3.1 PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS 3.1.1 Participantes
Na região Centro-Oeste estima-se 530 hemofílicos de todas as faixas etárias, dos quais 201 estão no Distrito Federal. Participaram voluntariamente deste estudo 10 hemofílicos do sexo masculino (8 do tipo A, 2 do tipo B) com idade media de 22 (± 7,3) anos e IMC 22 (±3,3) Kg/m2. Metade dos sujeitos foram diagnosticados com hemofilia severa (4 do tipo A e 1 do tipo B), e os demais com hemofilia moderada (4 do tipo A e 1 do tipo B). Os participantes foram recrutados de forma aleatória. Como critérios de inclusão foram estabelecidos pacientes que estavam participando de forma regular do programa de atividades físicas do IHTC – Brasil, devidamente acompanhados por médico hematologista e equipe multidisciplinar e liberados para a prática de atividade física.
Para verificar o nível de atividade física foi aplicado o Questionário Internacional de Atividade Física (IPAQ - versão curta), com resultados expressos em equivalentes metabólicos (METs). Para verificar o percentual de gordura (%G) foi adotado o protocolo de Jackson e Pollock (JACKSON e POLLOCK, 1978). Os dados para estimativa da intensidade do exercício foram frequência cardíaca de repouso (FCR), média da frequência cardíaca durante o exercício (FCM) e percentual da frequência cardíaca máxima estimada (% FCmax), mesurados por meio de monitor de freqüência cardíaca. Os voluntários foram informados para não realizar qualquer atividade física intensa e para evitar a ingestão de álcool 24 h antes da coleta de dados. Não foi permitido qualquer medicamento que influenciasse na hemostasia 72 h antes da coleta de dados. Todos os participantes preencheram um termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital das Forças Armadas de Brasília (protocolo 016/2010/CEP/HFA).
3.1.2 Procedimentos
Este estudo foi um estudo clínico intervencial, com os pacientes escolhidos aleatoriamente de acordo com os critérios de inclusão. Foram realizadas comparações dos resultados entre grupos (hemofílicos A VS hemofílicos B) e comparações intragrupos
(Moderados VS Severo). Antes do dia da coleta os participantes foram familiarizados com os procedimentos aplicados durante 10-12 sessões realizadas em quatro semanas (ex. 2-3 dias por semana). As sessões foram realizadas em piscina aberta de 12 x 6 m em profundidade de 1,60 m. Todas as sessões foram realizadas no mesmo período do dia (ex. 10-12 a.m.), sob condições termoneurais, com temperatura ambiente entre 28ºC e 30ºC e umidade relativa do ar de ~ 30%.
As sessões de exercício consistiram de 5 minutos de aquecimento e alongamento seguidos de 20 minutos de exercícios variados em meio líquido. Os exercícios foram realizados em períodos de 5 minutos, em velocidade moderada, em posição vertical e decúbito dorsal (Figura 1 - Apêndice A). Os exercícios realizados foram: pernada de costas com flexão plantar, pernada de costas com extensão plantar, abdução com flexão plantar e corrida na água em diversas direções. Após a sessão de exercícios os participantes realizaram um relaxamento e alongamento por 5 min. A intensidade da sessão de 20 minutos de exercício foi controlada por monitor de frequência cardíaca (FS1, Polar Electro Oy, Finland). A frequência cardíaca máxima (FCmax) foi calculada a partir da formula 220 - idade. A intensidade estimada da sessão de exercícios foi entre 56%-88% da FCmax e o % da FC durante o exercício foi calculado pela média atingida após a sessão. Foi calculada a elevação da média (%) da FC pela diferença entre FC em repouso antes do exercício e a média durante o exercício (Figura 2 - Apêndice A).
