UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
CAMILA TURCHETTI BACAN GABIATTI
IMPACTO DA MIOESTEATOSE E SARCOPENIA NO PROGNÓSTICO DE PACIENTES COM CÂNCER DE ESÔFAGO LOCALMENTE AVANÇADO
IMPACT OF MYOSTEATOSIS AND SARCOPENIA ON OUTCOMES OF PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED ESOPHAGEAL CANCER
CAMPINAS 2019
CAMILA TURCHETTI BACAN GABIATTI
IMPACTO DA MIOESTEATOSE E SARCOPENIA NO PROGNÓSTICO DE PACIENTES COM CÂNCER DE ESÔFAGO LOCALMENTE AVANÇADO
IMPACT OF MYOSTEATOSIS AND SARCOPENIA ON OUTCOMES OF PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED ESOPHAGEAL CANCER
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências, na área de concentração Oncologia.
Dissertation presented to the Faculty of Medical Sciences of the University of Campinas as part of the requirements to obtain a Master's Degree in Sciences, area of concentration Oncology.
ORIENTADOR: Prof. Dr. José Barreto Campello Carvalheira COORIENTADOR: Dra. Maria Carolina Santos Mendes
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA ALUNA CAMILA
TURCHETTI BACAN GABIATTI, E ORIENTADA PELO PROF. DR. JOSÉ BARRETO CAMPELLO CARVALHEIRA.
CAMPINAS 2019
COMISSÃO EXAMINADORA DA DEFESA DE
MESTRADO
CAMILA TURCHETTI BACAN GABIATTI
ORIENTADOR: Prof. Dr. José Barreto Campello Carvalheira COORIENTADOR: Dra. Maria Carolina Santos Mendes
MEMBROS:
1. PROF. DR. JOSÉ BARRETO CAMPELLO CARVALHEIRA
2. PROF. DR. NELSON ADAMI ANDREOLLO
3. PROF. DR. ROBSON FRANCISCO CARVALHO
Programa de Pós-Graduação em Assistência ao Paciente Oncológico da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
Dedico este trabalho a meu querido pai, Marcos Reinaldo Bacan, que me ensinou sobre Deus, sobre a vida, sobre amor e que eu posso ter em mim todos os sonhos do mundo.
AGRADECIMENTOS
Descrever em poucas palavras toda a gratidão de mais essa conquista em minha vida, confesso que foi um desafio maior do que escrever toda a dissertação. Sozinha eu não seria nada e por isso emano meus sinceros agradecimentos:
Primeiramente, a Deus e a meus guias espirituais, por sua generosidade e por me fortaleceram em momentos difíceis.
A toda minha família, mas em especial aos meus pais e meu irmão, que são meu alicerce e que me apoiaram desde o meu primeiro dia de vida.
Ao meu marido, Guilherme, que com muita paciência, amor e cumplicidade, permaneceu ao meu lado em toda a caminhada.
Aos meus filhos de quatro patas, Luigi e Armani, pelo amor incondicional que só vocês são capazes de proporcionar.
A Divisão de Nutrição e Dietética do Hospital de Clínicas da Unicamp, minha segunda família, que me acolheu com carinho e faz parte do meu crescimento profissional e pessoal.
Ao Professor Dr José Barreto, um grande exemplo para mim, agradeço a paciência em momentos de ansiedade, a oportunidade e acima de tudo por acreditar em mim.
A Professora Dra Maria Carolina, pela orientação, apoio e por me fazer vislumbrar o futuro da nutrição com profissionais como você.
Aos colegas do grupo de pesquisa, pela troca de experiência, pelo aprendizado e principalmente pela amizade.
Aos queridos pacientes, que me ensinam diariamente sobre fé e resiliência, que me impulsionam a continuar e ter a certeza que estou no caminho certo.
RESUMO
Introdução: A sarcopenia, o aumento da adiposidade, assim com suas alterações
metabólicas, por exemplo a inflamação sistêmica, têm sido associadas ao prognóstico de pacientes com câncer de esôfago localmente avançado (CELA). Entretando, a avaliação da mioesteatose mediante a tomografia computadorizada (TC), combinada com os índices inflamatórios e sua repercussão nos desfechos não são conhecidos.
Objetivo: Investigar o impacto da mioesteatose e sarcopenia na sobrevida livre de
progressão (SLP) e sobrevida global (SG) de pacientes com CELA tratados com quimioterapia e radioterapia (QTRT) definitiva Métodos: Estudo restrospectivo com 123 pacientes diagnosticados com CELA e submetidos à QTRT definitiva no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, no período de 2000 a 2016. Foram incluídos àqueles que realizaram TC até 4 meses da data do diagnóstico. Por meio da imagem da TC na secção transversal na região da vértebra lombar L3 e considerando as características anatômicas e diferenças de radiodensidade dos tecidos medidas por unidades Hounsfield (HU), foi realizada a avaliação da composição corporal. Com o auxílio do Software SliceOMatic foram calculadas as áreas de tecido adiposo subcutâneo, visceral e intramuscular, área de músculo esquelético e atenuação muscular (AM), posteriormente normalizadas pela altura para o cálculo dos respectivos índices. Para o diagnóstico da sarcopenia e mioesteatose foram considerados pontos de corte pré-estabelecidos na literatura. A inflamação sistêmica foi calculada a partir da razão neutrófilo-linfócito (RNL) e razão plaqueta-linfócito (RPL). Os desfechos avaliados foram a SLP e SG. As análises estatísticas foram efetuadas com o auxílio do software Stata, sendo aplicados os testes qui-quadrado de Pearson ou exato de Fisher, Mann-Whitney, Modelo de Risco Proporcional de Cox (uni e multivariado), método Kaplan-Meier e teste log-rank, considerando o nível de significância 5%. Resultados: Dos 123 pacientes selecionados, 87% eram do sexo masculino, a idade média foi de 62 anos e 89% dos casos eram carcinoma de células escamosas. A mediana de sobrevida livre de progressão para os pacientes com mioesteatose (n=72) foi de 11 meses, versus 4 meses para àqueles sem mioesteatose (n=51) (razão de risco HR: 0,53; intervalo de confiança IC 95%, 0,34⎼0,83; P = 0,005). Na análise multivariada ajustada, a mioesteatose foi um fator independente de melhor sobrevida global, na qual a mediana foi de 15,3 meses versus 9,8 meses em pacientes sem mioesteatose (HR:
0,57; IC 95%, 0,36⎼0,91; P = 0,018). Já a presença da sarcopenia não influenciou a SLP e SG. A inflamação sistêmica (RNL>2,8) foi associada a um pior prognóstico. Além disso, o subgrupo de pacientes com mioesteatose sem inflamação (RNL<2,8), apresentou menos da metade do risco de progressão da doença (HR: 0,47; IC 95%, 0,26⎼0,85; P = 0,013) e morte (HR: 0,39; IC 95%, 0,21⎼0,72; P = 0,003), em comparação aos pacientes menos inflamados. Conclusão: Em pacientes com CELA submetidos à QTRT definitiva, a mioesteatose sem inflamação sistêmica foi um fator associado à melhora da SLP e SG. Não houve influência da sarcopenia no prognóstico. Nosso estudo identificou possíveis biomarcadores modificáveis que podem contribuir para a melhora do prognóstico e guiar o manejo clínico e nutricional dos pacientes com CELA.
