MATERIAL E MÉTODOS
2. O grupo com mioesteatose apresentou maior HU (P<0,01), e apesar de uma
tendência para maior área muscular e IME, a diferença entre os grupos não foi significativa. Quanto ao tecido adiposo, indivíduos com mioesteatose exibiram maiores áreas de tecido adiposo visceral (P<0,01), subcutâneo (P<0,01) e intramuscular (P<0,01), e seus respectivos índices normalizados para a altura, IGV (P<0,01) e IGS (P<0,01). Não foi encontrada associação entre mioesteatose e presença de sarcopenia (P=0,89).
Tabela 2 Características da composição corporal de acordo com o status de mioesteatose em pacientes com CELA submetidos à QTRT definitiva.
Análises de Sobrevida
No grupo com mioesteatose, foram identificados 53 eventos de morte (74%), comparados a 44 (86%) nos pacientes sem mioesteatose. As curvas de
Kaplan-Meier revelaram que indivíduos com mioesteatose apresentaram maior SLP
Característica População total
(n=123) Sem Mioesteatose (n=51) Com Mioesteatose (n=72) P
Mùsculo Esquelético, média (DP)a
Area (cm²) 122,0 (24,5) 118,0 (27,2) 125,0 (22,0) 0,12
Atenuação Muscular (HU) 38,8 (9,2) 47,1 (6,4) 32,9 (5,7) <0,01
IME (cm²/m²) 44,7 (8,4) 43,2 (9,3) 45,7 (7,7) 0,10
Tecido Adiposo, mediana (IQR)b
Visceral, área (cm²) 25,1 (6,7-102,0) 8,4 (1,3-21,5) 65,9 (21,5-135,2) <0,01 IGV (cm²/m²) 8,6 (2,3-38,3) 2,9 (0,6-7,9) 25,4 (7,7-52,3) <0,01 Subcutâneo, área (cm²) 40,9 (13,6-75,3) 19,0 (0,9-48,3) 52,7 (29,0-104,0) <0,01 IGS (cm²/m²) 15,1 (4,6-28,7) 6,9 (0,4-17,9) 19,1 (10,5-38,1) <0,01 Intramuscular, área (cm²) 6,6 (2,9-11,2) 2,9 (1,9-6,5) 9,3 (5,7-12,7) <0,01 Sarcopenia, Nº (%) 0,89 Sim 57 (46,3) 24 (47,1) 33 (45,8) Não 66 (53,7) 27 (52,9) 39 (54,2)
HU: Unidade Hounsfield; IQR: variação interquartil; IME: índice de músculo esquelético; IGV: índice de gordura visceral; IGS: índice de gordura subcutânea
quando comparados aos sem mioesteatose (log-rank P=0,0002) (Figura 9A). A Regressão de COX, ajustada para características clínicas e patológicas, demonstrou melhora significativa na SLP na presença da mioesteatose, com HR de 0,53 (IC 95%, 0,34-0,83; P=0,005). A mediana de SLP no grupo com mioesteatose foi de 11 meses versus 4 meses no grupo sem mioesteatose (Tabela 3). Resultados similares foram encontrados quando a SLP foi determinada a partir da data da realização da TC em substituição à data do início do tratamento (Anexo A – Tabela 1).
Na análise da SG também foi identificada diferença significativa entre os grupos com e sem mioesteatose. A mediana de SG no grupo com mioesteatose foi de 15,3 meses versus 9,8 meses no grupo sem mioesteatose. As curvas de Kaplan-Meier mostraram que indivíduos com mioesteatose apresentaram maior SG quando comparados aos sem mioesteatose (log-rank P=0,005) (Figura 9B). A análise de Regressão de COX ajustada mostrou melhora significativa na SG na presença da mioesteatose (HR: 0,57; IC95% 0,36-0,91; P=0,018) (Tabela 3). Da mesma maneira que para a SLP, ao analisar a SG a partir da data da TC foram encontrados resultados semelhantes (Anexo A – Tabela 1).
Tabela 3 Mioesteatose e sobrevida a partir da data do início do tratamento.