Antes e imediatamente após a sessão de exercício foram realizadas quatro coletas de sangue em sistema fechado (5 mL c/u) de cada participante. Subsequentemente, as amostras foram estocadas em tubos de citrato, armazenadas e encaminhadas para o Laboratório de Análises Clínicas do Hospital das Forças Armadas (HFA). As amostras de sangue foram centrifugadas a 3500 r.p.m. por 15 minutos em temperatura ambiente para a obtensão do plasma pobre em plaquetas (PPP). Os parâmetros hemostáticos foram avaliados em coagulômetro (ACL 9000, Instrumentation Laboratory, USA). As variáveis mesuradas foram: tempo de protrombina (TP); tempo de tromboplastina parcialmente ativada (TTPA); fator VIII (FVIII); fibrinogênio de Claus (F). Todos os procedimentos laboratoriais seguiram as recomendações do Centro Internacional de Treinamento em Hemofilia (IHTC) de Brasília.
3.1.3 Análise estatística
Para o tratamento estatístico foi utilizado o programa “Statistical package for the social sciences” (v 16.02, SPSS Inc., Chicago, WI, USA). Os dados foram apresentados em
média ± DP. Para verificar a distribuição normal das variáveis utilizou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov. As diferenças entre os parâmetros hemostáticos medidos antes e após a sessão de exercícios foram verificadas com o teste T de Student pareado. Para verificar a magnitude das mudanças foi calculado o tamanho do efeito (ES) a partir da fórmula: [/(Mpré - Mapós)/DP agrupado/], sendo que "Mpré" representa o valor médio da variável antes da sessão; "Mapós" é o valor médio após a sessão; e "DP agrupado" representa a média dos desvios padrão em ambos momentos. Os limiares para o ES foram: 0,2 (pequeno); 0,6 (moderado); 1,2 (grande); e 2,0 (muito grande) (HOPKINS et al., 2009). O grau de incerteza da estimativa da mudança percentual média foi expresso em intervalo de confiança a 90% (90% IC). Foram realizadas inferências baseadas em magnitudes a partir das probabilidades das mudanças serem benéficas, insignificantes e prejudiciais. Para isso, foi assumido um mínimo efeito prático ou mínima mudança importante nas variáveis hemostáticas de 0,2 multiplicadas pelo desvio padrão entre sujeitos, expresso como coeficiente de variação (CV%). Os limiares para atribuição de termos qualitativos às chances dos efeitos serem substanciais foram: < 0,5%, quase certamente não; 0,5-5%, muito improvável; 5-25%, improvável; 25-75%, possível; 75-95%, provável; 95-99,5%, muito provável; > 99,5% quase certamente sim(HOPKINS et al., 2009). Os efeitos foram julgados clinicamente incertos se a chance de serem benéficos fosse >25% e a chance de ser prejudicial fosse > 0,5%.
Para inferências mecanicistas, os efeitos foram considerados incertos se o intervalo de confiança sobrepusesse os limiares para valores substancialmente positivos ou negativos. Diferenças entre grupos e intragrupos através das condições de severidade da doença foram analisadas pelo teste de Wilcoxon (para distribuição normal dos valores) ou com o teste de Mann-Whitney (quando as diferenças entre as variáveis não são normais), conforme o mais apropriado. As relações entre os parâmetros foram avaliadas utilizando o coeficiente de correlação de Pearson (r). O nível de significância estatística admitiu o valor de p<0,05.
4. RESULTADOS
A intensidade média da sessão de exercício foi de 56 a 88% da FCmax, com um valor médio de 70% FCmax. A média de elevação da FC durante o exercício resultou 69±18 bpm (101±33%).
Não houve mudanças significativas nas variáveis do estudo (ver Tabela 2 - Apêndice A), com uma alta variabilidade observada entre sujeitos. Entretanto, quando realizada uma aproximação estatística inferencial baseada em magnitudes e no significado clínico, os resultados qualitativos revelaram que o TTPA exibiu efeito possivelmente benéfico, com um tamanho de efeito de 0,28. O TP foi a variável com maior mudança (ES=0,61). Foi encontrada uma correlação significante nos níveis de TP após a sessão de exercício e elevação da FC (Figura 2 - Apêndice A).
