Modelos Farmacocinéticos

Uma hipótese ou modelo é concebida usando termos matemáticos, os quais são um meio conciso de expressar ralações quantitativas. Vários modelos matemáticos podem ser usados para simular a velocidade ou taxa dos processos de absorção, distribuição e eliminação, sendo denominados, modelos farmacocinéticos. Estes modelos possibilitam o desenvolvimento de equações para descrever concentrações do fármaco no organismo em função do tempo, as quais permitem caracterizar com reprodutibilidade o ambiente e o destino de um fármaco no sistema biológico, após sua administração por uma determinada via de administração e forma farmacêutica (ROWLAND; TOZER, 1995).

Os parâmetros farmacocinéticos como Vd, t1/2 e clearance, são determinados experimentalmente a partir de curvas de concentração (variável dependente) em função do tempo (variável independente). Porém, para interpretação destas curvas e obtenção dos parâmetros, um modelo farmacocinético é estimado e testado quanto a validade a partir destas; e uma vez validado os parâmetros farmacocinéticos são obtidos. Programas computacionais podem ser usados para estimar parâmetros a partir de modelos farmacocinéticos complexos. Devemos sempre lembrar que na verdade, como acabamos de ver, os parâmetros farmacocinéticos são adaptados de modelos e, por isto, são sujeitos a erros de estimativa que podem variar com as concentrações obtidas, técnicas analíticas de dosagens e metodologias utilizadas na interpretação dos dados (ROWLAND; TOZER, 1995).

2.1.1 Modelos compartimentais

O corpo pode ser representado como uma série, ou sistemas, de compartimentos que comunicam-se reversivelmente entre si. Um compartimento não é uma região anatômica ou fisiológica real, mas é considerada como um tecido ou grupo de tecidos que devem possuir fluxo sangüíneo e afinidade pelo fármaco similar. Dentro de cada compartimento considera-se que o fármaco distribua-se

uniformemente; a mistura do fármaco dentro do compartimento é rápida e homogênea, tanto que sua concentração é representada como uma concentração média e cada molécula do fármaco possui igual probabilidade de sair do compartimento. Modelos compartimentais são baseados em hipóteses lineares usando equações diferenciais e, embora os compartimentos farmacocinéticos não corresponda a nenhuma das entidades anatômicas atuais, o compartimento, todavia, apresenta dimensões numéricas de volume (ml, litro) como se fossem um volume real (ROWLAND; TOZER, 1995).

O emprego de modelos compartimentais em farmacocinética leva, geralmente, implícita a suposição de que os processos que se estudam, ou o fluxo dos fármacos até o compartimento, se desenvolvem segundo cinética de primeira ordem. Por exemplo, o resumo dos processos que retiram medicamentos do organismo irreversivelmente, pode caracterizar-se por uma constante de velocidade de eliminação de primeira ordem cinética, que compreenderia a excreção urinária, a biotransformação e outros processos que contribuem na retirada do fármaco do organismo (ROWLAND; TOZER, 1995).

A cinética de primeira ordem implica que a velocidade na qual se produz um processo é proporcional à quantidade ou concentração do fármaco existente no compartimento no qual se desenvolve. Assim, se é grande a quantidade de medicamento no organismo também é, ou será, alta a velocidade de eliminação. Por outro lado, a eliminação diminuirá proporcionalmente com a redução da quantidade ou concentração (ROWLAND; TOZER, 1995).

Também a transferência do medicamento de um compartimento a outro pode obedecer cinética de primeira ordem e o mesmo ocorre com a maioria dos processos que os fármacos experimentam no organismo. Em geral, alguns deles não são estritamente de primeira ordem, como por exemplo a biotransformação a secreção tubular ou a transferência através de uma membrana quando processos ativos estão envolvidos. Estes podem obedecer à uma cinética mais complexa, por exemplo a processos enzimáticos regidos pela equação de Michaelis-Menten. No entanto, as concentrações de fármaco com as quais normalmente se trabalha em

farmacocinética (terapêuticas), aparecem na maioria das vezes como de primeira ordem (ROWLAND; TOZER, 1995).

Assim, podemos dizer que os processos farmacocinéticos correspondem a uma cinética linear. Uma conseqüência desta linearidade é o fato de que a área sob a curva (ASC) de concentração plasmática vs tempo, após injeção por via intravenosa, é uma função linear da dose administrada (ROWLAND; TOZER, 1995).

Os modelos compartimentais consistem de um ou mais compartimentos periféricos conectados à um compartimento central. O compartimento central é representado pelo plasma e tecidos altamente perfundidos. Assim, quando uma dose intravenosa do fármaco é administrada, ela entra diretamente no compartimento central e também é deste compartimento que ocorre sua eliminação, uma vez que é no compartimento central que se encontra os órgãos envolvidos na eliminação, primariamente, rim, fígado e tecidos altamente perfundidos (ROWLAND; TOZER, 1995).