Parâmetro Sem Mioesteatose
(n=51) Com Mioesteatose (n=72) P Sobrevida Livre de Progressão # Eventos / em risco 44 / 51 53 / 72 Mediana (meses) 4,0 11,0 Univariada Referência 0,49 (0,32-0,75) 0,001 Ajustadaa Referência 0,53 (0,34-0,83) 0,005 Sobrevida Global # Eventos / em risco 41 / 51 49 / 72 Mediana (meses) 9,8 15,3 Univariada Referência 0,55 (0,38-0,89) 0,013 Ajustadaa Referência 0,57 (0,36-0,91) 0,018
a Modelo Cox ajustado por idade (contínua), ECOG (0, 1 ou 2), perda de peso categórico (<5% versus 5-9.9% versus ≥10%) e IMC
Sobrevida Livre de Progressão A
Sobrevida Global B
Figura 9. Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (A) e sobrevida global (B) de acordo com o status de mioesteatose.
Resultados da análise da sobrevida nos indivíduos com e sem sarcopenia estão descritos na Tabela 4. No grupo com sarcopenia constatou-se 47 eventos de morte (82%), em contraste a 50 (75%) nos indivíduos sem sarcopenia. Apesar dos valores tendenciosos, as curvas de Kaplan-Meier não evidenciaram diferenças significativas para a SLP (log-rank P=0,61) e SG (log-rank P=0,75), quando comparado os grupos com sarcopenia e sem sarcopenia (Figura 10A e 10B). A análise univariada de Regressão de COX comprovou a ausência de relação entre a sarcopenia e SLP (HR: 1,11; IC95%, 0,74-1,66; P=0,52) e SG (HR: 1,17; IC95%, 0,77- 1,77; P=0,75). Resultados similares foram encontrados quando a SLP e SG foram determinadas a partir da data da realização da TC em substituição à data do início do tratamento (Anexo A – Tabela 2).
Tabela 4 Sarcopenia e sobrevida a partir da data do início do tratamento.
Parâmetro Sem Sarcopenia
(n=66) Com Sarcopenia (n=57) P Sobrevida Livre de Progressão # Eventos / em risco 50 / 66 47 / 57 Mediana (meses) 8,3 7,2 Univariada Referência 1,11 (0,74-1,66) 0,52 Sobrevida Global # Eventos / em risco 45 / 66 45 / 57 Mediana (meses) 12,1 11,0 Univariada Referência 1,17 (0,77-1,77) 0,75
Sobrevida Livre de Progressão A
Sobrevida Global B
Figura 10 Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (A) e sobrevida global (B) de acordo com o status de sarcopenia.
Análises dos índices inflamatórios
Na análise dos subgrupos, por meio das curvas de Kaplan-Meier foi possível identificar que os indivíduos com mioesteatose e RNL < 2,8 apresentaram melhora significativa da SLP (log-rank P<0,001) e SG (log-rank P<0,001) em comparação àqueles com mioesteatose e RNL >2,8. Da mesma forma, os indivíduos com miotesteatose e RNL > 2,8 demonstraram um pior prognóstico, assim como os grupos sem mioesteatose (log-rank P<0,001) (Figura 11A e 11B). A análise de Regressão de COX ajustada comprovou melhora significativa da SLP (HR: 0,47; 95% IC, 0,26⎼0,85; P = 0,013) e SG (HR: 0,39; 95% IC, 0,21⎼0,72; P = 0,003) no grupo com mioesteatose e RNL <2,8 (Tabela 5). Em relação à RPL, resultados similares foram encontrados (Anexo A – Tabela 3).
Ao comparar as características clínicas e patológicas, não houve diferenças significativas entre os indivíduos com mioesteatose no subgrupo categorizado pelo índice inflamatório, exceto os indivíduos com RNL <2,8 que apresentaram uma tendência a um ECOG 0, em comparação aos pacientes com RNL >2,8 que tenderem a um ECOG 1 (P = 0,001; Anexo A – Tabela 4).
