C ICLO DE V IDA DO H

1. Ligação à membrana da célula CD4+

A ligação da gp120 à CD4 provoca uma alteração conformacional da gp 120, que permite a sua ligação aos co-receptores CCR5 e CXCR4 (receptores de quimiocinas). Em resultado destas interacções, ocorre exposição da gp41, o que permite a fusão da membrana do HIV com a membrana plasmática das células.

2. Descapsidação

Uma vez realizada a fusão membranar, ocorre descapsidação (degradação da cápside viral, que envolve o RNA viral) e, consequente, uncoating do conteúdo viral, isto é, exposição do conteúdo viral à célula-alvo.

3. Libertação do Complexo Transcriptase Reversa

4. Formação do Complexo de Pré-integração (PIC)

A Transcriptase reversa produz uma cópia DNA de filamento negativo, formando-se um híbrido RNA-DNA. Depois, o segmento de RNA é degradado pela enzima ribonuclease H. Ocorrendo então, a síntede do DNA de filamento positivo, que forma um filamento duplo de DNA com conformação circular.

O PIC é constituído, não só pela transcriptase reversa e pelo DNA viral cíclico, como também pela integrase, primer (tRNALys), vpr e proteínas do hospedeiro.

5. Entrada do DNA viral cíclico no núcleo celular, através dos poros nucleares

6. Integração do DNA viral no DNA celular, graças à acção da integrase;

7. Ainda no núcleo, ocorre splicing, o mRNA pode ser unspliced, multiply

8. Transporte de mRNA viral para o citoplasma dacélula infectada;

9. Tradução Proteica: realiza-se a tradução do RNA viral e produção de

proteínas virais;

10. Clivagem pós-traducional e glicosilação das proteínas virais;

11. Organização estrutural das proteínas recém-formadas; 12. Budding (Aquisição da cápside ou envelope).

IMUNOPATOGÉNESE

1. Aquisição da Infecção: o HIV é normalmente transmitido através de

contacto entre mucosas, o que acontece durante as relações sexuais. A transmissão do vírus também se dá através do contacto com sangue de um indivíduo infectado, a partir da partilha de objectos cortantes, partilha da escova de dentes, partilha de seringas e agulhas não esterilizadas. Ocorre também transmissão vertical, que se refere à transmissão da mãe para o filho durante a gravidez ou parto.

2. Infecção das células CD4: como normalmente acontece, as células

dendríticas que carregam o vírus migram até aos gânglios linfáticos mais próximos, onde vão apresentar o vírus a linfócitos T CD4 activados (que expressam os co- receptores, CCR5 e CXCR4). Sendo assim, o vírus infecta preferencialmente células CD4 que, posteriormente, se multiplicam e contribuem para a disseminação sistémica do vírus (em 12h).

Acretida-se que os macrófagos constituam um importante reservatório para o HIV, visto que apresentarem um semivida longa e alguns se localizarem no cérebro

(local de difícil penetração para os agentes anti-retorvirais) e possam contribuir para a patogénese, através da diminuição da função de APC e menor função fagocitária e quimiotática.

3. Activação de Linfócitos CD8: em resposta à infecção viral (infecção por um

microrganismo intracelular), são recrutados linfócitos T CD 8 efectores com actividade citotóxica sobre células que exprimam proteínas virais na sua superfície, sendo na sua maioria, linfócitos T CD4. Ocorrendo então a depleção de linfócitos T CD4 (Th1)

circulantes.

No entanto, outros mecanismos contribuem para a morte das células CD4: - apoptose das células infectadas (sinal regulado pelo nef);

- fusão da célula-alvo com células infectadas;

- desenvolvimento de poros na membrana celular do linfócito infectado, durante a libertação de novos viriões;

- acumulação de DNA viral não integrado no citoplasma;

- entrada de contacto de linfócitos CD4 não infectados com gp 120 livre.

Durante a libertação dos viriões HIV

Por outro lado, os linfócitos CD8 produzem grande quantidade de citocinas

supressoras da replicação viral, bem como quimiocinas, que se ligam aos receptores

de quimiocinas, nomeadamente, o CCR5 e CXCR4, tornando-os inacessíveis ao vírus. Esta libertação exagerada de citocinas e quimiocinas provoca então a activação não

controlada de CD4 e CD8.

Através destes dois mecanismos, expansão maciça de linfócitos T CD8 e produção excessiva de quimiocinas, diminuiem a virémia (quantidade de vírus circulante). No entanto, tais mecanismos não são capazes de eliminar células reservatório do HIV, nas quais o vírus está integrado no genoma celular sem sofrer nova transcrição e tradução, diz-se então que o vírus está na sua forma latente. A incapacidade de eliminação deve-se à não expressão de proteínas virais na superfície da célula infectada, passando despercebida pelos linfócitos CD8. Nessas células, o vírus continua a fazer a sua replicação, que se prolonga durante todo o período de latência

viral (período de níveis plasmáticos de RNA viral muito baixos; pode durar meses ou

anos). Assim, estas células constituem reservatórios do HIV com importante papel na patogénese da doença.

4. Resposta dos Linfócitos B (1 a 4 semanas): paralelamente à resposta

citotóxica, ocorre uma resposta humoral, com activação policlonal de linfócitos B e

produção de anticorpos. Ocorre um aumento de IgG1, IgG3 e IgM no soro (Hipergamaglobulinémia) que se ligam ao vírus e formam imunocomplexos, dessa

maneira impedem a ligação do vírus às células CD4, diminuindo-se a virémia.

Em pacientes infectados por HIV, detectaram-se auto-anticorpos dirigidos contra eritrócitos, plaquetas, linfócitos, neutrófilos, proteínas celulares, mielina e espermatozóides.

5. Progressão da fase de latência para actividade viral: os factores não estão

bem esclarecidos, mas pensa-se que estejam envolvidos factores intracelulares, como a produção de citocinas, de factores de transcrição, de interleucinas (estimuladoras de colónias de granulócitos) e a expressão de genes reguladores HIV; e factores virais, certos vírus (herpes simplex, citomegalovírus, adenovírus, vírus Epstein-Barr, vírus da Hepatite B) in vitro estimulam a replicação viral com produção de novos vírus.

A actividade pela transcriptase reversa viral traduz-se na produção de proteínas

virais e produção de novos viriões que infectam e provocam a morte de outras células CD4 e, consequente diminuição leucocitária no organismo. A diminuição de células CD4 reflecte a imunodeficiência e a manifestação da SIDA.

6. Falência da medula óssea na reposição celular: com a evolução da doença,

regista-se uma queda no número total de leucócitos circulantes, com linfopenia associada, em que a concentração séria de linfócitos T CD4 é <200/l. É também comum haver trombocitopénia leve.