Função do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal em mulheres com síndrome dos ovários policísticos

Na SOP, a secreção do LH é caracterizada por aumento da frequência e amplitude dos pulsos em sua liberação (Figura 5) e elevadas concentrações séricas (Taylor et al., 1997; Yoo et al., 2006). Ini b ina s p g/ m l

Figura 5- Pulsatilidade do LH em mulheres normais e com síndrome dos ovários policísticos em 24 horas. A barra horizontal representa o tempo de sono. Fonte: Yoo et al., 2006.

Nesta síndrome há ainda resposta exagerada do LH ao GnRH, comparada aos achados em mulheres normais (Fauser et al., 1991; Oppermann et al., 1993; Taylor et al., 1997; Lewandowski et al., 2011) (Figura 6).

Figura 6- Valores de LH e FSH (UI/L) durante o teste do GnRH em mulheres com síndrome dos ovários policísticos e em controles com ciclos menstruais regulares. As barras verticais representam intervalos de confiança 95% nos respectivos tempos. Fonte: Lewandowski et al., 2011.

Ainda que os mecanismos responsáveis pelo aumento na liberação do LH não sejam muito bem esclarecidos, a relação entre frequência dos pulsos e resposta gonadotrópica parece ter papel chave na secreção inapropriada de LH na SOP. Estudos prévios com roedores demonstraram preferência por expressão de genes LHβ em resposta à infusão de GnRH em

progressivos aumentos na frequência de GnRH têm resultado em correspondentes aumentos na taxa de liberação de LH, elevando concentrações basais desse hormônio (Spratt et al., 1987; Hall et al., 1998). A elevação dos níveis de LH ocorre então pelo aumento da amplitude e frequência dos pulsos de GnRH, além de aumento da sensibilidade do gonadotropo na liberação do LH (Hayes et al., 1998; Hall et al., 1998).

Estudos prévios ao consenso de Roterdã têm demonstrado estas anormalidades na secreção gonadotrópica, incluindo elevação do LH basal bem como da razão LH/FSH. Esta elevação da razão LH/FSH tem prevalência entre 35-90% das pacientes com SOP (Rebar et al., 1976; Yen, 1980; Conway et al., 1989; Franks, 1989; Anttila et al., 1991, Oppermann et al., 1993). Esta resposta monotônica do LH tem sido considerada a anormalidade primária da SOP e a causa do excesso de androgênios (Blank et al., 2006; Rosenfield, 2007). Nesta síndrome, o aumento da atividade pulsátil ocorre nos dois compartimentos, hipotálamo e hipófise. Embora o estímulo pulsátil do GnRH seja necessário para manter a síntese e secreção de gonadotrofinas a frequência e amplitude dos pulsos é que determinam a expressão dos genes das subunidades gonadotróficas e a secreção de LH e FSH.

O padrão das gonadotrofinas (LH alto e FSH normal ou baixo) tem sido atribuído à redução da inibição dos opióides hipotalâmicos em função da ausência crônica de progesterona na SOP (Cheung et al., 1997; Chhabra et al., 2005). A pulsatilidade do GnRH é fortemente modulada, via retro alimentação, pelos esteróides gonadais (Marshall e Eagleson, 1999) . No entanto, a contribuição dos esteróides sexuais alterados vistos na SOP, sobre as anormalidades na secreção de LH encontradas nesta desordem, permanecem incertas. Alguns estudos, mas não todos, têm relatado uma relação positiva entre as concentrações de estrona e estradiol e aumento na secreção de LH basal e após GnRH (Rebar et al, 1976; Yen et al., 1976; Chang et al., 1982; Patel et al., 2004). Além disso, a maioria dos pacientes com uma forma menos severa da SOP respondem com maior pulsatilidade de LH após a administração

de antiestrogênios (Barontini et al., 2001). Alguns estudos sugerem que o aumento plasmático de LH e da secreção pulsátil de GnRH/LH na SOP não são, simplesmente, uma consequência de baixos níveis de progesterona, mas refletem uma diminuição da sensibilidade do centro hipotalâmico gerador de pulsos de GnRH à inibição deste esteróide sexual nesta síndrome (Marshall e Eagleson, 1999; Doi et al., 2005; Blank et al., 2009).

Com a introdução de novos ensaios e novos critérios diagnósticos, é recomendável a repetição dos estudos epidemiológicos e clínicos anteriores à utilização dos critérios de Roterdã. Após definição dos parâmetros clínico-laboratoriais atuais e dos critérios de exclusão para se realizar o diagnóstico da SOP, a função hipotálamo hipofisária destas pacientes deve ser revista. Estudos que precederam a padronização pelos critérios de Roterdã, incluindo populações muito heterogêneas, mostraram haver hiper reatividade hipotálamo-hipofisária traduzida por altos níveis de LH tanto em condições basais como em resposta à administração de GnRH. É possível que haja vieses em estudos mais antigos onde a função hipofisária na SOP foi avaliada. A proposta do presente estudo é reavaliar esta função em condições basais e após o estímulo com o GnRH, usando os novos critérios para diagnóstico da SOP.

2. JUSTIFICATIVA

A existência da síndrome dos ovários policísticos, doença endócrino-metabólica mais comum na mulher em idade fértil, caracterizada pelo excesso de androgênios, disfunção ovulatória (oligo ou anovulação) e ovários policísticos, implica em aumento do risco de infertilidade, sangramento anormal, câncer de endométrio, obesidade, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, hipertensão arterial e doença cardiovascular. Apesar do substancial esforço para definir as causas da SOP, sua fisiopatologia permanece não muito bem compreendida; assim, determinar os mecanismos causais da SOP e prevenir o aparecimento de complicações tardias são os maiores objetivos das pesquisas atuais em ginecologia endócrina e medicina reprodutiva.

Com a introdução de novos imunoensaios para quantificação dos níveis hormonais, principalmente dos androgênios, e os novos critérios para diagnosticar a SOP, é recomendável que dados epidemiológicos e clínicos anteriores sejam reexaminados. Logo, a função hipotálamo-hipofisária das pacientes com SOP diagnosticadas com base nos critérios de Roterdã, deve ser reexaminada. Estudos que precederam a padronização de Roterdã incluíam populações mais heterogêneas e os resultados podem não reproduzir aqueles que sucederam a padronização ocorrida após 1990. Assim é possível que, pela inclusão inadequada de pacientes hoje excluídas, haja vieses nos estudos mais antigos onde a função hipofisária na SOP foi avaliada. Justifica-se, assim, a proposta reavaliar esta função em condições basais e após o estímulo com GnRH, em pacientes com diagnóstico de SOP restrito aos critérios de Roterdã.

3. OBJETIVOS