Palavras-chave: Análise de Sobrevida; Composição corporal; Mioesteatose;
ABSTRACT
Background: Sarcopenia, increased adiposity, a well its attendant metabolic features
like systemic inflammation, has been associated with prognosis in locally advanced esophageal cancer (LAEC). However, whether computed tomography (CT) accessed myosteatosis and its combination with systemic inflammatory markers are correlated with prognosis of esophageal cancer is unknown. Objective: Our study aimed to investigate the influence of myosteatosis and sarcopenia on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in LAEC patients treated with definitive chemoradiotherapy. Methods: This retrospective analysis envolved 123 patients with LAEC submitted to definitive chemoradiotherapy at the University of Campinas between 2010 and 2016. Individuals who underwent abdominal CT scans within 4 months of diagnosis were included. Through the CT image at the level of L3 lumbar vertebra region and considering the anatomical characteristics and differences in radiodensity of the tissues measured by Hounsfield Units (HU), the body composition evaluation was performed. SliceOmatic Software was used to calculate the areas of subcutaneous, visceral and intramuscular adipose tissue, skeletal muscle area and muscle attenuation (MA), that were normalized by the height to calculate the respective indexes. Sarcopenia and myosteatosis were defined with pre-existing cut-off points described in the literature. Systemic inflammation was measured by calculating neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR). The study endpoints were OS and PFS. Mann-Whitney, Fisher's exact test, χ2, Kaplan-Meier, log-rank and uni and multivariate Cox proportional hazards regression were used, and P value < 0.05 was considered significant. All statistical analyses were performed using Stata software. Results: Of 123 patients, 87% were male, median age was 62 years and 89% had squamous cell carcinoma. Median PFS for patients with myosteatosis (n = 72) was 11.0 months, versus 4.0 months for patients without myosteatosis (n = 51) (hazard ratio HR: 0.53; 95% confidence interval CI, 0.34⎼0.83; P = 0.005). Myosteatosis was also independently associated with a favorable OS. Median OS for patients with myosteatosis was 15.3 months versus 9.8 months for patients without myosteatosis (HR: 0.57; 95% CI, 0.36⎼0.91; P = 0.018), after adjustment. Sarcopenia does not influence PFS and OS. Systemic inflammation (NLR>2.8) was associated with a worse prognosis. The combination of myosteatosis with systemic inflammation revealed that the subgroup of patients with myosteatosis and without inflammation
presented less than half the risk of disease progression (HR: 0.47; 95% CI, 0.26⎼0.85; P = 0.013) and death (HR: 0.39; 95% CI, 0.21⎼0.72; P = 0.003) compared with patients with inflammation. Conclusions: Myosteatosis without systemic inflammation was independently associated with favorable PFS and OS in LAEC patients treated with definitive chemoradiotherapy. Contrarily, sarcopenia not influence the outcomes. Our results underscore potentially modifiable biomarkers of prognosis and therefore may contribute to improve nutritional and medical strategies in this setting of patients.
Keywords: Survival analysis; Body composition; Myoesteatosis; Sarcopenia;
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Estimativas mundiais de taxas de incidência dos principais tipos câncer, em ambos os sexos, 2018...23
Figura 2 Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2018 no Brasil por sexo, exceto pele não melanoma...23
Figura 3 Estimativas mundiais de taxas de incidência ajustada para idade por regiões, em ambos os sexos, 2018...24
Figura 4 Características utilizadas para o estadiamento do carcinoma esofágico de acordo com a classificação TNM...26
Figura 5 Estágios da Caquexia do Câncer...33
Figura 6 Incidência de sarcopenia em pacientes com câncer de esôfago...36
Figura 7 Imagem representativa da análise de composição corporal a partir da tomografia computadorizada. Área de tecido adiposo subcutâneo (azul), intramuscular (verde) e visceral (amarelo), e área muscular (vermelho)...46
Figura 8 Fluxograma do estudo...49
Figura 9 Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (A) e sobrevida global (B) de acordo com o status de mioesteatose...53
Figura 10 Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (A) e sobrevida global (B) de acordo com o status de sarcopenia...55
Figura 11 Curvas de Kaplan-Meier para sobrevida livre de progressão (A) e sobrevida global (B) de acordo com o status de mioesteatose e índices inflamatórios...57
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 Estágio histopatológico do Câncer de Esôfago segundo recomendações do American Joint Cancer Committee (AJCC)...27
Quadro 2 Estudos que investigaram a associação da sarcopenia com o prognóstico em pacientes com CELA...38
Quadro 3 Critérios diagnósticos da sarcopenia, obesidade visceral e mioesteatose...47
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Características de acordo com o status de mioesteatose em pacientes com CELA submetidos à QTRT definitiva...50
Tabela 2 Características da composição corporal de acordo com o status de mioesteatose em pacientes com CELA submetidos à QTRT definitiva...51
Tabela 3 Mioesteatose e sobrevida a partir da data do início do tratamento...52
Tabela 4 Sarcopenia e sobrevida a partir da data do início do tratamento...54
Tabela 5 Mioesteatose, RNL e sobrevida a partir da data do início do tratamento...56
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AHRQ Agency for Healthcare research and Quality
AJCC American Joint Cancer Committee
AKT Quinase serina/treonina
AM Atenuação Muscular
AMM Atenuação Muscular Média
BIA Bioimpedância Elétrica
CEC Carcinoma Espinocelular
CELA Câncer de Esôfago Localmente Avançado
CEP Comitê de Ética em Pesquisa com humanos
CI Confidence Interval
CID 10 Código Internacional de Doenças 10
CT Computed Tomography
DEXA Densitometria por Dupla Emissão de Raios-X
DM Diabetes Mellitus
DRGE Doença de Refluxo Gastroesofágico
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
ESPEN Sociedade Europeia de Nutrição Enteral e Parenteral
EWGSOP European Working Group on Sarcopenia
FOXO Fatores de transcrição “Forkhead” da família da FoxO GLOBOCAN Global Cancer Statistics
HC-UNICAMP Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas
HR Razão de Risco/ Hazard Ratio
HU Unidades de Hunsfield / Hounsfield Units
IC Intervalo de Confiança
IDH Índice de Desenvolvimento Humano
IGS Índice de gordura subcutânea
IGV Índice de gordura visceral
IL Interleucina
IMC Índice de Massa Corporal
IME Índice de Musculo Esquelético
LAEC Locally Advanced Esophageal Cancer
LMF-ZAG Fator Mobilizador de Lipídeo
MA Muscle Attenuation
mTOR Alvo da rapamicina de mamíferos
NF-Kb Fator de transcrição nuclear kappa-B
NLR Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio
OS Overall Survival
PFS Progression-Free Survival
PIF Fator Indutor de Proteólise
PLR Platelet-to-Lymphocyte Ratio QTRT Quimioterapia e Radioterapia RM Ressonância Magnética RNL Razão Neutrófilo-Linfócito RPL Razão Plaqueta-Linfócito SG Sobrevida Global
SLD Sobrevida Livre de Doença
SLP Sobrevida Livre de Progressão
SNC Sistema Nervoso Central
TC Tomografia Computadorizada
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TGF-β Fator transformador do crescimento-β
TNE Terapia Nutricional Enteral
TNF-α Fator de necrose tumoral α
TNM Sistema Tumor, Linfonodo e Metástases
SUMÁRIO INTRODUÇÃO ... 18 OBJETIVOS ... 21 Objetivo Geral ... 21 Objetivo Específicos ... 21 REVISÃO DE LITERATURA ... 22 Epidemiologia do câncer ... 22 Câncer de esôfago ... 24
Fatores de risco do câncer de esôfago ... 25
Diagnóstico e tratamento do câncer de esôfago ... 26
Aspectos nutricionais do câncer de esôfago ... 28
Avaliação da composição corporal pela Tomografia Computadorizada ... 30
Caquexia ... 31
Sarcopenia ... 34
Mioesteatose ... 39
Aconselhamento e terapia nutricional no paciente com câncer de esôfago ... 41
MATERIAL E MÉTODOS ... 44
Tipo de estudo ... 44
Critérios de inclusão ... 44
Critérios de exclusão ... 45
Coleta de Dados ... 45
Avaliação da composição corporal... 45
Índices Inflamatórios ... 47
Desfechos ... 47
Análise estatística ... 48
Aspectos éticos ... 48
RESULTADOS ... 49
Características relacionadas aos pacientes e à composição corporal ... 49
Análises de Sobrevida ... 51
Análises dos índices inflamatórios ... 56
CONCLUSÃO ... 62
REFERÊNCIAS ... 63
ANEXOS ... 75
Anexo A –Tabelas Suplementares ... 75
Anexo B - Parecer do Comitê de Ética ... 78
Anexo C – Formulário de coleta de dados (CRF form - REDcap) ... 87
INTRODUÇÃO
Segundo a Organização Mundial de Saúde e dados publicados no Global
Cancer Statistics (GLOBOCAN) 2018, o câncer é uma das principais causas de morte
no mundo, com estimativa de 18,1 milhões de casos novos e 9,6 milhões de mortes em 2018 (1). No Brasil, a estimativa para 2018-2019 é de aproximadamente 600 mil casos novos. Logo, o câncer hoje é considerado um problema de saúde pública, com alto impacto nos sistemas de saúde e econômico, principalmente dos países em desenvolvimento (2).