Como esperado, houve grandes mudanças em pacientes com níveis de severidade moderado da doença, todavia estas alterações não foram estatisticamente significantes (Tabela 3 - Apêndice A). Mudanças de acordo com o tipo de hemofilia podem ser encontradas na Tabela 3- Apêndice A para maiores comparações.
5. DISCUSSÃO
Este é o primeiro estudo para analisar o efeito agudo do exercício aquático sobre as respostas hemostáticas em um grupo de adultos hemofílicos. Não foram encontradas diferenças significativas nos marcadores de coagulação medidos após uma sessão de exercícios. Entretanto, foi observada uma alta variabilidade nas respostas individuais; no incremento de FVIII; na redução do TP e TTPA, com um maior efeito benéfico observado em hemofílicos moderados. Além disso, foi verificada uma correlação significativa entre a elevação da FC durante o exercício e os níveis de TP pós-exercício. Em conjunto, estes achados sugerem que este tipo de intervenção pode proporcionar um impacto positivo na resposta hemostática em adultos hemofílicos.
Os achados do presente estudo estão de acordo com um estudo prévio (KOCH et al., 1984) realizado com crianças hemofílicas, no qual foram encontrados aumentos dos níveis de FVIII e níveis de fibrinogênio, com uma diminuição de TP após uma sessão de cicloergometro e a aumentos mais expressivos do FVIII, observado em hemofílicos moderados, em exercícios com intensidades elevadas (DEN UIJL et al., 2011). Porém, no estudo de Koch et al., (1984) não foram evidenciadas mudanças substanciais nos níveis de fibrinogênio considerando toda a amostra. Esta ausência de mudanças nos níveis de fibrinogênio está de acordo com uma pesquisa previa em pessoas saudáveis após uma maratona (MANDALAKI et al.,1980). Apesar de não termos considerado as diferenças de idade ou nível de treinamento entre os participantes dos diferentes estudos com hemofílicos, parece que a intensidade média do exercício poderia ser o maior fator que contribui para estas diferenças. Assim, a intensidade do exercício tem sido apresentada como um aspecto de grande relevância para o incremento do FVIII (ARAI M et al.,1990; EL-SAYED et al., 1996), enquanto os outros fatores de coagulação parecem não se alterar com este parâmetro de carga (EL-SAYED et al., 2000). Trabalhos mais recentes, com indivíduos sem quadros patológicos, tem observado que o FVIII apresenta uma variação maior de aumento nos exercícios extenuantes (100% do limiar anaeróbio individual) do que em exercício moderados (80% do limiar anaeróbio individual), demonstrando que o papel da intensidade representa um aspecto de grande relevância para as condições hemostáticas e marcadores de geração de trombina (MENZEL K, HILBERG T. 2011).
De acordo com esta afirmação, a intensidade do exercício no presente estudo com média de 70% FCmax, com uma variação de 56 a 88% da FCmax, sugere que a média de intensidade da sessão e portanto a descarga adrenal (RIBEIRO e OLIVEIRA, 2005) podem ser menores com relação ao estudo prévio com crianças hemofílicas que se exercitaram até exaustão (KOCH et al., 1984; DEN UIJL et al., 2011). Entretanto, é difícil comparar tais respostas dadas a partir dos diferentes perfis (triangular VS. retangular) ou modelos (aquático VS. cicloergometro) dos exercícios empregados. Não obstante, também tem sido reportado que mudanças na atividade fibrinolítica não são evidentes em intensidades menores que 50% da FCmax (ANDREW et al., 1986; EL-SAYED et al., 2000) com um grande incremento observado entre 70 e 90% da carga máxima de trabalho (ANDREW et al., 1986; DAVIS et, al., 1976) com estas alterações mantidas entre 45 min. e 24 h após a sessão de exercício (EL- SAYED et al., 2000; FERGUSON et al., 1987; PRISCO et al., 1998). Desta forma, considerando todos os resultados em conjunto, estima-se que pessoas com hemofilia A moderada poderiam se beneficiar de um incremento do FVIII ao passo que aumentem a intensidade do exercício, tal como tem sido apresentado em estudo prévio mais recente, realizado com hemofílicos (DEN UIJL et al., 2011), sugerindo que as doses aumentadas de norepinefrina também possam interferir no processo hemostático e geração de trombina (MENZEL K, HILBERG T. 2011).
