Hepatite do Bedlington Terrier

A hepatite crônica dos cães Bedlington Terrier foi descrita pela primeira vez em 1975 (Hardy, 1985; Watson, 2004) e é causada por acúmulo progressivo de cobre no fígado devido à ligação anormal do cobre com a proteína metalotioneína (ceruloplasmina), que é responsável pelo seqüestro do cobre dentro dos hepatócitos, e considerada uma desordem autossômica recessiva (Hardy, 1985; Obwolo & French, 1988; Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997; Watson, 2004).

A doença é vista sob três apresentações, hepatite aguda fulminante, hepatite crônica ou cirrose, e os cães afetados podem estar assintomáticos. Cães assintomáticos são aqueles em que as alterações são detectadas apenas pelo aumento da ALT sérica ou através de exame histológico (Twedt, et al., 1979; Hardy, 1985; Thornburg et al., 1986; Obwolo & French, 1988; Johnson, 1997).

Cães adultos jovens de qualquer sexo, em geral com menos de seis anos de idade, são acometidos pela forma aguda da doença e desenvolvem sinais clínicos de depressão, anorexia, letargia e vômito

associados à necrose hepática grave. Esses sinais têm curso clínico breve e os cães que não são tratados morrem dentro de 48 a 72 horas. Cães de meia-idade a idosos são acometidos pela segunda forma da doença, com um curso clínico mais crônico e insidioso. Os sinais clínicos são semelhantes aos anteriores, porém menos graves. Nos estágios avançados dessa fase, os cães podem apresentar caquexia, ascite, icterícia e sinais típicos de encefalopatia hepática, evidenciando a evolução para cirrose (Twedt et al., 1979; Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997).

Raramente, a liberação aguda de cobre pelos hepatócitos necrosados causa anemia hemolítica, podendo-se detectar altos níveis plasmáticos de cobre, diminuição do hematócrito, hemoglobinemia e hemoglobinúria (Johnson, 1997). A anemia hemolítica pode resultar da inibição de enzimas da via pentose fosfato e, assim, causar a queda nos níveis de glutation-reduzido. Essa depleção do glutation causa oxidação da hemoglobina e, assim, formação de corpúsculos de Heinz. O processo hemolítico é predominantemente intravascular, havendo metemoglobinúria acentuada e conseqüente insuficiência renal aguda (Fighera, 2001a). Na doença de curso mais prolongado podem-se observar petéquias ou equimoses, melena e epistaxe (Rolfe & Twedt, 1995).

Muitos dos cães acometidos que tem mais de um ano de idade apresentam concentrações de cobre superiores a 1.000 µg/g de peso seco que podem atingir até 12.000 µg/g de peso seco. As concentrações hepáticas mais baixas são detectadas nos cães mais jovens e as concentrações aumentam com a idade, fazendo um pico por volta dos 6 anos (Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997). O conteúdo de cobre geralmente declina a partir desta faixa etária nos cães afetados, mas sem que seus sinais retornem à normalidade. Esse declínio pode ser devido à substituição dos hepatócitos contendo cobre por tecido fibroso ou por nódulos regenerativos que não contêm cobre (Johnson, 1997).

A hepatite associada ao cobre do Bedlington Terrier tem semelhanças com a doença de Wilson (degeneração hepatolenticular), um distúrbio autossômico recessivo humano que também está associado ao acúmulo progressivo de cobre no fígado (Hardy, 1985; Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997) e se manifesta em crianças após os cinco ou seis anos de idade, mesmo que o acúmulo de cobre inicie ao nascimento. Em humanos, geralmente os sinais clínicos caracterizados por doença hepática aguda ou crônica são os mais comuns, mas manifestações neuropsiquiátricas, como alterações leves do comportamento, psicose ou uma síndrome semelhante à doença de Parkinson, podem ser os achados iniciais da doença de Wilson manifestada na segunda ou terceira década de vida (Portmann, 1994; Crawford, 2004).

No entanto, há algumas diferenças notáveis entre a doença de Wilson e a hepatite que acomete o Bedlington Terrier. Os cães não apresentam evidência clínica de acúmulo de cobre no sistema nervoso central ou na córnea, vistos na forma de depósitos castanho-esverdeados de cobre na membrana de Descemet, identificados como anéis de Kayser-Fleischer, originando a designação de degeneração hepatolenticular. Além disso, as concentrações de ceruloplasmina estão normais ou aumentadas nos cães, e não diminuídas como na doença de Wilson (Portmann, 1994; Hardy, 1985; Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997; Watson, 2004).

Macroscopicamente, nos estágios inicias da doença, o fígado dos Bedlington Terrier pode estar normal ou tumefeito e liso, com acentuação do padrão lobular. Com o desenvolvimento da cirrose o fígado diminui de tamanho, apresentando uma mistura de nódulos delicados e grosseiros. Histologicamente, em cortes de fígado corados com hematoxilina-eosina, evidenciam-se grânulos marrom-dourado refráteis contendo cobre no interior dos lisossomas dos hepatócitos (Twedt et al., 1979; Kelly, 1993; Rolfe & Twedt, 1995; Johnson, 1997). Esses grânulos não são específicos

para cobre, mas indicam possibilidade de acúmulo de cobre (Rolfe & Twedt, 1995).

Nos estágios iniciais, os hepatócitos centrolobulares são os mais afetados, mas com o tempo a lesão torna-se difusa (Twedt et al., 1979; Kelly, 1993; Johnson, 1997). Nos cães com doença leve, os grânulos são vistos apenas nas áreas centrolobulares (Twedt et al., 1979; Johnson, 1997; Watson, 2004), mas, mais tarde eles aumentam em número e aparecem difusamente no lóbulo (Twedt et al., 1979).

Nos cães com hepatite crônico-ativa, concomitante com um grande número de hepatócitos contendo grânulos escuros, há escasso infiltrado inflamatório constituído por linfócitos, plasmócitos, macrófagos e neutrófilos, localizado nas áreas periportais, e acentuada necrose em saca-bocado. A maioria dos hepatócitos está tumefeita e muitos apresentam degeneração gordurosa. Necrose em ponte é vista ocasionalmente. Adjacente às áreas de necrose pode haver focos de bilestase intracelular e intra-canalicular. Fibrose em ponte, de um espaço- porta a outro, ou estendendo-se de um espaço-porta para o interior do lóbulo também pode estar presente. A última fase da doença é caracterizada por cirrose micro ou macronodular, com regeneração hepatocelular, hiperplasia de ductos biliares e fibrose. Em alguns casos a cirrose é inativa e em outros se observa coexistência de hepatite crônico- ativa e cirrose (Twedt et al., 1979; Kelly, 1993).