Em relação às neoplasias gastrointestinais, o câncer de esôfago é o sétimo mais incidente e a sexta causa de morte no mundo, sendo que 80% dos casos ocorrem em países em desenvolvimento, como o Brasil, onde aparece em sexto lugar em homens (1, 3). É considerado de alta letalidade, com sobrevida baixa, 15 a 25% em 5 anos (2). Os tipos histológicos de câncer de esôfago mais comuns são o Carcinoma Espinocelular ou de Células Escamosas (CEC) e adenocarcinoma e, entre eles, existem diferenças etiológicas importantes (4). Dos subtipos, o CEC ainda se posiciona em primeiro lugar de incidência e é responsável por até 87% dos casos, sendo o fumo e o álcool, fatores de risco bem reconhecidos. No entanto, atualmente houve um aumento expressivo de adenocarcinoma, principalmente em países ocidentais, fato relacionado ao aumento da obesidade (5, 6).
Em decorrência do diagnóstico tardio, a desnutrição é frequente em indivíduos com câncer de esôfago e pode afetar até 85% dos casos (7, 8). A perda de peso involuntária foi significativamente associada à redução da sobrevida global em 5 anos (9). Sua etiologia é multifatorial, e envolve principalmente a restrição alimentar inerente a fatores obstrutivos, além de alterações metabólicas complexas associadas ao catabolismo e caquexia do câncer (10, 11).
Interessantemente, um fenômeno denominado “Paradoxo da Obesidade”, muito discutido atualmente ampliou o olhar dos especialistas para a composição corporal dos pacientes oncológicos. Estudos em diferentes tipos tumorais, inclusive no câncer de esôfago, identificaram um menor risco de mortalidade em indivíduos com excesso de peso (Índice de Massa Corporal – IMC de 25 a 30kg/m2) (12-15).
Posteriormente, tal condição protetora foi atribuída ao equilibrio entre a distribuição da musculatura esquelética e adiposidade nesses doentes (16). Dessa maneira, sendo o IMC um indicador limitado para a avaliação da composição corporal, aplicar outros métodos que avaliem com maior precisão esses tecidos é essencial. Um deles é a Tomografia Computadorizada (TC), considerada padrão-ouro, na qual a discriminação entre a musculatura esquelética do tecido adiposo no corte da região da vértebra lombar L3, reflete a composição corporal total quando ajustada pela estatura (17). O fácil acesso a esse exame em pacientes oncológicos é favorável para sua aplicabilidade clínica.
No que se refere à síndrome da caquexia do câncer, sua fisiopatologia é brevemente caracterizada por um balanço energético e proteico negativos, decorrente da anorexia e alterações metabólicas importantes como a proteólise, inibição da síntese proteica e presença da lipólise (18). Portanto, a sarcopenia é um dos critérios diagnósticos da caquexia e pode ser definida como um distúrbio progressivo e generalizado, com redução da massa e força muscular e sua funcionalidade (19, 20). Além disso, seu impacto negativo no tratamento clínico, cirúrgico, e consequentemente, no prognóstico e sobrevida dos pacientes oncológicos, vem sendo amplamente investigado, apesar dos mecanismos biológicos ainda serem desconhecidos (21).
Na localização esofágica, a prevalência de sarcopenia variou entre 14% (22) a 83% dos pacientes (23), além disso, foi associada ao maior risco de complicações pós operatórias (22, 24-28) e aumento de toxicidade durante o tratamento neoadjuvante (29). Quanto à sua relação com a SG e sobrevida livre de doença (SLD), os resultados ainda são escassos, divergentes e conflitantes (22, 30-32).
Recentemente, outra condição descrita como fator prognóstico de menor sobrevida em diferentes tipos de câncer, como fígado e gastrointestinal (33), gástrico (34), cólon (35, 36), mama (37), renal (38), é a mioesteatose, definida como a infiltração de gordura na musculatura esquelética e mensurada pela atenuação muscular (AM) (39). Evidências científicas comprovaram que pacientes com mioesteatose apresentaram não só maior deposição de gordura intramuscular, mas também aumento da gordura visceral (35, 40), o que reforça a hipótese do
envolvimento da inflamação sistêmica e resistência à insulina, com a caquexia e sarcopenia (41, 42). No entanto, ainda não existem estudos que avaliem esse evento em pacientes com câncer de esôfago.
Em cotrapartida, de maneira particular, estudos com pacientes com câncer de esôfago mostraram que aqueles com menor adiposidade visceral apresentaram menor sobrevida (43), e a presença de Diabetes Mellitus (DM) mostrou-se um fator de melhor prognostico e menor mortalidade (44). Nesse caso, a reserva adiposa parece agir como um estoque energético e fator protetor em condições de jejum prolongado, portanto esses achados inspiram futuras investigações acerca do metabolismo muscular e adiposo nesses indivíduos, assim como a capacidade da intervenção nutricional precoce na recuperação do estado nutricional (18, 45).
A sistematização do processo de cuidado nutricional é fundamental em todas as etapas do tratamento oncológico e, em especial, nos pacientes com câncer de esôfago. A triagem e avaliação precoce visam identificar sintomas que impactam negativamente no estado nutricional, principalmente a perda de peso involuntária e sintomas obstruvivos (disfagia, odinofagia, inapetência), comuns e que levam à restrição alimentar. A agilidade para instituir o suporte nutricional, tal como a indicação de vias alternativas de alimentação, é crucial. Para tanto, faz-se necessário estabelecer uma equipe capacitada, além da criação de protocolos clínicos (46-48).
Assim, conhecer as características clínicas e de composição corporal e identificar biomarcadores práticos que se associem com a progressão e sobrevida, é um avanço promissor no manejo clínico e tratamento nutricional do paciente com câncer de esôfago.
OBJETIVOS Objetivo Geral
Investigar o impacto da mioesteatose e sarcopenia no prognóstico de pacientes com CELA tratados no ambulatório de oncologia do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC- UNICAMP).
Objetivo Específicos
✓ Identificar, por meio da TC, a frequência de mioesteatose e sarcopenia nos pacientes com CELA;
✓ Identificar a possível associação das variáveis clínicas, tumorais e antropométricas nos pacientes com CELA com e sem mioesteatose;
✓ Avaliar a influência da mioesteatose na SG e SLP nos pacientes com CELA;
REVISÃO DE LITERATURA
Epidemiologia do câncer
Atualmente o câncer é uma das doenças não transmissíveis de maior incidência no mundo, e pode ser brevemente definida como o grupo de mais de 100 enfermidades, que têm em comum o crescimento desordenado de células, que tendem a invadir tecidos e orgãos adjacentes (49). Apesar dos avanços nas pesquisas e investimentos na área, seu tratamento ainda é um desafio e representa uma das principais causas de morbidade e mortalidade da população mundial (1, 2)
A origem do câncer é multifatorial, e envolve fatores genéticos e ambientais. De 80% e 90% dos casos estão associados a causas externas, evitáveis com medidas preventivas, como a menor exposição à fatores de risco ambientais e de estilo de vida (2, 50). O processo de oncogênese é complexo e envolve falhas nos mecanismos de controle da proliferação, diferenciação e morte celular, além de aspectos relacionados à interação da célula tumoral com o organismo e o microambiente tumoral (51). Em termos de tratamento, reconhecer o sítio, extensão e tipo histológico é essencial (49).
No último relatório GLOBOCAN, as estimativas para 2018 foram de 18,1 milhões de casos novos e 9,6 milhões de mortes por câncer no mundo (1), que mostra um aumento preocupante se comparado ao ano de 2012, onde foram estimados 14,1 milhões de casos novos de câncer e 8,2 milhões de óbitos (52). No Brasil, a estimativa para 2018-2019 é de aproximadamente 600 mil casos novos (2). As razões do aumento expressivo dos casos nos últimos anos são complexas, e reflexo principalmente do crescimento e envelhecimento da população, assim como as mudanças nas prevalências e distribuição dos fatores de risco, que estão associados ao índice de desenvolvimento humano (IDH) (53).
Sendo assim, o câncer hoje é considerado um problema de saúde pública, com alto impacto nos sistemas de saúde e na economia mundial. Em 2015, a Agency
for Healthcare research and Quality (AHRQ), estimou um custo total com a doença de
80.2 bilhões de dólares nos estados unidos, com expectativa de aumento exponencial conforme o aumento dos casos anualmente (54).
