Graduanda em Medicina pela Faculdade de Enfermagem e de Medicina Nova Esperança – FACENE/RN
Mossoró; Rio Grande do Norte;
http://lattes.cnpq.br/5691673993547206 Francisco Paulo Dias Júnior
Graduando em Medicina pela Faculdade de Enfermagem e de Medicina Nova Esperança – FACENE/RN
Mossoró; Rio Grande do Norte;
http://lattes.cnpq.br/0949209010574581 Ivamara de Morais Silva
Graduanda em Medicina pela Faculdade de Enfermagem e de Medicina Nova Esperança – FACENE/RN
Mossoró; Rio Grande do Norte;
http://lattes.cnpq.br/5914666653197949 Johanna Gabrielle Alves Câmara
Graduanda em Medicina pela Faculdade de Enfermagem e de Medicina Nova Esperança – FACENE/RN
Mossoró; Rio Grande do Norte;
http://lattes.cnpq.br/1904291257722096 Laís Araújo Torres.
Graduanda em Medicina pela Faculdade de Enfermagem e de Medicina Nova Esperança – FACENE/RN
Mossoró; Rio Grande do Norte;
Editora e-Publicar – Science & Saúde: Atualizações sobre a COVID-19, volume 2.
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Vinicius Campelo SoeiroProfessor-Orientador pela Faculdade de Enfermagem e de Medicina Nova Esperança – FACENE/RN.
Mossoró; Rio Grande do Norte;
http://lattes.cnpq.br/8934417091768728 RESUMO
INTRODUÇÃO: Em razão dos graves efeitos da pandemia do COVID-19, o presente estudo tem como objetivo realizar uma revisão literária sobre as complicações decorrentes do uso dos fármacos hidroxicloroquina e azitromicina em combate a SARS-CoV-2 e as possíveis consequências em indivíduos acometidos pela Síndrome do QT longo adquirido. MÉTODOS: Por meio de levantamento bibliográfico, foram selecionados artigos do período de janeiro a setembro de 2020, utilizando como base de dados a plataforma PUBMED. Os descritores utilizados na pesquisa, em inglês e português, foram: “COVID-19”, “SARS-CoV- 2”, “Infecções por Coronavírus”, “QT longo”, “Síndrome do QT longo”, “Torsades de Pointes”, “Azitromicina” e “Hidroxicloroquina”. RESULTADOS E DISCUSSÕES: Com base na literatura disponível, são notáveis os dados que permitem verificar a ineficácia do emprego do macrolídeo azitromicina e do antimalárico hidroxicloroquina como intervenções medicamentosas ao vírus SARS-CoV-2. Ademais, os resultados encontrados indicam que a interação farmacológica decorrente do uso combinado de ambas substâncias favorecem o prolongamento do intervalo QT, além do possível aparecimento de taquiarritmias, como a Torsades de Pointes. CONCLUSÃO: A aplicação dos medicamentos descritos ao combate do SARS-CoV-2 é inadequada, tendo em vista os riscos secundários que podem ser manifestados. Contudo, estudos futuros são necessários para validar as evidências já existentes.
PALAVRAS-CHAVE: Novo coronavírus. SARS-CoV-2. Torsades de Pointes. Taquiarritmias. Pandemia COVID-19.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Due to the serious effects of the COVID-19 pandemic, the present study aims to carry out a literary review about complications resulting from use of hydroxychloroquine and azithromycin drugs against SARS-CoV-2 and the possible consequences in long acquired QT syndrome patients. METHODS: Through a bibliographic survey, articles from January to September of the year 2020 were selected, using PUBMED database. The English and portuguese descriptors used in the research were: “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “Coronavirus Infections”, “Long QT”, “Long QT Syndrome”, “Torsades de Pointes”, "Azithromycin" and "Hydroxychloroquine". RESULTS AND DISCUSSIONS: Based on the available literature, there are remarkable data that allow verifying an ineffectiveness resulting from macrolide azithromycin and the antimalarial hydroxychloroquine use as drug interventions against SARS-CoV-2 virus. In addition, the results available indicate that the pharmacological interaction resulting from the combined use of both substances favors QT interval prolongation, as well as the possible appearance of tachyarrhythmia, such as Torsades de Pointes. CONCLUSION: The application of the drugs described against SARS-CoV-2 is inadequate, in view of the secondary risks that may be manifested. However, future studies are needed to validate the existing evidence.
