INTERVENÇÃO SOBRE A CASCATA INFLAMATÓRIA NA SEPSE

é, um microorganismo é documentado com causador da peritonite nos tecidos peritoneais e a resposta sistêmica a esta agressão se apresenta com a evolução da doença, constituindo a sepse abdominal (WALDER, 1993; TORRES et al., 2002; CARNEIRO e SIQUEIRA-BATISTA, 2004).

A resposta sistêmica à infecção intra-abdominal envolve duas fases. Inicialmente, uma perda maciça de líquidos, associada ao desvio de líquidos para o espaço extracelular não funcionante (terceiro espaço) (SHIRES, 1983; TORRES et al., 2002), resulta em hipovolemia. A peritonite generalizada aguda tem o mesmo efeito hemodinâmico que uma queimadura de 50% da superfície corporal ou mais e requer uma ressuscitação agressiva com líquidos. Sucedendo a ressuscitação, os pacientes exibem características associadas à resposta inflamatória sistêmica. O evoluir desta resposta inflamatória sistêmica se manifesta por catabolismo importante, disfunção de múltiplos órgãos e choque séptico. A morbidade e mortalidade associadas às infecções intra-abdominais são relacionadas à magnitude da resposta inflamatória sistêmica do hospedeiro (RATTON e BUENO, 1999; TORRES et al., 2002; CARNEIRO e SIQUEIRA-BATISTA, 2004).

1.8 INTERVENÇÃO SOBRE A CASCATA INFLAMATÓRIA NA

SEPSE

O lipídio-A da molécula do lipopolissacarídeo (LPS) é antigenicamente preservado entre as várias bactérias Gran-negativas e é a parte do LPS responsável pela atividade endotóxica. Desta forma estudos experimentais e clínicos procuraram evidenciar a capacidade de anti-corpos de neutralizar os efeitos tóxicos do LPS através da inibição do lipídio-A (GALANOS, 1984; CARNEIRO e SIQUEIRA- BATISTA, 2004).

Duas citocinas vêm ocupando lugar de destaque na fisiopatologia e na abordagem terapêutica da sepse: Fator de necrose tumoral-α (TNF-α), e interleucina-1 (IL-1). O TNF-α agiria mediando, isoladamente, um espectro de alterações hemodinâmicas, metabólicas, lesão tecidual e disfunção orgânica, tornando extremamente atraente sua inativação (TRACEY, 1986). Entre as

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substâncias capazes de inibir a IL-1 (agente pró-inflamatório), o antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) tem sido o mais bem estudado e mais bem caracterizado. IL-1ra é produzido por macrófagos em resposta a diferentes produtos microbianos. Este antagonista reconhece e se liga a ambos os tipos de receptores de IL-1 e não possui nenhuma atividade agonista (HANNUM, 1990).

A IL-10, citocina “inflamatória”, está envolvida no processo fisiopatológico da SRIS presente no quadro séptico. Contudo, sua expressão durante a resposta sistêmica, não é inteiramente deletéria, ao contrário, desempenha importante papel na limitação e eliminação do foco infeccioso, podendo contribuir para melhor evolução. Assim o problema na sepse não é a simples expressão de citocinas inflamatórias, mas, talvez, uma inadequada modulação da resposta inflamatória através de mediadores antiinflamatórios (BAGBY, 1991).

O uso de antiinflamatórios não esteróides e de corticosteróides tem sido largamente avaliado na literatura no sentido de controlar o processo inflamatório difuso característico da sepse. Alguns destes resultados parecem, no entanto, conflitantes (OTTOSSON et al., 1982; BALK, 1986).

A proteína C, a antitrombina III e drogas vasoativas representam outros exemplos de agentes implicados na resposta sistêmica à sepse. Estudos relacionados a ação destes agentes estão em andamento e poderão esclarecer sobre os seus reais efeitos na cascata inflamatória.

Enfim, algumas medidas intervencionistas com o objetivo de bloquear total ou parcialmente a evolução da cascata inflamatória já podem ser vislumbradas com boas perspectivas. (MARKS et al., 1982; GREENMAN, 1991; ZIEGLER et al., 1991; TORRES et al., 2002; CARNEIRO e SIQUEIRA-BATISTA, 2004).

