Mecanismos de Ação

Quando liberada de forma rápida e passiva na corrente sanguínea, MEL pode afetar o funcionamento de células neurais através de, pelo menos, três mecanismos:

• Ativação de receptores específicos acoplados à proteína G;

• Ação antioxidante, incluindo: eliminação dos radicais livres hidroxila (OH•) e peroxinitrito (ONOO-); ativação de enzimas antioxidantes; e inibição da nNOS em neurônios cerebelares e hipocampais de ratos e

• Ação antiinflamatória, inibindo a adesão e o rolamento de leucócitos .

Embora possua reconhecidas funções hormonais e cronobiológicas, a função de neuroproteção da MEL contra a ação de radicais livres é um achado recente, assim como sua ação antiinflamatória e de seu precursor N-acetil-serotonina em processos agudos e sua ação moduladora em processos neurais e imunológicos (REITER, 1997). Ações neuroprotetoras da melatonina foram observadas em diferentes modelos como: doença de Parkinson, doença de Alzheimer, isquemia global, injúria traumática cerebral, sendo essas ações atribuídas principalmente às propriedades antioxidativas da molécula de melatonina (ACUNA- CASTROVIEJO et al., 1997; CHO et al., 1997; PAPPOLLA et al., 1997; MÉSENGE et al., 1998) .

A relação entre epilepsia e função da glândula pineal tem sido bastante estudada, e muitos mecanismos já são conhecidos. Considerando essa atividade anticonvulsivante, a efetividade da MEL foi demonstrada frente a diferentes estímulos convulsivos em várias espécies de roedores, incluindo modelos de convulsões induzidas por pentilenotetrazol, quinolato, cainato, glutamato, N-metil-D-aspartato, L-cisteína, cianida, eletrochoque maximal e estimulação elétrica da amigdala -"kindling" (ALBERTSON et al., 1981; CHAMPNEY et al., 1996; YAMAMOTO; TANG, 1996; LAPIN et al., 1998; BOROWICZ et al.,1999). Alguns autores demonstraram, ainda, que a pinealectomia leva à atividade convulsiva em gerbilos, que pode ser revertida pelo pré-tratamento com MEL (RUDEEN et al., 1980). Um aumento dos danos cerebrais após convulsões excitotóxicas em ratos pinealectomizados também foi observado (MANEV et

al.,1996).

Muitos dos efeitos da MEL são mediados por receptores de membrana de alta afinidade acoplados a proteínas que ligam GTP. O padrão de distribuição em mamíferos é bastante restrito,

enquanto que vertebrados não-mamíferos apresentam uma quantidade muito maior desses sítios de ligação (VANECEK, 1998). Embora a presença desses receptores encontre-se descrita em vários tecidos, principalmente no SNC, muitos autores acreditam que os efeitos primários da MEL sejam decorrentes de suas propriedades antioxidativas, isto é, da sua capacidade de neutralizar radicais livres, especialmente o radical hidroxil (OH-) (REITER, 1993; HARDELAND et al., 1993, REITER et al., 1997; MÉSENGE et al., 1998). Essa questão permanece bastante controversa, uma vez que a ação antioxidante da MEL está relacionada a concentrações farmacológicas desse hormônio, que não são atingidas mesmo no período noturno.

Vale ressaltar, que a MEL modula a transmissão em vários sistemas, o que também pode estar relacionado às suas ações neuroprotetoras. Existem evidências de modulação da transmissão GABAérgica pela MEL, aumentando o déficit de memória em ratos tratados com diazepan (SHAJI; KULKARNI, 1998). Sabe-se que os receptores de GABA (ácido gama-aminobutírico) no SNC possuem um importante papel modulador em vários processos, uma vez que o GABA é o principal transmissor inibitório das vias centrais.

Os efeitos da MEL sobre o sistema colinérgico no SNC ainda não estão estabelecidos. Até o momento, sabe-se que a MEL é capaz de modular a população de receptores nicotínicos em tecidos periféricos. Em ducto deferente de rato, há o aparecimento de uma nova população de receptores nicotínicos com alta afinidade e baixa funcionalidade, determinando uma maior responsividade do órgão ao transmissor no período noturno do ciclo claro/escuro ambiental (CARNEIRO; MARKUS, 1990; CARNEIRO et al., 1991; CARNEIRO et al., 1994; MARKUS

et al., 1996). Em músculo esquelético, a MEL causa uma redução no número de sítios de ligação

para [125I]-α-bungarotoxina (COSTA-LOTUFO et al., 2002). Com relação aos colinoceptores muscarínicos, não é conhecida a influência da MEL sobre esses receptores.

Em sistemas químicos isolados foi demonstrado que a molécula da MEL reage com radicais livres de forma direta (POEGGELER et al., 2002). Ensaios in vitro demonstram que a interação de radicais .OH- com a MEL resulta na formação de 3-hidroximelatonina, o qual pode ser encontrado na urina, o que sugere que esta ligação também ocorra in vivo (TAN et al., 1998). A interação da MEL com radicais .OH- também pode formar outros metabólitos, tais como o

AFMK (N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina) e a 6-hidroximelatonina (HORSTMAN et

al., 2002). Além disso, a interação da MEL com o peroxinitrito (ONOO-) também promove a

formação de 6-hidroximelatonina. No entanto, as constantes de dissociação destas reações são relativamente baixas, o que implicaria na necessidade de atingir concentrações consideradas suprafisiológicas de MEL circulante durante o pico noturno de produção pela pineal (ZHANG et

al., 1999).

Além das ações diretas sobre os radicais, MEL promove os efeitos antioxidantes por interferir na atividade das enzimas envolvidas nas vias metabólicas que geram ou que reduzem os radicais livres. Atua, por exemplo, influenciando a ação de enzimas antioxidantes, como a superóxido desmutase e a catalase, que têm, sob ação da MEL, sua tividade aumentada em diversos tecidos (LIU; NG, 2000). A atividade da enzima glutationa peroxidase também é aumentada pela MEL, como observado em cérebros de ratos (BARLOW-WALDEN et al., 1995).

Sabe-se, ainda, que a MEL modula a liberação de dopamina em células de retina de coelho em cultura, quando estimuladas eletricamente, ou com cloreto de potássio (DUBOCOVICH, 1983). Face ao exposto, fica claro que a melatonina possui um largo espectro de ação, entretanto, a caracterização precisa dos seus efeitos e os mecanismos de ação envolvidos permanecem, na maioria dos casos, desconhecidos. Desta maneira, a melatonina surge como uma molécula de grande potencial terapêutico em diferentes doenças neurológicas, com uma grande vantagem, que consiste na sua baixa toxicidade, uma vez que está presente naturalmente no organismo.

4 Epilepsia