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KEYWORDS: New coronavirus. SARS-CoV-2. Torsades de Pointes. Tachyarrhythmia. COVID-19 pandemic.1. INTRODUÇÃO
Em dezembro de 2019, a Organização Mundial de Saúde (OMS) divulgou uma nova patologia que acomete principalmente o sistema respiratório, decorrente do agente viral SARS-CoV-2. Os primeiros casos foram notificados na cidade Wuhan (China) e rapidamente surgiram mais ocorrências pelo país (WANG et al., 2020). Em um curto espaço de tempo, o vírus alastrou-se pelo resto do mundo, sendo reconhecido o estado de pandemia em março de 2020. Como consequência da propagação desenfreada e do alto nível de contágio, foram produzidos estudos científicos de maneira intensiva no intuito de garantir um tratamento eficiente aos infectados (WU et al., 2020).
Com a pandemia instalada e o crescente número de infecções e óbitos, as autoridades de cada nação adotaram protocolos distintos no tratamento dos pacientes acometidos pelo vírus, destacando-se o uso dos fármacos hidroxicloroquina e azitromicina, individual e/ou conjuntamente (CASCELLA; RAJNIK; CUOMO, 2020). No entanto, estudos preliminares de ensaios clínicos randomizados com caso-controle obtiveram resultados que indicam a ausência de benefícios significativos e eficazes no uso na hidroxicloroquina em indivíduos acometidos com o COVID-19. Sendo assim, o medicamento em profilaxia pós-exposição não demonstra aptidão terapêutica. (BOULWARE et al., 2020).
Em relação à azitromicina, sucessivos ensaios clínicos abertos randomizados apontaram a sua ineficácia face ao SARS-CoV-2: não se constataram avanços consistentes nos tratamentos que utilizaram o macrolídeo quando se avalia o status clínico e de mortalidade, nos quais foram adicionados o fármaco como padrão de condução clínica (OLDENBURG; DOAN, 2020).
Face a esses dados, a utilização conjunta de hidroxicloroquina e azitromicina vem sendo advertida em sucessivos estudos em razão dos riscos pertinentes a esses fármacos (ROSENBERG et al., 2020; CASCELLA; RAJNIK; CUOMO, 2020), tal como ocorre na síndrome do QT longo (SQTL), um agravo de grande incidência e relevância, decorrente do uso de medicamentos capazes de induzir o alongamento desse segmento presente no traçado eletrocardiográfico (SARAYANI et al., 2016). Nesse âmbito, Sidrim e colaboradores (2020) discorrem sobre SQTL como “um atraso na repolarização ventricular e pelo consequente alargamento do intervalo QT no eletrocardiograma (ECG)”. Importa salientar que a síndrome, além de adquirida, apresenta ampla variedade de manifestações clínicas, que se
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estendem de episódios de síncope cardíaca, de leve a moderada, a morte súbita (SIDRIM et al., 2016).Ademais, a síndrome pode se desenvolver com o aparecimento de taquicardias ventriculares polimórficas, conhecidas como Torsades de Pointes (TdP), queconsistem em uma variação significativa no traçado eletrocardiográfico do intervalo QRS, na qual os segmentos invertem suas polaridades, sendo representadas no ECG de forma torcida em seu próprio eixo (RUSTUM; MANSUR; ANDREA, 2008).
2. MÉTODOS
O presente estudo se classifica como uma revisão de escopo (scoping review), que tem como premissa o mapeamento dos principais conceitos e teses nas publicações acerca de um tema. No contexto de grande volume informacional em razão da pandemia, são de suma importância estudos que visem filtrar e compilar referências científicas.
Segundo Arksey e O’Maley (2005), esse tipo de revisão de literatura procura “mapear rapidamente os conceitos-chave que sustentam uma área de pesquisa e as principais fontes e tipos de evidências disponíveis”, e pode ser conduzida seguindo as seguintes etapas:
1. Identificar a questão norteadora de pesquisa; 2. Identificar estudos relevantes;
3. Seleção de estudos; 4. Traçar/mapear dados;
5. Agrupar, resumir e relatar os resultados.
In casu, a pergunta norteadora elaborada foi: “Qual é a produção de conhecimento
sobre a COVID-19 e suas associações à cardiopatia do QT longo?”. Na busca pela resposta, uma minuciosa seleção de estudos foi realizada na base de dados da PUBMED (disponível no sítio eletrônico <pubmed.gov>), integrante do NIH/NLM (National Institutes of Health's
National Library of Medicine) e NCBI (National Center for Biotechnology Information). A
busca utilizou os descritores apresentados pela DeCS/MeSH (Descritores em Ciências da Saúde), tais como: “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “Infecções por Coronavírus”, “QT longo”, “Síndrome do QT longo”, “Torsades de Pointes”, “Azitromicina” e “Hidroxicloroquina”, tanto isoladamente quanto associados.