Tabela 5 Mioesteatose, razão neutrófilo-linfócito (RNL) e sobrevida a partir da data do início do tratamento.
Sobrevida Livre de progressão Sobrevida Global
Parâmetro Sem Mioesteatose Com Mioesteatose Sem Mioesteatose Com Mioesteatose
RNL < 2,8 RNL > 2,8 RNL < 2,8 RNL > 2,8 RNL < 2,8 RNL > 2,8 RNL < 2,8 RNL > 2,8 # Eventos / em risco 29/34 15/17 26/44 27/28 27/34 14/17 26/44 23/28 Mediana (meses) 4,4 3,9 24,0 8,4 9,8 10,1 30,8 10,4 HR 1,328 0,469 1,178 0,388 IC 95% 0,698⎼2,526 0,259⎼0,851 0,611⎼2,270 0,208⎼0,724 P 0,388 0,013 0,625 0,003
a Modelo Cox ajustado por idade (contínua), ECOG (0, 1 ou 2), perda de peso categórico (<5% versus 5-9.9% versus ≥10%) e IMC categórico
(<18.5 versus 18.5-24.9 versus 25-29.9 versus ≥30).
b P<0.01. c P<0.05.
Sobrevida Livre de Progressão A
Sobrevida Global B
Figura 11 Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (A) e sobrevida global (B) de acordo com o status de mioesteatose e índices inflamatórios (RNL).
DISCUSSÃO
O presente estudo identificou a mioesteatose como fator independente de melhor SLP e SG nos pacientes submetidos à QTRT definitiva para CELA. Além disso, quando a presença da mioestatose foi associada a menor RNL (<2,8), os indivíduos apresentaram de maneira expressiva melhor prognóstico. Esse resultado é inédito, e sugere que a mioesteatose quando associada a menor RNL, tem impacto significativo na mortalidade, e poderia atuar como um biomarcador afim de guiar o manejo clínico e nutricional dos pacientes com CELA.
A influência da perda de peso ao diagnóstico na mortalidade de pacientes com câncer de esôfago é bem conhecida (9, 73). De modo alarmante, o estudo em questão identificou uma prevalência de perda de peso (>10%) ao diagnóstico de 75,6%, muito superior ao encontrado na literatura, a qual foi descrita em 30,5% em pacientes com CELA submetidos à QTRT definitiva (153) e entre 17 a 34% em pacientes submetidos à cirurgia (9, 154). Além disso, a perda de peso involuntária (>5% em 6 meses) é um dos critérios diagnósticos da pré caquexia (18), nesse contexto nosso estudo apontou que 93,5% dos indivíduos apresentaram tal condição. Em relação ao IMC, a desnutrição (IMC < 18,5 kg/m2) foi presente em 33,3% dos pacientes e o excesso de peso (IMC > 25 kg/m2) em apenas 15,3%. Além da baixa prevalência do excesso de peso, não foram identificados indivíduos com obesidade visceral. Um estudo que envolveu pacientes com CEC de esôfago encontrou uma menor prevalência de desnutrição, 14,5%, em comparação ao nosso trabalho, entretanto mostrou resultados similares em relação à prevalência de excesso de peso, com frequência de 12,7% (155). Em contrapartida, o excesso de peso foi mais prevalente, com valores entre 41 a 68%, em estudos nos quais o adenocarcinoma foi o principal tipo histológico (9, 156). Os achados descritos acima evidenciam a gravidade do estado de desnutrição nesses indivíduos e reforçam a importância da orientação e suporte nutricional individualizado durante o tratamento QTRT do CELA (47, 48).