Em virtude de poucos estudos desta natureza realizados com hemofílicos severos, estima-se mais apropriado o tratamento profilático frente a atividades de alta intensidade para manutenção dos níveis necessários de fator (FVIII) no sangue. Entretanto, como os exercícios aquáticos tem sido mais recomendados do que os exercícios de pedalar para hemofílicos (VALLEJO et al., 2010), mais estudos comparando alta intensidade deste modelo de exercício são justificáveis. Ainda não está claro se os efeitos dos exercícios de alta intensidade em pessoas com hemofilia severa podem de fato representar um risco para as condições hemostáticas desta população, já que a literatura tem apontado os traumas ocasionados durante a prática de atividades físicas e não a intensidade do exercício como as principais causas de sangramento (TIKTINSKY et al., 2009).
O TTPA demonstrou uma modificação possivelmente positiva quando considerado uma perspectiva mecanicista. Este achado está de acordo com estudos prévios (ARAI M et al.,1990; EL-SAYED et al., 1996; MANDALAKI et al.,1980; HERREN et al., 1992). Além disso, possíveis benefícios em TP a partir de uma perspectiva clínica estão de acordo com o
estudo prévio em crianças com hemofilia (KOCH et al., 1984), considerando não haver consenso sobre o efeito agudo do exercício em relação a estes parâmetros (EL-SAYED et al., 1996 (EL-SAYED et al., 2000; FERGUSON et al., 1987; PRISCO et al., 1998; HERREN et al., 1992).As mudanças no TP e TTPA pós-exercício poderia ir de 1 h a 24 h (ARAI M et al.,1990), com a observação de uma grande redução em pessoas fisicamente ativas quando comparado a pessoas sedentárias (EL-SAYED et al., 2000; KORSAN-BENGTSEN et al., 1973). As correlações exibidas dos níveis de TP após uma sessão de exercício e a elevação da FC durante o exercício (Figura 2), reforçam outra vez a possibilidade do papel da intensidade do exercício na resposta hemostática. Assim, enquanto maiores estudos poderiam avaliar o tempo da cinética de ativação da resposta aguda e a relação com a intensidade do exercício, todos os achados demonstram a importância do exercício físico regular para hemofílicos assim como, as suas respostas hemostáticas após uma sessão de exercício poderiam melhorar quando se encontram fisicamente ativos.
Outro resultado interessante refere-se a melhor resposta observada em hemofílicos moderados (Tabela 3 - Apêndice A), levando-se em conta o número limitado de participantes. Este resultado está de acordo com o estudo realizado anteriormente (KOCH et al., 1984). Nestas condições e apesar de não ser muito claro o efeito do exercício em alguns parâmetros da coagulação, a melhora de um fator de coagulação poderia ser clinicamente importante para estes pacientes independentemente da severidade ou até mesmo do tipo de hemofilia. A partir do efeito positivo do exercício sobre alguns fatores com ausência da resposta de outros, sugere-se que aquelas limitações geneticamente determinadas poderiam ser parcialmente contra-arrestadas pela resposta de outros fatores de coagulação influenciados pelo exercício. Além disso, maiores estudos justificam a importância de uma análise mais ampla da cascata de coagulação, incluindo outros fatores e marcadores, tais como plasminogênio uroquinase (uPA) (EL-SAYED et al., 2000) e o plasminogênio tecidual (tPA) (EL-SAYED et al., 1996).
