ANEXO II – Análise de sensibilidade e Avaliação do viés de publicação
A. IgE Específica: Ex-fumadores vs Não fumadores
Da análise de sensibilidade, constatou-se que o OR para a IgE específica entre os ex- fumadores e os não fumadores não altera substancialmente para cada estudo que é omitido (Figura A22).
Figura A22: Resultados da análise de sensibilidade para a meta-análise de efeitos fixos para a IgE específica entre os ex-fumadores e os não fumadores.
Viés de publicação
O gráfico em funil (Figura A23) evidenciou a necessidade de imputar uma publicação no lado direito, mas o valor ajustado do OR, obtido pelo método trim and fill de Duval e Tweedie, quase não alterou quando comparado com o valor obtido pela meta-análise de efeitos fixos (OR ajustado = 0,785; IC95%: 0,728 – 0,847). Adicionalmente, o teste de regressão de Eger não evidenciou um viés de publicação: IC95%: -2,277 – 0,560; t=1,680; df=4; p=0,168).
Figura A23: Gráfico em funil (funnel plot) para o viés de publicação na comparação da IgE específica entre ex-fumadores e não fumadores.
Study name Statistics with study removed Odds ratio (95% CI) with study removed Lower Upper
Point limit limit p-Value
Chinn, 1998 0,783 0,726 0,845 0,000 Hersoug, 2010 0,803 0,739 0,872 0,000 Linneberg, 2001a 0,788 0,729 0,851 0,000 Linneberg, 2001b 0,785 0,728 0,847 0,000 Shargorodsky, 2015 0,786 0,726 0,852 0,000 Skaaby, 2015 0,708 0,619 0,811 0,000 0,783 0,726 0,845 0,000 0,5 1 2
Negative IgE Positive IgE
Specific IgE: Former Smokers vs Never Smokers
-2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 S ta n d a rd E rr o r
Log odds ratio
Funnel Plot of Standard Error by Log odds ratio
IgE Específica: Ex-Fumadores vs. Não Fumadores
IgE Negativa IgE Positiva
Odds ratio (IC95%) com o estudo removido Estatísticas para cada estudo
Nome do
estudo Odds
ratio inferior Limite Limite superior Valor de p
A-107 B. IgE Específica: Fumadores vs. Não Fumadores
Análise de sensibilidade
Da análise de sensibilidade, constatou-se que o OR para a IgE específica entre os fumadores e os não fumadores varia ligeiramente quando é retirado o estudo “Linneberg, 2001a” (Figura A24). Verificou-se que a heterogeneidade anteriormente referida resulta exclusivamente deste estudo, e é devida ao facto de este ser o único estudo caso-controlo, no qual um dos grupos é constituído por indivíduos com sintomas de rinite. Se este fosse omitido, a meta-análise seria de efeitos fixos, apresentando um índice de heterogeneidade nulo.
Figura A24: Resultados da análise de sensibilidade para a meta-análise de efeitos aleatórios para a IgE específica entre os fumadores e os não fumadores.
Viés de publicação
O gráfico em funil (Figura A25) evidenciou a necessidade de imputar duas publicações no lado direito, obtendo-se um valor ajustado do OR, pelo método trim and fill de Duval e Tweedie, um pouco maior quando comparado com o valor obtido pela meta-análise de efeitos aleatórios (OR ajustado = 0,749; IC95%: 0,627 – 0,896). Adicionalmente, o teste de regressão de Eger não evidenciou um viés de publicação: IC95%: -4,042 – 1,515; t=1,262; df=4; p=0,275).
Study name Statistics with study removed Odds ratio (95% CI)
with study removed Lower Upper
Point limit limit p-Value
Chinn, 1998 0,700 0,603 0,812 0,000 Hersoug, 2010 0,670 0,549 0,818 0,000 Linneberg, 2001a 0,745 0,694 0,799 0,000 Linneberg, 2001b 0,689 0,587 0,808 0,000 Shargorodsky, 2015 0,644 0,526 0,787 0,000 Skaaby, 2015 0,650 0,505 0,837 0,001 0,692 0,596 0,804 0,000 0,5 1 2
Negative IgE Positive IgE
Specific IgE: Smokers vs Never SmokersIgE Específica: Fumadores vs. Não Fumadores
IgE Negativa IgE Positiva
Odds ratio (IC95%) com o estudo removido Estatísticas para cada estudo
Nome do estudo
Odds
A-108
Figura A25: Gráfico em funil (funnel plot) para o viés de publicação na comparação da IgE específica entre fumadores e não fumadores.