Diferente do nosso resultado, na literatura a infiltração de tecido adiposo no músculo foi associada a piores desfechos em diferentes tipos tumorais, evento esse ainda não descrito para o câncer de esôfago (34-38). Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na perda de peso mediada pela caquexia do câncer com a deposição
lipídica intramiocelular não são claros (131), entretanto a lipólise, a resistência à insulina e o comprometimento da capacidade de oxidação de ácidos graxos na mitocondria parecem estar associados ao aumento da mioesteatose (41, 95, 121, 130, 131). Essas alterações estão também relacionadas com o aumento do ambiente inflamatório (95, 157), o que sugere que o estado de inflamação sistêmica individual interfere na mioesteatose e consequentemente no prognóstico e sobrevida. Em concordância com essa hipótese, nosso estudo mostrou que o subgrupo com mioesteatose e menor inflamação sistêmica, avaliada por meio da RNL <2,8, apresentou melhor prognóstico, ou seja, a presença da infiltração de gordura no músculo não associada à inflamação mediada pela caquexia parece desempenhar um fator protetor nesses pacientes. De forma similar, um estudo restrospectivo com 507 pacientes com câncer esofágico e gástrico concluiu que a menor adiposidade visceral foi um fator de pior prognóstico (HR: 1,61; IC 95%, 1,01-2,56; p=0,047) (43). Outro estudo que fortalece nosso resultado envolveu 519 indivíduos com CELA e síndrome metabólica submetidos à esofagectomia, e identificou na análise multivariada que o estagio TNM avançado e a perda de peso foram fatores independentes de pior prognóstico, enquanto o DM foi protetor (HR: 0.668; IC 95%, 0,478–0,933; p=0.018) (44). Além disso, nosso trabalho evidenciou que os pacientes com mioesteatose apresentaram maior adiposidade visceral, subcutânea e intramuscular, que sugere essa condição como um marcador de reserva adiposa nesses indivíduos.
A teoria da hibernação, que é uma das hipóteses que explica o paradoxo da obesidade, revela que em períodos de restrição alimentar severa e balanço energético negativo, uma maior reserva de energia age como fator protetor (158). Essa condição pode explicar nossos achados, no qual os pacientes com CELA expostos à obstrução mecânica do tumor, com maior reserva adiposa na ausência da inflamação sistêmica mediada pela caquexia, viveram mais. Paralelamente, diante da hipótese do fenótipo poupador (thrifty metabolic phenotype hypotheses), que é descrita como a capacidade individual de aumentar ou diminuir o gasto energético em situações de jejum ou realimentação (159-161), é presumível que os pacientes com CELA com maior capacidade de adaptação metabólica e redução do gasto energético, apresentariam um melhor desfecho. Esses aspectos são cruciais para o entendimento da influência da inflamação mediada pela caquexia no prognóstico desses indivíduos e merecem futuras investigações.
Em relação à sarcopenia, a maioria dos estudos investigam pacientes com câncer de esôfago submetidos à esofagectomia. Nesse contexto, a sarcopenia foi amplamente associada a complicações pós oporatórias (22, 24-28), no entanto os resultados quanto à influência na sobrevida são divergentes. Apesar de alguns estudos não encontrarem relação da sarcopenia com a sobrevida (26, 27, 31, 32, 114), uma metanálise recente que incluiu 11 coortes e 1520 pacientes com câncer de esôfago submetidos à esofagectomia, identificou a sarcopenia como um fator independente de menor SLP (HR: 1,46; IC 95%, 1,12-1,90; p=0,005) e SG (HR: 1,58; IC 95%, 1,35-1,85; p<0,001). Já em pacientes com CELA submetidos à QTRT definitiva os estudos são escassos. Foram encontrados apenas 3 estudos que avaliaram a sarcopenia nessa condição, sendo que em todos a análise multivariada não revelou associação com a mortalidade (23, 113, 116). Esses resultados são condizentes com os nossos, no qual a sarcopenia não influenciou o prognóstico de pacientes com CELA. Além disso, um ponto controverso desses estudos foi a utilização para critério diagnóstico de sarcopenia o ponto de corte estabelecido por Prado et al. (81), determinado para a população obesa com IMC > 30kg/m2. Nesse caso, no que se refere a indivíduos oncológicos desnutridos, o critério de Martin et al. (33), que estratifica os pontos de corte de acordo com o IMC e sexo, utilizado em nosso trabalho, é o mais indicado.
