geração de força. (SOMLYO; SOMLYO, 2000).

1.4 FATORES PRESSORES