C. IgE Específica para HDM: Ex-Fumadores vs. Não Fumadores Análise de sensibilidade
A meta-análise que compara a HDM-IgE específica entre os ex-fumadores e os não- fumadores, apresenta uma heterogeneidade significativa (I2=70,565; Q(2)=6,795; p=0,033)87 que é difícil de explicar com os dados extraídos de apenas três estudos65,80,83. A fonte de heterogeneidade é devida aos estudos que têm um maior número de participantes, nomeadamente o “Court, 2002”, com um total de 22567 participantes, e o “Jarvis, 1999”, com um total de 13002 participantes. Comparativamente, o estudo “Omenaas, 1994”, com um total de 1512 participantes, é menos importante. Quando este estudo é omitido, o índice de heterogeneidade, I2, aumenta para 83,134 e o teste Q de Cochran fica mais significativo (Q(1)=5,929; p=0,013). Possivelmente, essa heterogeneidade deriva do facto do estudo “Jarvis, 1999” ser multicêntrico (Europa e USA), enquanto o estudo “Court, 2002” provém de um único centro inglês.
A análise de sensibilidade (Figura A26) revela que as conclusões mudam significativamente quando, em particular, qualquer dos estudos “Court, 2002” ou “Jarvis, 1999” é omitido. No entanto, é possível tentar melhorar a estimativa para o OR da comparação entre os ex- fumadores e os não fumadores, se, adicionalmente, forem usadas as comparações indiretas Não Fumadores vs. Fumadores e Ex-Fumadores vs. Fumadores, já que os resultados da comparação direta (log OR=log(0,852)=-0,160; EP=(log(1,025)-log(0,709))/(2×1,96)=0,094 e da comparação indireta (log OR=log(1/1,512)-log(1/1,184)=-0,245, EP=√0,0312+ 0,0482=0,057) podem ser
considerados consistentes (𝑧 = |−0,245 + 0,160| √0,057⁄ 2+ 0,0942= 0,773, p=0,440).
Consequentemente, uma estimativa ponderada para o log OR para a comparação entre Ex- Fumadores vs. Não Fumadores, que resulta das comparações direta e indireta, é aproximadamente, -0,182 (EP=0,081), isto é, OR=0,834 (IC 95%: 0,711 – 0,977; p=0,025). Assim, o fumo do tabaco mostrou exercer um efeito protetor significativo no desenvolvimento de sensibilização a HDM na população de ex-fumadores, quando comparado com os não fumadores,
-2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 S ta n d a rd E rr o r
Log odds ratio
A-109 observando-se uma redução desse risco de aproximadamente 16,6%. Verificou-se ainda que o índice de heterogeneidade associado é nulo (I2=0,00; Q(1)=0,210; p=0,647).
Figura A26: Resultados da análise de sensibilidade para a meta-análise de efeitos aleatórios para a HDM- IgE específica entre os ex-fumadores e os não fumadores.
Viés de publicação
O gráfico em funil (Figura A27) evidenciou a necessidade de imputar uma publicação no lado direito, mas o valor ajustado do OR, obtido pelo método trim and fill de Duval e Tweedie, manteve-se quase inalterado quando comparado com o OR obtido pela meta-análise de efeitos aleatórios (OR ajustado = 0,865; IC95%: 0,721 – 1,038). Adicionalmente, o teste de regressão de Eger não evidenciou um viés de publicação: IC95%: -35,143 – 34,765; t=0,069; df=1; p=0,956).
Figura A27: Gráfico em funil (funnel plot) para o viés de publicação na comparação da HDM-IgE específica entre ex-fumadores e não fumadores.
Study name Statistics with study removed Odds ratio (95% CI) with study removed Lower Upper
Point limit limit Z-Value p-Value
Court, 2002 0,874 0,560 1,364 -0,593 0,553
Jarvis, 1999 0,788 0,722 0,859 -5,388 0,000
Omenaas, 1994 0,866 0,716 1,047 -1,487 0,137
0,852 0,709 1,025 -1,701 0,089
0,5 1 2
Negative HDM-IgE Positive HDM-IgE HDM-IgE: Former Smokers vs Never Smokers
-2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 S ta n d a rd E rr o r
Log odds ratio
Funnel Plot of Standard Error by Log odds ratio
IgE Específica para HDM: Ex-Fumadores vs. Não Fumadores
HDM-IgE Negativa HDM-IgE Positiva Odds ratio (IC95%) com o
estudo removido Estatísticas para cada estudo
Nome do estudo
Odds
ratio inferior Limite superior Limite Valor de p Valor
A-110
D. IgE Específica para HDM: Fumadores vs. Não fumadores