Como demonstrado na Figura 1, os tipos de câncer mais dominantes globalmente para ambos os sexos são o de pulmão, de mama feminino e colorretal, que representam 1/3 da incidência e mortalidade. As variações regionais nos tipos mais comuns sinalizam sua forte relação com os fatores sociais, econômicos e de estilo de vida e como esses impactam nesse grupo complexo de doenças (1).
Figura 1 Estimativas mundiais de taxas de incidência dos principais tipos câncer, em ambos os sexos, 2018. Fonte: Adaptado de International Agency for Research on Cancer (www.globocan.iarc).
Excetuando-se o câncer de pele não melanoma, os tipos de câncer mais incidentes na população brasileira são: próstata, pulmão, mama feminina e colorretal. Entretanto as estimativas mostram altas taxas para os cânceres do colo do útero, estômago e esôfago (2) (Figura 2).
Figura 2 Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes estimados para 2018 no Brasil por sexo, exceto pele não melanoma. Fonte: Estimativa 2018: incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. INCA, 2017 (www.inca.gov.br).
Câncer de esôfago
O câncer de esôfago é o 7º mais incidente e a 6º causa de morte por câncer no mundo (Figura 1). Aproximadamente 70% dos casos ocorrem em homens e há uma diferença de 2:1 a 3:1 nas taxas de incidência e mortalidade entre os sexos (1). No Brasil, é o 6º mais frequente entre os homens e o 15º entre as mulheres, excetuando-se o câncer de pele não melanoma. Para o ano de 2018, foram estimados aproximadamente 10.790 casos, sendo 8.240 homens e 2.550 mulheres (Figura 2). É um dos cânceres mais letais, pela sua natureza agressiva, o que reflete em baixa taxa de sobrevida em 5 anos, cerca de 15-25% (2).
Conforme representado na Figura 3, o câncer de esôfago é comum em países do leste e sul da África, enquanto o Malauí apresenta as maiores taxas de incidência global entre homens e mulheres. Em homens, as taxas de incidência na África Oriental estão em terceiro lugar, abaixo da Ásia oriental, que lidera o ranking, sendo que a Mongólia e na China estão entre as cinco maiores do mundo (1). Além disso, tem-se observado aumento dos casos em países em desenvolvimento, entre eles o Brasil (3). Essa variação geográfica é interessante, e mostra a diferença etiológica e influência dos fatores de risco nos diferentes tipos histológicos da doença (1).
Figura 3 Estimativas mundiais de taxas de incidência ajustada para idade por regiões, em ambos os sexos, 2018. Fonte: Adaptado de International Agency for Research on Cancer (www.globocan.iarc).
Fatores de risco do câncer de esôfago
Os tipos histológicos mais comuns de câncer de esôfago, responsáveis por 95% dos casos, são o CEC e o adenocarcinoma. Outros tipos mais raros, cerca de 1%, incluem sarcomas, linfomas, tumores adenoides císticos e carcinoma de pequenas células (4).
O CEC abrange 87% da população mundial, com maior incidência na Ásia e em países em desenvolvimento e de baixa renda. Os principais fatores de risco, amplamente descritos na literatura, são o tabaco e o álcool (5, 6). Fatores de risco adicionais, ainda em investigação, incluem fatores dietéticos (baixo consumo de vegetais, elevado consumo de nitrosaminas e exposição à hidrocarbonetos aromáticos policíclicos) e doenças associadas (Doença de Lye, Síndrome de Plummer-Vinson e Megaesôfago chagásico). A relação do CEC com o consumo de bebidas quentes a base de erva mate nos países sul americanos, como o Brasil, também é estudada atualmente (55).
Já o adenocarcinoma representa 11% de todos os tipos de câncer de esôfago, com maior frequência de casos em países ocidentais, mais desenvolvidos e com maior renda (1). O tumor normalmente se localiza na região distal do esôfago, sendo os principais fatores de risco o refluxo gastroesofágico crônico, sobretudo a Doença de Refluxo Gastroesofágico (DRGE), o Esôfago de Barret, e a obesidade (6). Nesse sentido, a obesidade além de aumentar o risco para a DRGE, parece estar associada à mecanismos hormonais complexos ligados à carcinogênese, que envolvem a insulina e marcadores inflamatórios (56).
O declínio da incidência de CEC de esôfago em áreas de risco da Ásia parece estar associada à melhora econômica e da alimentação, enquanto em países desenvolvidos essa redução foi atribuída à políticas de prevenção ao tabagismo. Nesses mesmos países o aumento progressivo de casos de adenocarcinoma foi relacionado com o aumento da obesidade, e logo da DRGE (57).
Dessa maneira, instituir estratégias de prevenção primária que consideram os tipos histológicos e seus respectivos fatores de risco, faz-se necessário nas áreas de risco para câncer de esôfago (58). Por outro lado, resultados da eficácia de
programas de rastreamento para diagnóstico precoce do câncer de esôfago e seu impacto na mortalidade ainda não são claros (59).
Diagnóstico e tratamento do câncer de esôfago
O principal sintoma do câncer de esôfago é a disfagia. Entretanto, os sintomas obstrutivos somente são perceptíveis quando o tumor atinge um tamanho considerável. Em estágios iniciais grande parte dos pacientes é assintomático, sendo assim seu diagnóstico frequentemente é tardio (6).
A biópsia tecidual para confirmação diagnóstica é realizada por esofagogastroduodenoscopia (6). A ultrassonografia endoscópica realiza o estadiamento local, avaliando a profundidade da invasão e a biópsia de linfonodos (60). O exame de broncoscopia é recomendado para excluir o envolvimento das vias aéreas (61)
Uma vez diagnosticado, o estagio histopatológico deve ser definido. O
AJCC / Union for International Cancer Control (UICC), a partir do Sistema Tumor,
Linfonodo e Metástases (TNM), classifica o tumor considerando, o T referente à extensão anatômica do tumor, o N às características dos linfonodos e o M, à avaliação de metástases à distância (62), conforme ilustrado na Figura 4.
Figura 4 Características utilizadas para o estadiamento do carcinoma esofágico de acordo com a classificação TNM. Fonte: Adaptado de Pennathur A et al. Lancet. 2013; 381(9864):400-12 (https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60643-6/fulltext#figures)
Portanto, a combinação das variáveis TNM prediz a extensão da doença, e por sua vez, determina o tratamento. No caso,o câncer de esôfago é agrupado em estagios I a IV (63), como descrito no Quadro 1.
A diversidade dos estagios e localização da doença fazem do tratamendo do câncer de esôfago um desafio, sendo fundamental a atuação de uma equipe multidisciplinar (64). A doença localmente avançada, normalmente é tratada com intenção curativa, e inclui abordagem multimodal, composta por quimioterapia concomitante à radioterapia e posteriormente ressecção cirúrgica. Estudos mostram que a neoadjuvância tem apresentado ganhos em sobrevida quando comparada a cirurgia isolada nesses indivíduos (65, 66). Geralmente são os membros cirúrgicos da equipe que definem a ressecabilidade do tumor, considerando principalmente, o estadiamento, a resposta ao tratamento, e a condição clínica do doente. A QTRT definitiva é uma opção para pacientes sem indicação cirúrgica (67). Já as doenças metastáticas ou recidivadas são tratadas com quimioterapia paliativa, e em alguns casos, com terapias locais, como a radioterapia, ou terapias endoscópicas, como
stents, para tratar a disfagia, ambas a fim de prolongar a sobrevida sem carácter
curativo (64).