1.9 ESTRESSE OXIDATIVO

A formação de radicais livres e as defesas antioxidantes se encontram em aproximado estado de equilíbrio. Portanto, é fácil entender que a quebra desta condição em favor dos radicais livres crie uma situação de desequilíbrio que é denominada de estresse oxidativo. O estresse oxidativo pode ocorrer nas seguintes circunstâncias: a) Depleção de anti-oxidantes por má nutrição (ex.: ingestão

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inadequada de alfa-tocoferol, ácido ascórbico, aminoácidos precursores de glutationa) e b) Produção excessiva de radicais livres, por exemplo, quando da exposição à elevada concentração de O2, a presença de toxinas que metabolizadas produzem radicais livres ou a ativação excessiva de sistemas “naturais” produtores de radicais livres (ex.: ativação inadequada dos fagócitos em doenças inflamatórias crônicas como a artrite reumatóide e a colite ulcerativa) (HALLIWEL e GUTTERIDGE, 1989; HALLIWEL, 1992; GRISHAM, 1993).

As células são capazes de tolerar o estresse oxidativo de média intensidade. Para tal, respondem com aumento da síntese nos sistemas de defesa antioxidante de modo a restaurar o estado de equilíbrio. Entretanto, o estresse oxidativo grave pode produzir alterações no metabolismo celular, de grande importância, que pode culminar com a morte celular (HALLIWEL, 1987; HALLIWEL e GUTTERIDGE, 1989; COCHRANE, 1991).

A peroxidação lipídica é um processo oxidativo que conduz à desnaturação das membranas biológicas e tem sido implicado em diversas condições fisiopatológicas, incluindo o envelhecimento, aterosclerose, doenças reumáticas, câncer, isquemias cerebral e cardíaca, síndrome da angústia respiratória, várias desordens hepáticas, sepse, trauma e queimaduras. A peroxidação dos lipídios das membranas celulares é apenas um exemplo de lesão biológica que pode ser promovida pelos radicais livres, uma vez que praticamente todas as biomoléculas são suscetíveis à oxidação (HALLIWELL e GUTTERIDGE, 1989). Para se protegerem contra oxidações os organismos dispõem de mecanismos químicos e enzimáticos. No primeiro caso, várias moléculas com propriedades antioxidantes consumidas na dieta, como o alfa-tocoferol (vitamina E), ß-caroteno, selênio, ácido ascórbico (vitamina C) e glutationa reduzida (GSH), diminuem a ação tóxica das espécies reativas de oxigênio (ERO) produzidas intra e extracelularmente. No segundo caso, quando são expostos às ERO os organismos sintetizam proteínas (enzimas) antioxidantes como as superóxido dismutases (citosólica extracelular e mitocondrial), catalase (heme-enzima) e glutationa peroxidase (dependentes e não- dependentes de selênio) para decomporem respectivamente o ânion O2-, H2O2 e

lipoperóxidos. Apesar de essas defesas antioxidantes reduzirem os riscos de lesões oxidativas por ERO, os organismos podem vivenciar situações onde a proteção é insuficiente. Quando isso acontece, ocorre estresse oxidativo (HALLIWEL, 1987; HALLIWEL e GUTTERIDGE, 1989; COCHRANE, 1991).

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Apesar de as células possuírem meios de ampliarem suas defesas antioxidantes enzimáticas quando o organismo está sob estresse oxidativo, os fatores controladores desse processo ainda não foram totalmente estabelecidos. Além disso, a maior parte das informações disponíveis sobre as bases moleculares da regulação da síntese ou das modificações observadas na atividade destas enzimas só foram bem caracterizadas em procariotos (HARRIS, 1992).

Outros estudos sobre a regulação da atividade das enzimas antioxidantes enfatizam a importância das modificações alostéricas ou covalentes sofridas por essas enzimas. Estas modificações devem ser consideradas porque as enzimas antioxidantes são ativadas ou desativadas quando há, respectivamente, presença ou ausência de seus co-fatores (metais de transição e selênio) e de seus substratos. Apesar de resultados obtidos com procariotos serem importantes para a compreensão dos processos controladores da síntese e da atividade das enzimas antioxidantes, sua transferência para animais superiores e humanos deve ser feita com restrições, porque a regulação da atividade dessas enzimas nos tecidos e órgãos destes animais pode estar sujeita à influência de vários fatores: especificidade orgânica, idade, estágio de desenvolvimento, disponibilidade ou ausência de co-fatores na dieta e modificações hormonais (HARRIS, 1992; PEREIRA, 1996).