As cicloadições podem ser classificadas quanto a suprafacial ou antarafacial. Entretanto, dificilmente uma cicloadição irá ocorrer de maneira antarafacial devido à dificuldade estérica encontrada, apenas superada em sistemas insaturados suficientemente longos e flexíveis.
Para a avaliação da viabilidade de reação através do método do diagrama de correlação, é feita a classificação de simetria de reagentes e produtos, mostrado na Figura 28. Para a cicloadição, todos os reagentes são classificados juntos, a esquerda do diagrama, ordenando conforme energia das ligações. Conforme o conceito de Woodward-Hoffmann de conservação de simetria, são feitas as conexões entre os orbitais que mantêm simetria de reagentes e produtos. Para a cicloadição [2+2] térmica de dois reagentes eteno na formação do ciclobutano, os orbitais do estado fundamental dos reagentes (1222) levariam a formação dos
orbitais do segundo estado excitado do produto (123*2). Como a energia
necessária para ocorrer a reação é alta, a reação térmica não é possível, sua simetria é proibida. Porém, na avaliação fotoquímica, o primeiro estado excitado de reagente e produto se correlacionam, logo são simetricamente permitidos. Analisando a outra reação, a cicloadição [4+2], os orbitais dos reagentes no estado fundamental (12222) correlacionam com os orbitais do produto no estado
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fundamental (12222). Como a simetria é permitida, essa reação ocorre
termicamente. De maneira fotoquímica, os orbitais dos reagentes no primeiro estado excitado correlacionam com os orbitais do produto de um nível maior de excitação, desta forma a energia necessária para que ocorra a reação é muito elevada.53
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2.2.1 Cicloadição (3+2) 1,3-dipolar
As cicloadições 1,3-dipolares são reações concertadas que formam anéis de cinco membros. Os reagentes utilizados são uma molécula 1,3-dipolar, ou seja, um composto orgânico com deslocalização eletrônica e separação de cargas sobre três átomos, e uma molécula com uma ligação dupla ou tripla chamada de dipolarófilo, em analogia aos dienófilos da reação Diels-Alder. O primeiro trabalho publicado em 1963 sobre este tema é de autoria de Rolf Huisgen.59 Mesmo que diversas
reações dentro deste grupo já eram conhecidas, ele propôs o princípio sintético que uniu o grupo como cicloadição 1,3-dipolar, lançando como método para obtenção de heterociclos.
Ainda em 1963 ele publicou um segundo trabalho sobre a cinética e o mecanismo concertado dessas reações.60 A principal questão era se durante a
cicloadição as novas ligações eram formadas simultaneamente ou passo a passo. Como olefinas são compostos nucleofílicos, os reagentes 1,3-dipolares deveriam se comportar como reagentes eletrofílicos durante a primeira etapa de adição, caso a reação tivesse mecanismo de duas etapas. Experimentos adicionando grupos carbonila retiradores de elétrons como substituintes em diazoalcanos foram realizados para estabilizar a carga no átomo de carbono (Figura 29). Isso deveria facilitar a reação pelo mecanismo de duas etapas, estabilizando o intermediário, porém deixaram a reação inativa. Olhando o mecanismo de maneira concertada, pode-se atribuir a diminuição da reatividade dos compostos contendo substituintes retiradores de elétrons, pela estabilização dos materiais de partida. Outra questão sempre levantada por Huisgen era sobre a estrutura ressonante dos compostos 1,3-dipolares, com possíveis estruturas de sexteto e octeto.
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Figura 29. Estudos de Huisgen para cicloadição 1,3-dipolar.60
Outro pesquisador, Fireston, trouxe em 1968 a possibilidade de um mecanismo diradicalar para as cicloadições.61 Um dos exemplos trazidos no artigo
por Firestone é a cicloadição de N-óxido de benzonitrila com etilenos ou acetilenos monossubstituídos, mostrada na Figura 30. Ele acreditava que a orientação preferencial obtida para os produtos, anel isoxazolina ou isoxazol 3,5- dissubstituído, deveria estar errada. Na visão da época, essa orientação era devido ao impedimento estérico dos substituintes, mas mesmo o N-óxido de nitrila sem impedimento estérico reagia para formar o anel 3,5-dissubstituído. Firestone afirmava em seu trabalho que os substituintes deveriam estar estabilizando o intermediário diradicalar.
Figura 30. Estudos de Firestone sobre mecanismo da cicloadição 1,3-dipolar.
As discussões trouxeram um bom debate acerca do mecanismo envolvido, sendo aceito até hoje o modo pericíclico.62 A modernização do mecanismo de
reação concertada através dos conceitos de perturbação dos orbitais moleculares ajudaram na sua afirmação. A partir da teoria de melhor sobreposição dos orbitais
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HOMO e LUMO de Fukui63 e dos cálculos de Houk,64 Huisgen pôde aprofundar suas
ideias de mecanismo concertado. Estudos cinéticos de efeito isotópico também mostraram efeitos isotópicos semelhantes em estirenos marcados com 14C em - e
- posições, mostrando simetria durante o estado de transição, característico de mecanismo concertado.65,66
Sustmann resumiu em seu trabalho,67 com base na teoria de orbitais de
fronteira de Fukui, um modelo de reatividade para as reações de cicloadição concertadas levando em consideração a natureza dos substituintes, como mostra a Figura 31. Nas cicloadições (3+2) os compostos 1,3-dipolares possuem estrutura típica de ânion alílico. No primeiro caso, Tipo I, corresponde a reação de demanda normal com principal interação ocorrendo entre HOMO do 1,3-dipolar e LUMO do dipolarófilo. Para o caso do Tipo III, ocorre o oposto, sendo chamada de demanda inversa de elétrons. Desta forma, substituintes aceptores de elétrons no 1,3-dipolar ou doadores de elétrons no dipolarófilo irão aumentar a taxa deste tipo de reação. Para o caso do Tipo II, os valores de HOMO e LUMO são similares.
Figura 31. Trabalho de Sustmann baseado na teoria de Fukui.
Os reagentes 1,3-dipolares são classificados como tipo alil ou tipo propargil, com estruturas zwitteriônicas.68 A estrutura alílica possui geometria curva,
enquanto que a propargílica possui estrutura linear. As cargas negativa e positiva podem ser movimentadas por toda a estrutura através das estruturas de
43 ressonância, como mostram alguns exemplos na Figura 32. Já os dipolarófilos usualmente utilizados são alcenos e alcinos, porém heteroátomos também podem estar presentes, como em carbonilas e iminas.55
Figura 32. Exemplos de compostos 1,3-dipolares.
Especificamente óxidos de nitrila são compostos instáveis e, portanto, formados in situ no meio reacional para sua utilização. São obtidos normalmente a partir de cloretos de hidroximoila através de tratamento com base, conforme Esquema 3. Cloretos de hidroximoila podem ser obtidos pela cloração de oximas utilizando reagentes como N-clorosuccinimida ou cloro.69 Outro método de
geração de óxido de nitrila é a partir de um nitroalcano, em presença de amina, submetido a um isocianato com liberação de dióxido de carbono.70 O óxido de
nitrila tem a tendência de formar um dímero furoxano, já óxidos de benzonitrila com substituintes nas duas posições orto são estáveis.71