Quadro 1 Estágio histopatológico do Câncer de Esôfago segundo recomendações do American Joint Cancer Committee (AJCC, 7ª edição), 2010. (continua)
Carcinoma de Células Escamosas
Estágio T N M 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T1 T2-3 N0 N0 M0 M0 IIA T2-3 N0 M0 IIB T2-3 T1-2 N0 N1 M0 M0 IIIA T1-2 T3 T4a N2 N1 N0 M0 M0 M0 IIIB T3 N2 M0 IIIC T4a T4b Qualquer T N1–2 Qualquer N N3 M0 M0 M0 IV Qualquer T Qualquer N M1
Quadro 1 Estágio histopatológico do Câncer de Esôfago segundo recomendações do American Joint Cancer Committee (AJCC, 7ª edição), 2010. (continuação)
Adenocarcinoma Estágio T N M 0 Tis N0 M0 IA T1 N0 M0 IB T1 T2 N0 N0 M0 M0 IIA T2 N0 M0 IIB T3 T1-2 N0 N1 M0 M0 IIIA T1-2 T3 T4a N2 N1 N0 M0 M0 M0 IIIB T3 N2 M0 IIIC T4a T4b Qualquer T N1–2 Qualquer N N3 M0 M0 M0 IV Qualquer T Qualquer N M1
Legenda: T: tumor; Tis: Neoplasia intraepitelial; N: Linfonodos Regionais; M: metástase à distância
Fonte: Adaptado de American Joint Committee on Cancer - Esophagus and Esophagogastric Junction (https://cancerstaging.org)
Aspectos nutricionais do câncer de esôfago
Pacientes oncológicos são fortes candidatos à desnutrição, sendo que doenças localizadas no trato gastrointestinal, cabeça e pescoço, fígado, vias biliares e pulmão são as que mais afetam o estado nutricional (68, 69). Além disso, sua prevalência é maior nos idosos e naqueles com a doença mais avançada (70). Diversas consequências do deficit nutricional impactam nos sistemas de saúde em termo de custos, como por exemplo, o aumento de infecções e toxicidades durante o tratamento, que levam a um aumento do tempo de internação e maior risco de mortalidade (71).
Ao considerar o diagnóstico frequentemente tardio, a desnutrição é uma condição evidente nos pacientes com câncer de esôfago e pode afetar de 60 a 85% dos casos (7, 8). Os sintomas obstrutivos, como a disfagia e odinofagia, são comuns e a principal causa de restrição alimentar, situação esta que corrobora para a perda de peso, depleção da reserva adiposa e muscular e instalação de um quadro de
desnutrição energético-protéica (72). Outras possíveis causas do acometimento precoce do estado nutricional nos pacientes com câncer de esôfago são os mecanismos associados ao catabolismo e caquexia do câncer (10, 11).
A perda ponderal involuntária (>10%) ao diagnóstico foi associada à redução da sobrevida global em 5 anos (9, 44). Além disso, a perda de peso mostrou-se progressiva no período pós-operatório e de mostrou-seguimento clínico, com redução intensa nos primeiros 6 meses e diretamente relacionada à sintomas como disfagia, odinofagia, vômito e náusea. Essa evidência salienta a necessidade de um acompanhamento nutricional periódico, contínuo e em todas as etapas do tratamento (73).
Quanto ao Índice de Massa Corporal (IMC), sua relação com a sobrevida de pacientes com câncer de esôfago é controversa. Alguns estudos mostram que o sobrepeso e obesidade aumentam a mortalidade (74, 75). Em contraste, um estudo de coorte chinês com 2031 pacientes com diagnóstico de câncer de esôfago submetidos à esofagectomia, evidenciou que os indivíduos desnutridos (IMC <18,5Kg/m2) apresentaram mais complicações pós-operatórias, enquanto aqueles com excesso de peso (IMC ≥23kg/m2) apresentaram maior sobrevida global em uma média de seguimento de 5 anos (HR: 0,78; IC 95%, 0,71–0,85; P<0,001) (15). Resultado similar foi descrito em pacientes com câncer de cólon, nos quais o menor risco de mortalidade foi associado com o IMC na faixa de sobrepeso, entre 25 a 30kg/m2 (12-14). Tal fenômeno foi denominado “Paradoxo da Obesidade”, sendo uma das hipóteses sua relação com a composição corporal, principalmente a manutenção da musculatura esquelética, que por sua vez, age como fator protetor e, portanto, aumenta a sobrevida desses doentes (16).
A anorexia, perda ponderal, assim como alterações da composição corporal e funcionalidade muscular, comum nos pacientes com câncer de esôfago, compõem os principais critérios diagnósticos da síndrome de caquexia do câncer (18, 72). É reconhecida sua estrita relação com a mortalidade, portanto entender melhor seus mecanismos fisiopatológicos nesses pacientes é essencial (76).
Avaliação da composição corporal pela Tomografia Computadorizada
Na última década, os avanços nos métodos de avaliação da composição corporal baseados em imagem despertaram a relevância das anormalidades musculares e adiposas como indicadores de prognóstico desfavoráveis em pacientes com câncer. Sua utilização na prática ainda é limitada, porém sua viabilidade deve ser considerada uma vez que esses exames são solicitados para fins de diagnóstico e estadiamento nos pacientes oncológicos (21, 77). Além disso, apesar do uso rotineiro, o IMC e outras medidas antropométricas substitutas foram identificadas como pobres preditores da distribuição corporal e facilmente infuenciados em situações de desequilibrio de fluidos (edema, ascite) (78). Dessa maneira, são indicados métodos que distinguam com maior acurácia os tecidos corporais, como a ressonância magnética (RM) e a TC, considerados hoje padrão-ouro (17, 21).
A vantagem da TC é a possibilidade de mensurar com precisão a área, volume e atenuação dos tecidos (21). Com o auxílio de softwares de análise de imagens (Sliceomatic, OsiriX), a quantificação da massa muscular pela TC é realizada pelo cálculo da área total do músculo esquelético na secção transversal da terceira vértebra lombar (L3). Os músculos desta área incluem o psoas, os músculos paraespinhais (eretor espinhal, quadrado lombar) e os músculos da parede abdominal (transverso abdominal, oblíquo externo e interno, reto abdominal). A distinção do tecido muscular e adiposo pode ser avaliada por meio dos limiares de HU, que é baseada em escala linear de coeficientes de atenuação utilizando como referência a água. A partir das áreas determinadas calcula-se os respectivos índices normalizados para a altura, os quais refletem a composição corporal total. A atenuação muscular (AM) é tipicamente derivada da média da HU da área muscular esquelética (17, 21, 79, 80).
O grande desafio é a ausência de consenso e pontos de corte padronizados que definam a sarcopenia e a AM em pacientes oncológicos. Enquanto alguns autores adotam valores de referência próprios, outros utilizam pontos de corte previamente definidos na literatura (21). Para sarcopenia, o último consenso de caquexia preconiza o ponto de corte utilizado para a população idosa, realizado por meio da densitometria por dupla emissão de raios-X (DEXA), com valores de <7,26 kg/m2 para homens e <5,45 kg/m2 para mulheres (18). Outros pontos de corte amplamente utilizados nos
estudos que avaliam a composição corporal a partir da TC são os propostos por Martin et al. e Prado et al. Ambos foram realizados em coorte de pacientes com câncer colorretal, entretanto o estudo de Prado et al. (n=250) englobou apenas pacientes obesos com IMC ≥ 30kg/m2, no qual o ponto de corte para o índice de músculo esquelético (IME) associado com uma maior mortalidade foi de <52,4cm²/m² para homens e <38,5cm²/m² para mulheres (81). Já o critério de Martin et al. (n=1473) considerou todas as categorias de IMC, sendo definidos valores para IME relacionados à sobrevida, com valores de ponto de corte para sarcopenia: se IMC <20 a 24,9Kg/m², IME <43cm²/m² para homens e <41cm²/m² para mulheres; se IMC 25 a ≥ 30Kg/m², IME <53cm²/m² para homens e <41cm²/m² para mulheres (33). A atenuação muscular média (AMM) < 41HU se IMC ≤24,9Kg/m² ou AMM < 33HU se IMC ≥ 25Kg/m², foi caracterizada como baixa atenuação muscular ou mioesteatose (33).
Ao considerar que vários fatores influenciam a muscularidade dos pacientes, entre eles a etnia, sexo, ingestão proteica, atividade física e magnitude da adiposidade, esses devem ser considerados no momento da escolha do critério de referência (82). Por exemplo, os pontos de corte publicados por Prado et al. foram elaborados em uma coorte de pacientes caucasianos e obesos com câncer, e podem ter relevância limitada quando aplicados a populações com menor prevalência de obesidade (81).
Portanto, o uso da TC de maneira individualizada a fim de compreender melhor sobre a composição corporal dos pacientes oncológicos, tem um importante papel na identificação do risco de piores desfechos clínicos, além de guiar possíveis intervenções (21).
Caquexia
A caquexia tem origem multifatorial e engloba mecanismos fisiológicos e metabólicos complexos que levam a complicações clínicas, nutricionais e funcionais que impactam negativamente na qualidade de vida, no tratamento clínico e cirúrgico e, portanto, no prognóstico (72, 83). Estudos mostram que está presente em 15 a 40% dos pacientes oncológicos e pode chegar até 80% naqueles com doença avançada.
Por apresentar difícil diagnóstico e com isso falta de tratamento adequado, reflete em causa de morte em mais de 20% dos casos (84, 85).