2.1.2 Modelo aberto de um compartimento

É o modelo compartimental mais simples e pode representar fármacos que após administração, se distribuem através da via circulatória para todos os tecidos e se equilibra rapidamente em todo o organismo. Esta administração pode ser na forma de injeção intravenosa rápida (IV bolus), através da qual toda a dose do fármaco entra imediatamente no organismo e, portanto, a velocidade de absorção é negligenciada nos cálculos; ou ainda por via extravenosa (VEV), onde a etapa de absorção deve ser considerada (ROWLAND; TOZER, 1995).

O modelo de monocompartimental descreve, muitas vezes adequadamente, as alterações sofridas ao longo do tempo, na concentração plasmática ou na excreção urinária de fármacos que após a administração, se distribuem rapidamente entre o plasma e os tecidos. Admitir a existência de tal modelo não implica, necessariamente presumir que as concentrações plasmática e tissular do fármaco sejam as mesmas, porém é essencial que as alterações que

ocorrem no plasma reflitam aquelas nos níveis tissulares do fármaco, ou seja que exista uma relação constante entre estas duas variáveis (ROWLAND; TOZER, 1995).

2.1.3 Modelos multicompartimentais

Estes modelos são necessários para explicar a observação de que após uma rápida administração IV a curva de nível plasmático vs tempo não declina linearmente como uma única velocidade de primeira ordem. Em um modelo multicompartimental o fármaco se distribui a várias velocidades dentro de diferentes grupos de tecidos. Aqueles que apresentam elevado fluxo sangüíneo podem equilibrar-se com o compartimento plasmático, assim somado ao sangue compõem o compartimento central. Enquanto esta distribuição inicial do fármaco é efetuada, o fármaco é liberado para um ou mais compartimentos periféricos compostos de grupos de tecidos com menor fluxo sangüíneo e afinidade pelo fármaco. Esta diferença é que leva à aparência não linear da curva de concentração sangüínea do fármaco em escala logarítmica vs tempo. Após equilíbrio do fármaco nestes tecidos periféricos a curva reflete, então, eliminação de primeira ordem do fármaco para fora do organismo (ROWLAND; TOZER, 1995).

Com o objetivo de aplicar análise cinética em modelos multicompartimentais, devemos assumir que a velocidade geral do processo de passagem do fármaco entre os compartimentos é de primeira ordem. Com base nesta suposição a curva de nível plasmático por tempo para um fármaco que segue um modelo multicompartimental é melhor descrito pelo somatório de vários processos com velocidade de primeira ordem (ROWLAND; TOZER, 1995).

2.1.4 Modelo de dois compartimentos

Apesar extremamente útil para muitos objetivos, o modelo de um compartimento muitas vezes não se aplica ao perfil do movimento de fármacos pelo organismo. A maioria destes casos pode ser resolvida aplicando-se um modelo um

pouco mais complexo, porém mais realístico, o de dois compartimentos (ROWLAND; TOZER, 1995).

Neste quando o fármaco é introduzido diretamente no compartimento central (VIV) o nível sangüíneo cai de maneira bifásica. A rápida queda inicial representa a distribuição do fármaco do compartimento central para o periférico, embora sua eliminação comece a ocorrer desde que é introduzido no organismo. Num certo momento, é atingido um "pseudo-equilíbrio" de distribuição entre o central e compartimento periférico; isto ocorre quando a razão do fármaco entre os compartimentos se aproxima de um valor constante, mantido durante a segunda fase, mais lenta do declínio da concentração sangüínea do fármaco, a qual reflete principalmente sua eliminação. Durante essa segunda fase, a perda do fármaco pelo organismo é descrita por um processo monoexponencial indicativo da homogeneidade cinética entre os níveis do fármaco em todos os líquidos e tecidos do organismo (ROWLAND; TOZER, 1995).

2.1.5 Modelos não compartimentais

Como sabemos os modelos compartimentais são uma simplificação do organismo e por isto deve ser aplicado com cautela. Além disso esses modelos são altamente dependentes da espécie e, embora tenham muitos usos clínicos, a quantidade de informações básicas fornecidas, é limitada; isto é especialmente verdadeiro para a previsão de níveis tissulares. Os modelos compartimentais não levam em conta a ligação fármaco-proteína, embora possa ser afetado por ela (ROWLAND; TOZER, 1995).

Devido à todas as limitações referidas dos modelos compartimentais e visando a obtenção de dados cada vez mais fidedignos modelos não compartimentais tem sido desenvolvidos e avaliados.

Estes modelos são anatômica e fisiologicamente realistas e desenvolvidos com base nos fluxos sangüíneos e volumes reais dos órgãos, levando-se em conta tanto o fármaco ligado quanto o livre, no sangue ou tecidos.

Assim, descrevem mais realisticamente a disposição do fármaco em cada tecido ou órgão, no entanto, estes modelos são demasiadamente complexos à nível matemático, perdendo universalidade (ROWLAND; TOZER, 1995).

A principal vantagem destes modelos é a possibilidade de prever o comportamento farmacocinético de um determinado fármaco no homem, a partir de dados obtidos em animais e adaptados matematicamente para tal aplicação.