A maior limitação deste estudo foi o número de participantes, que restringiu as comparações entre a severidade da doença e mais especificamente entre os tipos de hemofilia. Porém, esta é uma limitação comum reportada em estudos anteriores, mostrando-se a necessidade de mais estudos que verifiquem efeitos da intensidade do exercício e a sua regularidade sobre as respostas hemostáticas em PCH.
6. CONCLUSÃO
O efeito agudo de uma sessão de exercícios aquáticos de intensidade moderada de curta duração melhora alguns componentes da cascata de coagulação como o FVIII, TP, TTPA, com maiores respostas observadas em hemofílicos moderados e tipo A. De acordo com os resultados do presente estudo, pode-se sugerir uma possível redução de episódios de sangramento; e, portanto do uso da medicação para pessoas com hemofilia, reforçando a importância clínica do exercício aquático, que deverá ser confirmada em estudos com amostras maiores.
7. PERSPECTIVAS FUTURAS
7.1. OUTRAS PROPOSTAS DE ATIVIDADES AQUÁTICAS PARA PCH
Conforme apontado previamente na revisão de literatura, o quadro clínico mais comumente presente em pessoas com hemofilia são as hemartroses (sangramentos articulares) que se caracterizam por uma desordem hemorrágica associada ao mau funcionamento do sistema hemostático, provocando a destruição da cápsula articular, dor e perda de função (GROEN, 2011). Desta forma, para PCH, o meio líquido pode ser um ambiente ideal para a efetiva prática do exercício devido à ausência de impacto e a liberdade de movimentação reportada em experiência científica anterior (VALLEJO et al., 2010). Todavia, mais estudos devem ser feitos para definir um melhor modelo de exercício na água, que possibilite o aumento da intensidade e força de PCH conforme proposto em estudos anteriores realizados com pessoas sem hemofilia (ALBERTON et al., 2010; ALBERTON et al., 2011). Estes estudos poderiam evidenciar a importância do treinamento aquático sobre os exercícios de terra para esta população e associar os mesmos á possibilidades de obtenção de FC, VO2 e
sinais EMG maiores ou similares aos alcançados fora da água em pessoas normais com as propriedades físicas da água (a resistência de avanço do exercício e a flutuabilidade imposta durante o exercício) (ALBERTON et al., 2005; CASSADY e NIELSEN, 1992; KELLY et al., 2000; MIYOSHI et al., 2004).
Visto que há uma alta prevalência de hemofílicos adultos com quadros de limitação articular (MULVANY et al., 2010) e que a corrida em meio líquido pode ser um movimento mais comum e eficaz na obtenção de maiores parâmetros cardiorrespiratórios (ALBERTON et al., 2010), foi observado que atividades em meio líquido com maior locomoção horizontal, tal como a corrida, poderiam ser mais eficientes para aumentar a intensidade do treinamento sobre os parâmetros cardiorrespiratórios em pessoas com hemofilia (VALLEJO et al., 2010). Tal fato pode está relacionado com a alteração de alguns componentes da coagulação como TTPA, TP, FVIII e Fibrinogênio analisados nesta pesquisa (ver Apêndice A). Entretanto, ante a ausência de investigações com este método de treinamento de promissoras perspectivas, fazem-se necessários maiores estudos para determinar a sua real validade ecológica na terapia com exercício físico em PCH.