No que concerne aos critérios de inclusão de trabalhos que abordam o objeto em questão, foram considerados elegíveis estudos de janeiro a setembro de 2020, período da
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vigência da pandemia de SARS-CoV-2, na língua inglesa e vernácula, que abordaram qualquer assunto relacionado ao tema central.Os estudos foram mapeados segundo a fonte de dados, o(s) descritor(es) empregado(s), país, autor(es), título, citação relevante, nome da revista e data da publicação. 3. RESULTADOS E DISCUSSÕES
O resultado da busca constatou que não obstante o pouco tempo hábil de estudo desde o início da pandemia, o interesse e a necessidade de conhecimento sobre a patologia geraram uma quantidade vasta de trabalhos que variam de centros de pesquisa especializados em virologia, bioquímica, fisiologia e afins a estudos epidemiológicos voltados à gestão de saúde coletiva. O resumo da consulta (Tabela 1) comprova o volume de produção científica voltada ao COVID-19.
Tabela 1. Representação da quantidade de estudos seguindo a correlação entre o COVID-19, síndrome do QT longo e os medicamentos hidroxicloroquina e azitromicina
BASE DE DADOS DESCRITOR RESULTADOS
PUBMED
COVID-19 58000
SARS-CoV-2 33581
Infecções por Coronavírus 771
QT longo 392
Síndrome do QT longo 322
Torsades de Pointes 123
COVID-19/ QT longo 58
COVID-19/ Torsades de Pointes 33
COVID-19/ Azitromicina 431
COVID-19/ Hidroxicloroquina 1420 COVID-19/ Azitromicina/ Hidroxicloroquina 363
Os resultados tabelados representam buscas por descritores realizada entre janeiro e setembro de 2020. Os descritores associados que não obtiveram resultados foram suprimidos. A barra (/) representa a busca utilizando mais de um descritor. Os descritores foram utilizados em inglês e português
Em vista do leque de artigos, uma seleção interna foi feita, e apenas os artigos dentro dos critérios supracitados foram considerados para a elaboração dos pontos descritos no presente estudo.
Primordialmente, torna-se fundamental esclarecer em que consiste a Síndrome do Intervalo QT Longo (SQTL), por sua relevância dado o cenário da pandemia do novo coronavírus. Trata-se de uma patologia qualificada por um atraso no intervalo da repolarização ventricular, acompanhada de frequência cardíaca média acima de 100 bpm (batimentos por minuto), geralmente associada a uma taquicardia polimórfica rara
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denominada de Torsades de Pointes. Sua ocorrência está relacionada a quedas bruscas de pressão arterial sistêmica, progredindo para episódios de delíquio cardíaco e síncope, podendo evoluir para morte cardíaca súbita caso não tratada (RODEN, 1993; PASSMAN; KADISH, 2001).Quanto à etiologia, a condição clínica pode ser classificada em dois grupos. Na forma congênita, há uma mutação nos genes que codificam o conjunto de proteínas de membrana, tendo como consequência disfunções nos canais de potássio (K+) e sódio (Na+). Assim, gera- se alterações no padrão eletrocardiográfico do complexo QRS, como distúrbios na morfologia e eixo - mais precisamente no intervalo QT, visto que há uma disrupção marcante do processo de repolarização da membrana dos cardiomiócitos (LORENTZ; RAMIRO, 2007; PASSMAN; KADISH, 2001). Já a forma adquirida pode surgir pelo uso de alguns tipos de medicamentos, como antiarrítmicos, antibióticos, anti-histamínicos e neurolépticos (RODEN, 1993).
Em meio a pandemia causada pela rápida disseminação do vírus SARS-CoV-2, surgiram hipóteses de que o uso de hidroxicloroquina e/ou azitromicina poderia atrasar - ou até mesmo cessar - o processo infeccioso, mesmo sem embasamento científico (GELERIS et al., 2020; SKIPPER et al., 2020; ROSENBERG et al., 2020).
Quando administrados em pacientes acometidos pela COVID-19, esses fármacos podem gerar alterações nos canais iônicos da membranae, consequentemente, no prolongamento do intervalo QT, como observado por Bun e colaboradores (2020). A constatação é fruto de um estudo epidemiológico do tipo coorte prospectiva que envolvia 71 pacientes acometidos por COVID-19 manejados com hidroxicloroquina e azitromicina. Verificou-se que o tratamento não pôde ser iniciado ou fora interrompido, por resultar em prolongamento do intervalo QT, em aproximadamente 6% dos indivíduos
No que concerne à hidroxicloroquina, medicamento direcionado ao tratamento de infecções como Plasmodium sp. e distúrbios reumáticos e autoimunes (BEN-ZVI et al., 2012), há registros que descrevem uma sorte de reações adversas tal como a Síndrome do QT longo, sobretudo em pacientes que disponham de comorbidade e/ou fator de risco para o desenvolvimento dessa condição.