O grande desafio para seu diagnóstico e tratamento é a ausência de uma definição padrão. No entanto, embora existam diversas definições, estas compartilham de características comuns, sendo a principal a perda ponderal involuntária, que pode apresentar-se isolada ou associada à anorexia, marcadores catabólicos (inflamação, resistência à insulina) e redução de força e massa muscular, denominada sarcopenia (18, 86-88). Fatores adicionais que contribuem para o desenvolvimendo da caquexia são: o estagio avançado da doença, sexo, idade avançada, fatores de risco genéticos, comorbidades e efeitos catabólicos relacionados ao tratamento (89, 90). Algumas medicações, como por exemplo, quimioterápicos e corticoide-esteróides também têm efeito catabólico intenso na massa muscular (91, 92).
Um consenso internacional, que envolveu estudiosos da área e atualmente é a referência mais aceita, definiu a caquexia como a perda de peso progressiva e involuntária, acompanhada da redução do tecido muscular (com ou sem diminuição do tecido adiposo), que gera um comprometimento funcional e não pode ser totalmente revertida pela terapia nutricional convencional. Como critérios diagnósticos, foram estabelecidos: 1) perda de peso involuntária > 5% nos últimos 6 meses; ou 2) perda ponderal involuntária > 2% e IMC <20kg/m2; ou 3) perda ponderal involuntária >2% e redução da reserva muscular, consistente com diagnóstico de sarcopenia. A caquexia também foi subdividida em três estágios (pré caquexia, caquexia e caquexia refratária) de acordo com a gravidade da doença, considerando que a progressão varia de acordo com tipo e estágio do tumor, redução da ingestão alimentar, presença de inflamação sistêmica e efeito adverso do tratamento antineoplasico (Figura 5) (18).
Sua fisiopatologia é complexa e caracterizada por um balanço energético e proteico negativos, decorrente da anorexia e alterações metabólicas importantes como a proteólise, inibição da síntese proteica e presença da lipólise (18).
Figura 5 Estágios da Caquexia do Câncer. Fonte: Adaptado de Fearon K et al. Lancet Oncol. 2011;12(5):489-95 (https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(10)70218-7/fulltext#figures)
Nesse contexto, proteínas tumorais, assim como citocinas pró-inflamatórias, entre elas a interleucina (IL) 1, IL6, interferon γ e fator de necrose tumoral α (TNF-α), secretadas pela célula tumoral, exercem importante papel na patogênese da caquexia (93). A nível de sistema nervoso central (SNC), no hipotálamo, essas agem na ativação de neuropeptídeos anorexígenos, que levam à redução da apetite e ingestão alimentar, quadro denominado de anorexia (94). No músculo, a inflamação sistêmica, assim como as proteínas secretadas pelo tumor, por exemplo, o Fator Indutor de Proteólise (PIF), activina A e mioestatina, estão envolvidos na promoção da proteólise, degradação proteica e, consequentemente, na sarcopenia, via aumento da atividade de atrogina-1 e MURF. Além disso, as citocinas inflamatórias e o Fator Mobilizador de Lipídeo (LMF-ZAG), adipocina aumentada na caquexia, levam a alterações no tecido adiposo, entre elas aumento da lipólise e redução da lipogênese (95, 96).
Paralelamente, a resistência à insulina é um evento frequente, no entanto, pouco estudado nas neoplasias, com atuação no catabolismo proteico e atrofia muscular (95). Essas alterações ocorrem a nível celular, onde a falta da ação inibitória da insulina, condição presente na resistência insulínica, age na ativação do sistema ubiquitina-proteossoma no músculo, via aumento da expressão de Atrogina-1 e MuRF (97). Citocinas, especificamente o TNF-α, produzido pelas celúlas tumorais e macrofágos em resposta ao aumento da adiposidade, parecem estar envolvidos na
gênese da resistência à insulina, e logo, da sarcopenia (98).
Sarcopenia
O termo sarcopenia foi inicialmente proposto em 1989 por Irwin Rosenberg, definido como uma redução da massa muscular associada ao envelhecimento (99, 100). Em 2010, o European Working Group on Sarcopenia (EWGSOP), publicou um consenso amplamente referenciado no mundo, que definiu a sarcopenia como uma síndrome caracterizada pela perda progressiva e generalizada de musculatura esquelética e força muscular, que aumenta o risco de resultados adversos, como a incapacidade física e impacta na qualidade de vida e mortalidade. Sua etiologia é multifatorial, e pode ser caracterizada como primária, quando está associada exclusivamente com o declínio da idade ou secundária, quando existem outras causas, como o sedentarismo, desnutrição ou doenças, como o câncer (19). Recentemente, a versão revisada das diretrizes determina que a redução da força muscular é um indicador primário e obrigatório no diagnóstico da sarcopenia (20).
No paciente oncológico a sarcopenia é um dos critérios diagnósticos da caquexia, sendo possíveis fatores causais a inatividade física, deficiências nutricionais, alterações hormonais, inflamação sistêmica e resistência à insulina (18, 101, 102). É importante destacar que a depleção muscular não ocorre exclusivamente em indivíduos com perda de peso ou desnutridos, pelo contrário, ela pode ser mascarada naqueles com excesso de peso e obesos, condição denominada obesidade sarcopênica (102).
A nível molecular a fisiopatologia da sarcopenia é complexa e envolve basicamente o aumento da proteólise, redução da síntese proteica e, consequentemente, diminuição da integridade muscular e aumento do tecido adiposo intramuscular (20, 103). O sistema da proteína quinase serina/treonina (AKT), ativado pelo exercício físico e hormônios, é uma das principais vias anabólicas relacionadas à síntese proteica. Esse sistema estimula a síntese proteica por meio da ativação do alvo da rapamicina de mamíferos (mTOR) e inibe a atrofia muscular pela fosforilação dos fatores de transcrição “Forkhead” da família da FoxO (FOXO). A FOXO fosforilada é inativada, reduzindo a expressão de MURF-1 e atrogina-1, que consequentemente
impede a degradação proteica pela inibição do sistema ubiquitina-proteassoma (101). Ao contrário, os fatores envolvidos com o metabolismo tumoral e associados à depleção muscular, como o PIF, o fator de transcrição nuclear kappa-B (NF-kB) e membros da superfamília fator transformador do crescimento-β (TGF-β), como miostatina e activina, levam à ativação do sistema ubiquitina-proteassoma. Assim, quando presente no núcleo celular, a FOXO leva a transcrição de MURF-1 e Atrogina-1, os quais irão estimular a redução da síntese proteica (95, 104-106).
Existem diversas ferramentas objetivas e subjetivas que norteiam a identificação da sarcopenia no âmbito da prática clínica e pesquisa. A medida da preensão palmar, acessada facilmente na rotina clínica por meio do equipamento dinamômetro, é utilizada para estimar a força muscular, sendo correlacionada com complicações pós operatórias e mortalidade (20, 107, 108). Já a musculatura esquelética pode ser quantificada por diversas técnicas, como exames de TC e RM, que hoje são considerados padrão-ouro, além do DEXA e bioimpedância elétrica (BIA). No entanto, os pontos de corte utilizados para a para a avaliação da diminuição da massa muscular ainda não são totalmente padronizados (20). Para a avaliação da funcionalidade muscular, o teste de velocidade de marcha é indicado, e o valor estabelecido ≤0.8 m/s é advertido pela EWGSOP como um indicador de sarcopenia grave (19, 20).
Dentre os métodos subjetivos destaca-se o questionário SARC-F, que além de rápido e prático, funciona como um rastreamento para identificação de risco de sarcopenia. Nele são incluídos 5 itens que correspondem aos sintomas relacionados à força mucular (assistência para caminhada, levantar da cadeira, subir escadas e quedas), sendo que cada ítem recebe uma pontuação de 0 a 2, com valor máximo de 10 pontos. Pontuação maior ou igual a 4 caracteriza-se como sarcopenia (109).
O impacto da sarcopenia no tratamento clínico, cirúrgico, e consequentemente, no prognóstico e sobrevida dos pacientes oncológicos, vem sendo amplamente investigado (21). A prevalência da sarcopenia nos diferentes tipos tumorais varia de 26% no câncer de mama metastático (110) até 89% em pacientes com câncer pancreático avançado (111). No Brasil, os estudos ainda são escassos. Nosso grupo de pesquisa investigou a sarcopenia, avaliada por meio da TC, em 72 pacientes com câncer de cólon metastático, tratados no HC-UNICAMP, e encontrou
uma prevalência de 44% (35).