7.2. TREINAMENTO AQUÁTICO: DOSE RESPOSTA VS EFEITO TERAPÊUTICO NÃO FARMACOLÓGICO
A intensidade do exercício tem sido um aspecto de grande relevância no aumento dos níveis de FVIII (EL-SAYED et al., 2000; ARAI M et al.,1990; EL-SAYED et al., 1996). Tal como o incremento de FVIII, a intensidade da atividade física tem sugerido a diminuição do TTPA (LIPPI e MAFFULLI, 2009). Visto que o TTPA prolongado está associado a deficiências do processo de coagulação, caracterizando a enfermidade “Hemofilia” (SRIVASTAVA A. et al., 2012), a possível diminuição desta variável, tal como apresentado neste estudo (ver Apêndice A), seria um parâmetro positivo para as PCH relacionado a tolerância ao exercício. A dose resposta do exercício físico ainda continua sendo um ponto importante a ser estudada para quadros patológicos como a hemofilia, associada à farmacocinética da medicação, especialmente em hemofílicos severos.
A adequação de modelos de treinamento aquáticos e tipos de exercícios mais propícios às condições articulares desta população é um aspecto que merece mais atenção, especialmente em adultos com hemofilia severa que apresentam artropatia hemofílica.
7.3. ESTUDO DO EFEITO CRÔNICO DO TREINAMENTO AQUÁTICO
Os efeitos do exercício físico sobre a hemostasia de PCH foram reportados pelo estudo clássico de Koth et al. (1984), em um trabalho com crianças hemofílicas submetidas ao exercício até a exaustão em cicloergômetro e por Den Uijl et al., (2011), sob condições semelhantes. Parece que o grau de severidade da doença pode ser um aspecto relevante na ativação do FVIII de pessoas com hemofilia A (DEN UIJL et al., 2011). Os dois estudos demonstram benefícios favoráveis para o aumento de FVIII em hemofílicos leves e moderados e não significantes em hemofílicos severos. Os níveis de epinefrina e norepinefrina medidos durante o exercício coincidem com os níveis aumentados de FVIII, mas o autor sugere estudos mais aprofundados para comprovar esta relação (KOCH et al., 1984). Entretanto, não tem se observado a reprodução de resultados semelhantes em outras situações que poderíamos impor intensidades elevadas sem ocasionar desconforto excessivo as PCH, tais como o treinamento aquático.
O estudo prévio sobre o efeito crônico do treinamento aquático em PCH (ver Apêndice C) demonstra a alteração de alguns parâmetros da coagulação (TTPA, TP e Fibrinogênio) em hemofílicos submetidos a um treinamento intervalado e medidos antes, logo após e 30 minutos da realização do treinamento. Como o efeito do exercício sobre o aumento de parâmetros da coagulação está relacionado à intensidade do exercício proposto e de acordo com o os achados no referido trabalho (ver Apêndice C) as PCH podem tolerar bem o treinamento aquático em intensidades elevadas. Sugere-se que, maiores estudos sejam realizados levando-se em conta a dose resposta do treinamento aquático associado à dose do concentrado de fator, podendo assim estimar uma correlação entre mecanismos fisiológicos do treinamento aquático e os mecanismos farmacocinéticos do concentrado de fator. Tal fato, também sugere um estudo do perfil de sangramento e a mensuração da meia vida do fator VIII em hemofílicos do tipo A após um treinamento aquático intervalado.
7.4. APLICAÇÃO PRÁTICA
O presente estudo demonstra que os hemofílicos adultos que participaram desta pesquisa toleram bem atividades em intensidade moderada a vigorosa (56% – 88% FCmax). Entretanto, tais resultados são achados preliminares nesta população aplicados ao treinamento aquático. O avanço destes estudos poderiam efetivamente mudar o conceito de reabilitação em PCH, com maior atenção para estudos da dose resposta do exercício físico na água como recurso terapêutico não farmacológico no tratamento desta população e contribuir para a proposta de tratamento profilático personalizado, assim como sugerido por Collins, (2012). Visto que, a literatura reporta que a maior parte dos sangramentos associados à atividade física são ocasionados por trauma (TIKTINSKY et al., 2009) e não há estudos que reportem efetivamente os efeitos fisiológicos do exercício físico em PCH.