No geral, em pacientes oncológicos a desnutrição pré operatória está associada à complicações e é um fator de pior prognóstico (47, 162, 163). A terapia nutricional perioperatoria em indivíduos com câncer de esôfago está relacionada com a melhora do estado nutricional, maiores taxas de conclusão do tratamento, menores complicações pós esofagectomia e redução do tempo de hospitalização (143-145). Por outro lado, no que se refere ao CELA, os trabalhos são escassos. Um estudo recente que envolveu 120 pacientes com CELA em QTRT, identificou que o grupo com risco nutricional que recebeu orientação periódica e suporte nutricional apresentou significativamente menor incidência de neutropenia (p=0,042), maior albumina sérica (p=0,021) e menor tempo de hospitalização (p<0,01). Além disso, apresentou melhora de parâmetros relacionados à resposta imune, com maiores taxas de imunoglobulinas, células natural killer (NK), conjunto de linfócitos T (CD3+, CD4+ e CD4+ / CD8+) e interleucina 2 (IL-2), e menor interleucina 6 (IL-6) (140). Até o momento não foram encontrados trabalhos que avaliem o impacto do suporte
nutricional na composição corporal e sua relação com o prognóstico de pacientes com CELA. Baseado nos nossos resultados faz-se necessário entender se a caquexia, possivelmente desencadeada pela restrição alimentar severa e prolongada inerente à obstrução tumoral, pode ser revertida mediante o suporte nutricional, a fim de melhorar o estado nutricional e as reservas adiposas. E consequentemente influenciar os desfechos dos pacientes com CELA. Além disso, a carência de estudos prospectivos, randomizados e bem delineados nessa área vislumbra um campo fértil de pesquisa.
A nível mundial, esse é o primeiro trabalho que avalia a influência da mioesteatose no prognóstico dos indivíduos com CELA. Entre os pontos fortes desse estudo estão a amostra expressiva de pacientes com doença localmente avançada, tratados com QTRT definitiva. Outrossim, envolveu um único tipo tumoral, no qual o fenótipo da caquexia está associado à obstrução esofágica. Por outro lado, algumas limitações devem ser consideradas. Entre elas a natureza retrospectiva e unicêntrica, que impede a extensão dos resultados à outras populações. A não realização da avaliação da funcionalidade muscular, um parâmetro recomendado pela EWGSOP no diagóstico da sarcopenia, a ausência da informação sobre o estagio tumoral ao diagnóstico, decorrente da inexecução da ultrassonografia endoscópica e a falta da informação sobre o suporte nutricional ao diagnóstico e ao decorrer do tratamento, também podem ser considerados fatores limitantes.
CONCLUSÃO
A prevalência de mioesteatose e sarcopenia nos pacientes com CELA foi de 58,5% e 46,3%, respectivamente. A mioesteatose foi associada de modo significativo com a idade, o IMC e o percentual de perda de peso. Além disso, foram características siginificativamente prevalentes nos indivíduos com mioesteatose, a AM, adiposidade visceral, subcutânea e intramuscular. Os pacientes com mioesteatose exibiram mediana de SLP (11 meses) e SG (15,3 meses), significativamente maior do que àqueles sem mioesteatose. Além disso, quando a mioesteatose foi associada ao índice inflamatório, o subgrupo com menor RNL (<2,8) apresentou importante aumento da SLP e SG. Já a presença da sarcopenia não influenciou a SLP e SG. Assim, a mioesteatose, não envolvida com a inflamação sistêmica, foi considerada uma condição de proteção e um fator independente para melhor prognóstico em pacientes com CELA tratados com QTRT definitiva.
Diante do exposto, a melhor compreensão da mioesteatose e da inflamação como possível biomarcador modificável é de suma importância, a fim de melhorar o prognóstico, além de guiar o manejo clínico e nutricional dos pacientes com CELA. Para tanto são necessárias mais pesquisas, que investiguem os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na mioesteatose, e que avaliem de modo prospectivo a eficácia da orientação e suporte nutricional na modificação dessa condição.
REFERÊNCIAS
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.
2. INCA. Estimativa 2018: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção e Vigilância; 2017.
3. Arnold M, Soerjomataram I, Ferlay J, Forman D. Global incidence of oesophageal cancer by histological subtype in 2012. Gut. 2015;64(3):381-7.