A mesma variação é observada nos estudos com câncer de esôfago, nos quais a sarcopenia mostrou-se presente de 14% a 83% dos pacientes (22-32, 112-115) (Figura 6). Na localização esofágica, a sarcopenia foi identificada como fator de risco para complicações pós operatórias, principalmente pulmonares e deiscência de anastomose (22, 24-28) e associada à maior toxicidade grau III e IV durante o tratamento neoadjuvante (29). Quanto à sua relação com a SG e SLD, os resultados ainda são escassos, divergentes e conflitantes (22, 30-32). É possível que essa heterogeneidade de desfechos ocorra devido às diferenças da metolodogia dos trabalhos, principalmente quanto à inconsistência dos métodos de avaliação da sarcopenia, critérios e pontos de corte para seu diagnóstico e até mesmo quanto ao tipo histológico e estadio tumoral (21).
Figura 6 Incidência de sarcopenia em pacientes com câncer de esôfago.
Poucos estudos avaliaram a influência da sarcopenia no prognóstico de pacientes com câncer de esôfago localmente avançado. Um estudo recente asiático, que envolveu 198 pacientes com câncer de CELA submetidos à QTRT definitiva,
encontrou uma frequência de 51% de sarcopenia ao diagnóstico, no entanto na análise multivariada não foi preditiva para pior desfecho (113). Interessantemente, resultado similar foi descrito em outros dois estudos restrospectidos europeus que investigou pacientes com CELA (23, 116) (Quadro 2).
Quadro 2 Estudos que investigaram a associação da sarcopenia com o prognóstico em pacientes com CELA.
Estudo Características da População Método para análise da composição corporal
Critérios para definição da sarcopenia Frequência de sarcopenia (%) Resultados Järvinen T at al., 2018 (23) Finlandia (Europa) N=238 (67% masculino) Histologia: CEC 46%, Adenocarcinoma 45%; Outros 9%
CELA (QTRT definitiva + protese esofágica)
TC pré tratamento (até 2 semanas antes do início)
Análise L3 Músculo esquelético: -29 a +150HU Ponto de corte: ♂ ≤ 55 cm2/m2, ♀ ≤ 39 cm2/m2 (Prado C et al. 2008)
83,6 A sarcopenia não foi associada à menor sobrevida nos pacientes com CELA submetidos à inserção de protese esofágica. A análise
multivariada mostrou apenas relação inversa entre o IME e a mortalidade, ou seja, quanto maior a redução na massa muscular, maior o risco de morte (HR: 0,98; IC 95%, 0,97- 0,99; P = 0,033) Sato S et al., 2018 (116) Japão (Asia) N= 48 (60% masculino) Histologia: CEC 100% CELA (QTRT definitiva)
TC pré tratamento (tempo não determinado) Análise L3 Músculo esquelético -29 a +150 Ponto de corte: ♂ ≤ 52,4 cm2/m2, ♀ ≤ 38,5 cm2/m2 (Prado C et al. 2008)
70,8 Em pacientes com CELA e
irressecável, o grupo sarcopenico apresentou menor SG (P=0,018), no entanto não foi um preditor de pior prognóstico na análise multivariada
Ma DW et al., 2019 (113) Coreia (Asia) N= 198 (96% masculino) Histologia: CEC 98,5%, Adenocarcinoma 1,5% CELA (QTRT definitiva)
TC pré tratamento (tempo não determinado e após 6 meses do término do tratamento) Análise L3 Músculo esquelético -29 a +150 Ponto de corte: ♂ ≤ 55 cm2/m2, ♀ ≤ 39 cm2/m2 (Prado C et al. 2008)
51 A sarcopenia ao diagnóstico, antes do tratamento com QTRT definitiva não influenciou significativamente a SG e SLP. Somente a sarcopenia após o tratamento foi um fator de risco independente para menor SG nos pacientes com CELA (HR: 1,697 IC 95% 1,036-2,780; P = 0,036)
Mioesteatose
Outra condição muito estudada é a mioesteatose, que pode ser definida como infiltração de gordura na musculatura esquelética, também denominada baixa radiodensidade muscular ou baixa AM (39). Existem dois tipos de depósito adiposo na musculatura esquelética, a infiltração de gordura dentro dos miócitos (gordura intramiocelular) e a gordura visível dentro da fáscia muscular (gordura intermuscular). A quantificação de ambas podem ser realizadas mediante biópsia muscular ou por métodos mais simples e menos invasivos, como a RM ou TC, apesar desses últimos não distinguirem a gordura intracelular da intermuscular (39, 117).
A presença da mioesteatose é comum durante o processo de envelhecimento (117). Além disso, o aumento do tecido adiposo intramuscular foi observado em indivíduos sedentários, obesos e com DM tipo II, em condição de reabilitação (ortopédica e neurológica) e em diferentes condições patológicas, como por exemplo, o câncer (118-120). Altos níveis de infiltração de gordura na musculatura foram associados à resistência à insulina (121-123), diminuição de força (124) e disfunção de mobilidade (125).
Apesar de pouca descrição histológica acerca dos componentes moleculares, os três possíveis contribuintes para a diminuição acentuada da AM propostos foram: lipídeos, glicogênio e água (126). No entanto, atualmente a causa mais aceita para a AM é o acúmulo de lipídeos, sendo que além da quantidade o tipo lipídico estocado parece desempenhar importante efeito patológico (127-129).
No contexto dos pacientes oncológico, a baixa AM teve variação de prevalência entre 43 a 56% em diferentes tipos tumorais e foi associada à progressão e mortalidade, em câncer de fígado e gastrointestinal (33), gástrico (34), cólon (35, 36), mama (37), renal (38). O aumento da lipólise, o comprometimento da capacidade de oxidação de ácidos graxos na mitocôndria, assim como a resistência à insulina parecem estar ligados à essa condição (41, 95, 121, 130, 131). Além disso, apesar da perda de peso involuntária aparentemente influenciar o aumento da mioesteatose, os mecanismos fisiopatológicos envolvidos nesse processo ainda não são claros (131). Interessantemente, um estudo recente demonstrou que a sarcopenia e a miosteatose são anormalidades independentes, que representam dois processos biológicos
separados, evento este que também merece futuras investigações (40).
O aumento da adiposidade intramuscular acompanha o aumento da adiposidade visceral (35, 40), o que reforça a hipótese do envolvimento da inflamação sistêmica e resistência à insulina na caquexia, sarcopenia e AM (41, 42). Estudos revelam a associação entre hiperinsulinemia e resistência à insulina com o aumento do depósito de gordura intramuscular, entretanto ainda não é possível concluir se a gordura intramuscular é um marcador ou mediador nesse processo (117, 132). Nesse sentido, a infiltração do tecido adiposo no músculo parece afetar o fluxo sanguíneo muscular, além de aumentar a secreção de adipocinas, com consequências na redução da sensibilidade à insulina (132).
A inflamação sistêmica, mediada por citocinas pró-inflamatórios secretados pelo próprio tumor, e sua relação com alterações da reserva adiposa e mioesteatose também é destaque das últimas pesquisas (95). Em uma coorte prospectiva com 2470 pacientes com câncer colorretal, identificou que àqueles com sarcopenia e aumento do índice inflamatório sistêmico (RNL>3,0), tiveram duas vezes maior chance de morte (HR: 2.12; IC 95%, 1.70-2.65; p<0,01) (133). Já em relação à infiltração de gordura no músculo, outro trabalho com o mesmo tipo tumoral (n=763), mostrou que indivíduos mais inflamados (RNL>3) apresentaram maior AM (p=0,016) (134). Em pacientes com câncer de esôfago, uma maior RNL também foi fator independente de pior prognóstico, com redução da SG (HR: 1.64; IC 95%, 1.17–2.29; p = 0.004) (135).