Assim, esse fármaco torna-se um catalisador da SQTL, podendo favorecer o aparecimento de quadros de arritmia ventricular em indivíduos acometidos pela referida síndrome, por meio do bloqueio dos canais de potássio, o que irá prolongar a repolarização ventricular (PASSMAN; KADISH, 2001). Em referência, Szekely e colaboradores (2020), em um estudo epidemiológico descritivo de relato de caso, observaram que após o início do
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uso do fármaco citado, o intervalo QT da paciente diagnosticada com COVID-19 aumentou de 462 para 627ms (milissegundos), confirmando a atuação da droga no aumento do intervalo e, consequentemente, no desenvolvimento de uma taquicardia polimórfica rara: Torsades de Pointes.Já a azitromicina, um antibiótico da subclasse dos macrolídeos, possui atividade predominantemente bacteriostática (não matando diretamente os microrganismos, mas impedindo sua multiplicação) e de amplo espectro (atua em um número considerável de bactérias) (RAY et al., 2012). A administração de antibióticos para a cura de enfermidades geradas por agentes virais mostra-se dúbia, considerando que a referida prática contraria princípios básicos da virologia, bioquímica, bacteriologia e imunologia. Soma-se o fato de que antibióticos macrolídeos prolongam o intervalo QT em razão do efeito sobre os canais de potássio, podendo acarretar arritmias do tipo TdP; outrossim, vários estudos sugerem que a azitromicina pode estar associada a um pequeno aumento no risco de morte súbita (WU et al., 2020).
Esse desequilíbrio iônico, causado pelo uso do composto hidroxicloroquina e azitromicina, tende a gerar diversas complicações para os indivíduos diagnosticados com COVID-19. Dentre elas, as de maior gravidade são as arritmias cardíacas. A hipocalemia, comum em pacientes com COVID-19 (CHEN et al., 2020), reduz a permeabilidade das membranas das fibras ao potássio, resultando em atraso na repolarização dessa membrana e aumentando o tempo de repouso da célula. Por consequência, aumenta-se o tempo para o próximo potencial de ação, que acaba necessitando de estímulos excessivos para fazer a excitação da fibra, culminando em disfunção na condução do impulso elétrico (PALMER; CLEGG, 2016).
No eletrocardiograma, essas alterações são visíveis pelo aumento do intervalo QT, caracterizando a forma adquirida da SQTL. Essa interação medicamentosa poderá levar a quadros mais gravosos (e.g. taquicardias ventriculares), que poderão evoluir para uma parada cardiorrespiratória (PCR) e morte súbita (JACOMINI; SILVA, 2011). Nessa conjuntura, Chorin e colaboradores (2020), em um estudo retrospectivo, analisaram 251 pacientes acometidos por COVID-19 tratados com os referidos remédios, concluindo que o intervalo QT prolongou-se com a exposição dos indivíduos aos fármacos e encurtou, quase por completo, com a conclusão do tratamento. Concluiu-se igualmente que 23% dos pacientes obteve um desenvolvimento extremo desse intervalo para valores acima de 500ms, marcando alto risco de TdP. Por fim, um paciente evoluiu para um quadro de taquicardia polimórfica com suspeita de TdP e sete pacientes necessitaram de interrupção prematura da terapia.
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4. CONCLUSÃOO surgimento do COVID-19, e a sua consequente pandemia, provocou na comunidade acadêmica a necessidade de pesquisas voltadas ao agente viral SARS-CoV-2 e aos melhores tratamentos disponíveis aos pacientes dentro das limitações da ciência atual, em que a urgência se justificava nos índices de mortalidade e infecção mundiais. Uma das propostas terapêuticas baseava-se no ministro da azitromicina e da hidroxicloroquina como fármacos eficientes no combate da patologia.
O intervalo QT é uma mensuração realizada através de um eletrocardiograma, e quando se encontra prolongado significa que não está dentro dos padrões normais. O referido prolongamento desse intervalo é uma das complicações consequentes do uso dos compostos, que quando utilizados em pacientes com outras comorbidades, como hipertensão, a chance da ocorrência do fenômeno aumenta.
Com base na análise exposta, é possível afirmar que a adoção de azitromicina e hidroxicloroquina no tratamento contra o SARS-CoV-2 pode aumentar o risco de sintomas secundários.
Portanto, concluímos que os referidos medicamentos não são indicados ao tratamento da infecção causada por SARS-CoV-2, por não existir comprovação científica da sua eficácia, eis que a azitromicina é um antibiótico e a hidroxicloroquina, um antimalárico. A adoção dessa prescrição mostra-se prejudicial, e até mesmo letal, para alguns pacientes, acarretando riscos grandiosos. Contudo, face a atualidade do surgimento do agente viral, torna-se imprescindível um acompanhamento nos próximos anos para a compreensão do melhor tratamento dos indivíduos acometidos por esta patologia.
REFERÊNCIAS
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CAPÍTULO 16
CONTROLE E PREVENÇÃO DO COVID-19 EM UM CONSULTÓRIO