4. Abbas G, Krasna M. Overview of esophageal cancer. Annals of cardiothoracic surgery. 2017;6(2):131-6.
5. Eslick GD. Epidemiology of esophageal cancer. Gastroenterol Clin North Am. 2009;38(1):17-25, vii.
6. Pennathur A, Gibson MK, Jobe BA, Luketich JD. Oesophageal carcinoma. Lancet. 2013;381(9864):400-12.
7. Álvaro Sanz E, Garrido Siles M, Rey Fernández L, Villatoro Roldán R, Rueda Domínguez A, Abilés J. Nutritional risk and malnutrition rates at diagnosis of cancer in patients treated in outpatient settings: Early intervention protocol. Nutrition. 2019;57:148-53.
8. Segura A, Pardo J, Jara C, Zugazabeitia L, Carulla J, de las Peñas R, et al. An epidemiological evaluation of the prevalence of malnutrition in Spanish patients with locally advanced or metastatic cancer. Clinical Nutrition. 2005;24(5):801-14.
9. van der Schaaf MK, Tilanus HW, van Lanschot JJ, Johar AM, Lagergren P, Lagergren J, et al. The influence of preoperative weight loss on the postoperative course after esophageal cancer resection. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147(1):490-5.
10. Miller KR, Bozeman MC. Nutrition Therapy Issues in Esophageal Cancer. Current Gastroenterology Reports. 2012;14(4):356-66.
11. Birnstein E, Schattner M. Nutritional Support in Esophagogastric Cancers. Surgical Oncology Clinics of North America. 2017;26(2):325-33.
12. Meyerhardt JA, Niedzwiecki D, Hollis D, Saltz LB, Mayer RJ, Nelson H, et al. Impact of Body Mass Index and Weight Change After Treatment on Cancer Recurrence and Survival in Patients With Stage III Colon Cancer: Findings From Cancer and Leukemia Group B 89803. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(25):4109-15.
13. Caan BJ, Meyerhardt JA, Kroenke CH, Alexeeff S, Xiao J, Weltzien E, et al. Explaining the Obesity Paradox: The Association between Body Composition and Colorectal Cancer Survival (C-SCANS Study). Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2017;26(7):1008.
14. Kroenke CH, Neugebauer R, Meyerhardt J, Prado CM, Weltzien E, Kwan ML, et al. Analysis of Body Mass Index and Mortality in Patients With Colorectal Cancer Using Causal DiagramsBody Mass Index and Colorectal Cancer PrognosisBody Mass Index and Colorectal
Cancer Prognosis. JAMA Oncology. 2016;2(9):1137-45.
15. Zhang SS, Yang H, Luo KJ, Huang QY, Chen JY, Yang F, et al. The impact of body mass index on complication and survival in resected oesophageal cancer: a clinical-based cohort and meta-analysis. British journal of cancer. 2013;109(11):2894-903.
16. Cespedes Feliciano EM, Kroenke CH, Caan BJ. The Obesity Paradox in Cancer: How Important Is Muscle? Annual Review of Nutrition. 2018;38(1):357-79.
17. Shen W, Punyanitya M, Wang Z, Gallagher D, St.-Onge M-P, Albu J, et al. Total body skeletal muscle and adipose tissue volumes: estimation from a single abdominal cross- sectional image. Journal of Applied Physiology. 2004;97(6):2333-8.
18. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011;12(5):489-95.
19. Cruz-Jentoft AJ, Schneider SM, Topinková E, Vandewoude M, Zamboni M, Baeyens JP, et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older PeopleA. J. Cruz-Gentoft et al. Age and Ageing. 2010;39(4):412-23.
20. Writing Group for the European Working Group on Sarcopenia in Older People atEGfE, Cruz-Jentoft AJ, Sayer AA, Schneider SM, Sieber CC, Topinkova E, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age and Ageing. 2018;48(1):16-31.