Entretanto, ainda não existem estudos que avaliem a mioesteatose e sua relação com a inflamação e o desfecho no câncer de esôfago. Além disso, os resultados sobre o aumento da adiposidade nesses pacientes são escassos e controversos. Enquanto algumas pesquisas exibem influência negativa no prognóstico (136, 137), curiosamente uma coorte retrospectiva com 507 pacientes com câncer de esôfago e gástrico, que avaliou o impacto do tecido adiposo visceral na sobrevida, concluiu que pacientes com menor adiposidade visceral apresentaram a doença em um estadio mais avançado e foi associada a maior mortalidade (HR: 1,61; IC 95%, 1,01-2,56; p=0,047) (43). De maneira similar, em indivíduos com câncer de esôfago e síndrome metabólica (n=519), o estagio TNM avançado e a perda ponderal grave foram fatores de pior prognóstico, enquanto o DM desempenhou fator independente de menor mortalidade (HR: 0.668; IC 95%, 0,478–0,933; p=0.018) (44). Essas
evidências sugerem um possível estado de pré-caquexia nesses doentes e uma a condição de desnutrição inerente a longos períodos de jejum, no qual a reserva de tecido adiposo age como estoque energético e fator protetor e a intervenção nutricional precoce possivelmente consegue reverter tal condição (18, 45).
Aconselhamento e terapia nutricional no paciente com câncer de esôfago
Ao considerar que pacientes com câncer de trato gastrointestinal alto, como o de esôfago são mais susceptíveis à desnutrição e que a condição nutricional representa importante papel no tratamento, assim como no desfecho, a intervenção precoce faz-se necessária (72). Para tanto, o aconselhamento nutricional desde o diagnóstico deve fazer parte do tratamento multiprofissional, a fim de prevenir e tratar a desnutrição, reduzir a perda de peso e melhorar a qualidade de vida (47, 138).
O rastreamento precoce da desnutrição, com métodos de triagem é preconizado, e precede a avaliação nutricional completa. A obstrução mecânica pelo tumor de esôfago frequentemente causa dificuldades da deglutição, sendo os principais sintomas, a disfagia, odinofagia, vômitos e anorexia. Portanto, o primeiro passo do manejo nutricional são intervenções dietéticas que se baseiam no fracionamento das refeições, modificações na consistência alimentar, além da inserção de preparações com elevada densidade calórica e proteica (72, 138). A terapia nutricional oral é a primeira opção, no entanto em indivíduos desnutridos graves, com impossibilidade ou inadequação de ingestão via oral, a terapia nutricional enteral (TNE) deve ser iniciada. Devido à localização da doença e o tempo prolongado do suporte nutricional, os pacientes com câncer de esôfago se beneficiam de ostomias, como a gastrostomia ou jejunostomia. A nutrição parenteral é reservada a casos nos quais o trato gastrointestinal não está funcionante (46, 47, 138).
Durante o tratamento QTRT, a Sociedade Europeia de Nutrição Enteral e Parenteral (ESPEN) recomenda como nível de evidência A o aconselhamento dietético intensivo e a suplementação nutricional (138). Um estudo com 138 pacientes com CELA submetidos a QTRT, mostrou que o grupo que recebeu TNE desde o diagnóstico apresentou menor toxicidade grau 3 e 4 durante o tratamento, principalmente mucosite (p=0,008) , além de maior taxa de sobrevida em 4 anos
(p=0,035) (139). Interessantemente, pacientes com CELA diagnosticados com risco nutricional e em QTRT definitiva, quando submetidos à orientação periódica e suporte nutricional apresentaram significativamente menor incidência de neutropenia (p=0,042), maior albumina sérica (p=0,021), menor tempo de hospitalização (P<0,01) e melhora de parâmetros relacionados à resposta imune (p < 0,05) (140). Enquanto isso, outros trabalhos não encontraram benefícios nutricionais e perioperatórios da TNE durante a QTRT em pacientes com câncer de esôfago (141, 142). Logo, é notável que além de incongruêntes, os estudos são escassos, com pequenas amostras e metodologias falhas.
No que se refere ao paciente cirúrgico, os benefícios da terapia nutricional perioperatória em pacientes com câncer de esôfago são bem conhecidos, com melhora do estado nutricional, maiores taxas de conclusão do tratamento, menores complicações pós operatórias e redução do tempo de hospitalização (143-145). Esses resultados confirmam a forte recomendação do suporte nutricional no período de 10 a 14 dias antes de cirurgias de médio e grande porte em indivíduos desnutridos ou em risco nutricional (138, 146). Após a esofagectomia, uma metanálise evidenciou que a nutrição enteral precoce foi superior à via parenteral em relação à redução do risco de complicações pulmonares e deiscência de anastomose (147). Os benefícios da jejunostomia em pacientes submetidos à ressecção esofágica também é reconhecido (146, 148). É importante destacar que não foram encontrados estudos que avaliaram o impacto da terapia nutricional na composição corporal de individúos com CELA e sua relação com o prognóstico.
Em suma, sintomas obstrutivos e alterações metabólicas inerentes ao metabolismo tumoral fazem do câncer de esôfago uma doença com alto risco nutricional, que reflete negativamente no tratamento, prognóstico e mortalidade. Além disso, os estudos com CELA que avaliam a composição corporal e sua relação com o prognóstico são escassos. Dentre as alterações musculares e adiposas, a mioesteatose é uma condição relacionada à pior desfecho em diferentes tipos tumorais, mas que ainda não foi descrita nos indivíduos com câncer de esôfago. Com o avanço e uso rotineiro dos exames de imagem na prática clínica, sua disponibilidade possibilita um potencial uso como ferramenta de avaliação nutricional. Por fim, entender melhor sobre a composição corporal e identificar biomarcadores modificáveis relacionados à caquexia é fundamental para elaborar estratégias
médicas e nutricionais que favoreçam o manejo e o prognóstico dos pacientes com CELA.
MATERIAL E MÉTODOS
Tipo de estudo
Estudo de caráter retrospectivo e analítico com pacientes adultos e idosos diagnosticados com CELA atendidos no ambulatório de oncologia do HC-UNICAMP no período de 2000 a 2016 (n=123). A seleção dos pacientes foi realizada a partir da lista de pacientes com Código Internacional de Doenças (CID 10) C15 a C15.9.
Critérios de inclusão
✓ Diagnóstico de câncer de esôfago confirmado mediante biópsia;
✓ Estágio tumoral I-III segundo a classificação do AJCC cancer staging
manual 7ª edição (62);
✓ Disponibilidade de imagens de TC no sistema eletrônico da UNICAMP no período de até 4 meses do diagnóstico;
✓ Acesso ao prontuário médico e disponibilidade de variáveis de interesse: ▪ Socio-demográficas: sexo, idade;
▪ Antecedentes: hipertensão, dislipidemia, DM, tabagismo (maços/ano);
▪ Antropométricas: peso (Kg), altura (m), IMC (kg/m²), perda de peso nos últimos 6 meses (kg e %);
▪ Clínicas: Performance Status ao diagnóstico – ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group);
▪ Relativas ao tumor: data do diagnóstico, histologia, estágio clínico e histológico;
▪ Relativas ao tratamento quimioterápico e radioterápico: regime e toxicidade (Grau III ou IV);
▪ Dados de desfecho: data da progressão, data do último seguimento ou data do óbito.
Critérios de exclusão
✓ Doença metastática;
✓ Realização de cirurgia para tratamento do câncer de esôfago;
✓ Câncer primário em outros sítios;
✓ Óbito inferior a 30 dias do diagnóstico;
✓ Óbito ignorado e com tempo de seguimento inferior a 12 meses do diagnóstico.
Coleta de Dados
A coleta foi realizada mediante informações do prontuário médico, desde o diagnóstico confirmado pela histologia até a última data de seguimento ou óbito. Os dados foram inseridos na ferramenta eletrônica de coleta de dados – RedCap, oferecida pela Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP.
Avaliação da composição corporal
Para a avaliação da composição corporal foram utilizadas as imagens de TC retrospectivas, que estavam eletronicamente disponíveis no visualizador de imagens médicas Arya da UNICAMP. Tanto a coleta quando a avaliação das imagens foi realizada por um único avaliador, treinado e cego para os desfechos do estudo (C.T.B.G.). Para os cálculos, a média de duas imagens consecutivas da região da secção transversal da terceira vértebra lombar (L3) foi considerada.
As áreas de tecido adiposo e muscular (cm2) foram calculadas com o auxílio do Software SliceOMatic V.5.0 (Tomovision, Canada), considerando as características anatômicas (músculos abdominais: psoas, eretor espinhal, quadrado lombar, transverso abdominal, obliquo externo e interno e reto abdominal) e diferenças de radiodensidade dos tecidos, aferida pelos limiares de HU, segundo critérios definidos pela literatura (79, 149):
