Modelos animais de IC

A IC é uma doença associada a uma multiplicidade de alterações fisiopatológicas e adaptações, tais como: alterações anatômicas e bioquímicas no miocárdio, disfunção e dilatação do ventrículo esquerdo, aumento na resistência vascular sistêmica e ativação nos sistemas neurohormonais e imune (Muders e Elsner, 2000). Desta forma, um número significativo de modelos experimentais em animais tem sido desenvolvido, tanto para o estudo fisiopatológico da IC, bem como para novas intervenções terapêuticas, em busca de uma melhor compreensão da complexidade desta síndrome e, além disso, tem fornecido resultados relevantes na prática clínica (Kanashiro et al., 2006; Monnet e Chachques, 2005; Muders e Elsner, 2000; Musch et al., 1986; Nozawa et al., 2006) .

Atualmente, as técnicas mais utilizadas em animais para mimetizar (imitar) as alterações oriundas da IC são da dilatação ventricular rápida em cachorros à oclusão do ramo ascendente anterior esquerdo da artéria coronária em ratos (Monnet e Chachques, 2005). Por outro lado, apesar de existirem outras técnicas, tais como: indução cirúrgica de sobrecarga de pressão ou volume e depressão miocardica tóxica, cada uma dessas técnicas apresenta vantagens e limitação especifica e requer uma análise crítica para uma possível extrapolação dos resultados para a aplicação clínica (Monnet e Chachques, 2005; Muders e Elsner, 2000).

O modelo de IC em ratos, ou a IC secundária a IM é uma técnica largamente utilizada em estudos na área cardiovascular, principalmente por serem de baixo custo e

proporcionarem um número significativo de amostras (Behnke et al., 2004; Kaur et al., 2006b; Musch et al., 1989; Ono et al., 1998; Richardson et al., 2003). A indução da isquemia ou IM através da ligação cirúrgica do ramo marginal ou diagonal da porção descendente anterior esquerda da artéria coronária tem sido a técnica mais utilizada na indução do IM e conseqüentemente os distúrbios pós IM em diferentes espécies animais, mais predominantemente em ratos (Sprague-Dawley e Wistar). Este procedimento resulta em IM com tamanho variado (extensão da lesão em relação à área do ventrículo esquerdo) e após um período entre 3 a 5 semanas, sinais de IC são evidentes em animais com IM entre 35 a 50% da circunferência do ventrículo esquerdo (Kanashiro et al., 2006; Nozawa et al., 2006; Ono et al., 1998) .

Os animais submetidos a esta técnica apresentam alterações cardíacas (Bregagnollo et al., 2000; Kanashiro et al., 2006; Nozawa et al., 2006), hemodinâmicas (Musch et al., 1992; Richardson et al., 2003), neurohumorais (Helwig et al., 2007; Kaur et al., 2006a) e imunológicas (Batista et al., 2006) bem caracterizadas, tais como: aumento na pressão de enchimento dos ventrículos, dilatação e disfunção do ventrículo esquerdo, diminuição no índice cardíaco, apoptose e necrose no miocárdio, aumento dos peptídeos natriurético e ativação do sistema renina-angiotensina, além da ativação inflamatória de macrófagos peritoneais e linfócitos cervicais. Também tem sido caracterizada a redução da capacidade de realizar exercícico físico (intolerância ao exercício) neste modelo animal de IC, sintoma característico em pacientes com IC (Batista et al., 2007b; Koh et al., 2003; Trueblood et al., 2005).

Por outro lado, a utilização deste modelo é restrita em função das diferenças na função miocárcida destes animais, quando comparada ao coração e vasos de humanos (menor potencial de ação na fase de plateau durante a remoção do cálcio do citossol,

maior freqüência cardíaca e diferença na predominância da isoforma β da miosina de cadeia pesada) (Muders e Elsner, 2000).

Desta forma, a grande maioria dos estudos que adotou o modelo de IC secundária a IM tem utilizados os seguintes critérios para caracterizar a presença de IC, os quais incluem aumento; 1- na pressão e /ou diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo demonstrando severa disfunção do ventrículo esquerdo, 2- relação do peso úmido pelo seco dos pulmões, demonstrando congestão pulmonar, bem como do fígado, demonstrando congestão sistêmica e 3- peso do ventrículo direito normalizado pelo peso corporal, demonstrando a presença de alterações crônicas na ICC (Helwig et al., 2003; Trueblood et al., 2005).

Vale destacar ainda que, apesar de não existir uma classificação funcional (NYHA) para animais, ratos submetidos à oclusão da artéria coronária descendente anterior esquerda, produzem uma região cicatricial bem determinada histologicamente, o que torna possível sua quantificação e comparação com o desempenho ventricular. Deste modo, IM que envolveu menos que 30% não foi associado à diminuição no desempenho ventricular, enquanto valores entre 31 – 46%, mesmo não demonstrando alterações basais, apresentam comprometimento no débito cardíaco e na pressão arterial média em resposta ao exercício físico, sugerindo uma anormalidade na ação bombeadora do coração ou IC demonstrada pela diminuição na capacidade de realizar exercício físico (Koh et al., 2003; Trueblood et al., 2005).

Além disso, vários estudos em animais com IC secundária a IM têm demonstrado alteração no fluxo de sangue para os músculos esqueléticos, principalmente os compostos predominantemente por fibras musculares vermelhas (Tipo I), em repouso e durante o exercício físico em resposta a uma maior atividade eferente do sistema nervoso simpático (Richardson et al., 2003), comprometimento da

vasodilatação e da vasocontriçao simpática mediada pelo óxido nítrico (NO) (Kubo et al., 1991) e aumento dos níveis de endoteina-1 (Adamopoulos et al., 2001a). Até mesmo, o estudo de Gielen et al. (2003) demonstrou redução na massa muscular (atrofia) no músculo quadríceps de ratos após 14 semanas do procedimento cirúrgico de IM ao mesmo tempo em que este tecido apresentou aumento tanto na expressão dos genes quanto na produção das citocinas TNF-α, IL-1β e IL-6. Esse resultado demonstra a presença aumentada de mediadores inflamatórios periféricos nesse modelo animal, as quais são semelhantes aos encontrados em pacientes com ICC (Gielen et al., 2003).

Logo, as alterações provenientes da IC secundária a IM, acima citadas, assemelham-se em sua grande maioria às alterações encontradas após IM (de tamanho moderado) em pacientes com ICC decorrentes, e desta foram, evidenciam a abrangência e relevância clínica desta técnica para se compreender a fisiopatologia da ICC de forma multisistêmica.