21. Daly LE, Prado CM, Ryan AM. A window beneath the skin: how computed tomography assessment of body composition can assist in the identification of hidden wasting conditions in oncology that profoundly impact outcomes. Proceedings of the Nutrition Society. 2018;77(2):135-51.
22. Kazuno A, Oguma J, Yatabe K, Yamamoto M, Ninomiya Y, Ozawa S. Prognostic significance of sarcopenia in patients undergoing esophagectomy for superficial esophageal squamous cell carcinoma. 2019.
23. Jarvinen T, Ilonen I, Kauppi J, Volmonen K, Salo J, Rasanen J. Low skeletal muscle mass in stented esophageal cancer predicts poor survival: A retrospective observational study. Thorac Cancer. 2018;9(11):1429-36.
24. Nishigori T, Okabe H, Tanaka E, Tsunoda S, Hisamori S, Sakai Y. Sarcopenia as a predictor of pulmonary complications after esophagectomy for thoracic esophageal cancer. Journal of Surgical Oncology. 2016;113(6):678-84.
25. Soma D, Wake H, Nohara K, Yamada K, Kokudo N, Yamashita S, et al. Sarcopenia, the depletion of muscle mass, an independent predictor of respiratory complications after oncological esophagectomy. Diseases of the Esophagus. 2018;32(3).
26. Izumi D, Harada K, Kosumi K, Nakamura K, Iwatsuki M, Ohuchi M, et al. Prognostic and clinical impact of sarcopenia in esophageal squamous cell carcinoma. Diseases of the Esophagus. 2016;29(6):627-33.
27. Saeki H, Nakashima Y, Kudou K, Sasaki S, Jogo T, Hirose K, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Patients with cT3/Nearly T4 Esophageal Cancer: Is Sarcopenia Correlated with Postoperative Complications and Prognosis? World Journal of Surgery. 2018;42(9):2894-901.
28. Elliott JA, Doyle SL, Murphy CF, King S, Guinan EM, Beddy P, et al. Sarcopenia: Prevalence, and Impact on Operative and Oncologic Outcomes in the Multimodal Management of Locally Advanced Esophageal Cancer. Ann Surg. 2017;266(5):822-30.
29. Dijksterhuis WPM, Pruijt MJ, van der Woude SO, Klaassen R, Kurk SA, van Oijen MGH, et al. Association between body composition, survival, and toxicity in advanced esophagogastric cancer patients receiving palliative chemotherapy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019.
30. Paireder M, Asari R, Kristo I, Rieder E, Tamandl D, Ba-Ssalamah A, et al. Impact of sarcopenia on outcome in patients with esophageal resection following neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer. European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2017;43(2):478-84.
31. Mayanagi S, Tsubosa Y, Omae K, Niihara M, Uchida T, Tsushima T, et al. Negative Impact of Skeletal Muscle Wasting After Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgery on Survival for Patients with Thoracic Esophageal Cancer. Annals of surgical oncology. 2017;24(12):3741-7.
32. Yip C, Goh V, Davies A, Gossage J, Mitchell-Hay R, Hynes O, et al. Assessment of sarcopenia and changes in body composition after neoadjuvant chemotherapy and associations with clinical outcomes in oesophageal cancer. European Radiology. 2014;24(5):998-1005.
33. Martin L, Birdsell L, MacDonald N, Reiman T, Clandinin MT, McCargar LJ, et al. Cancer cachexia in the age of obesity: Skeletal muscle depletion is a powerful prognostic factor, independent of body mass index. Journal of Clinical Oncology. 2013;31(12):1539-47.
34. Hayashi N, Ando Y, Gyawali B, Shimokata T, Maeda O, Fukaya M, et al. Low skeletal muscle density is associated with poor survival in patients who receive chemotherapy for metastatic gastric cancer. Oncol Rep. 2016;35(3):1727-31.
35. da Cunha LP, Silveira MN, Mendes MCS, Costa FO, Macedo LT, de Siqueira NS, et al. Sarcopenia as an independent prognostic factor in patients with metastatic colorectal cancer: A retrospective evaluation. Clinical Nutrition ESPEN. 2019; 32: 107-112.