O modelo B bidimensional - Modelos de redes idiot´ıpicas

3.3 Modelos de redes idiot´ıpicas

3.3.2 O modelo B bidimensional

Antes de analisarmos a dinâmica de redes maiores, vamos abordar o problema de dois clones interagentes [2, 4]. A evolu¸cão do sistema se inicia com a introdu¸cão de uma quan- tidade de ant´ıgenos, cuja concentra¸cão é A. O ant´ıgeno é reconhecido pelo sistema imune provocando à produ¸cão de um primeiro conjunto de anticorpos AB1. Devido à completeza

do repertório imune, estes anticorpos atuam, segundo a teoria de Jerne, como ant´ıgenos provocando a produ¸cão de um segundo conjunto de anticorpos AB2. Seja a concentra¸cão

da primeira popula¸cão de células (AB1) ou de idiótipos dada por x1, enquanto que a

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Figura 15 –A função de ativação definida pela equação (3.33). Os parâmetros usados para a simulaç˜ao foram: p = 1, d = 0, 5, θ1= 0.1 e θ2= 10. A linha y = d/p intercepta a funç˜ao f (h)

em dois pontos que indicam os valores dos campos estimulat´orio (L) e supressor (H).

10-3 10-2 θ1 100 θ2 102 103 h 0 0,2 0,4 0,6 0,8 f(h) y = d/p = 0,5 L H

Fonte: Resultados computacionais do trabalho.

o ant´ıgeno, enquanto que a popula¸c˜ao x2 reage com x1. A matriz que conecta as duas

popula¸c˜oes de clones ´e dada por:

  0 1 1 0   (3.36)

de maneira que os campos s˜ao: h1 = J12x2 = x2 e h2 = J21x1 = x1. Quando o ant´ıgeno

está presente no sistema com uma concentra¸cão A, o campo experimentado por x1 é

levemente modificado. Neste caso temos:

h1 = x2+ J1,AA (3.37)

onde o termo J1,AA determina a intera¸c˜ao entre o conjunto de c´elulas AB1 e de ant´ıgenos.

Consideramos que o ant´ıgeno ´e eliminado pela a¸c˜ao dos anticorpos x1. Dessa forma a

taxa de elimini¸c˜ao de A ´e descrita, matematicamente, por:

dt = −kAx1 (3.38)

onde k é uma constante. Vamos analisar o comportamento do sistema após um dado transiente, de maneira que a popula¸cão de ant´ıgenos já tenha sido erradicada através da a¸cão de x1. Assim, o sistema de equa¸cões que determina a intera¸cão entre as duas

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popula¸c˜oes de clones pode ser obtida a partir de (3.31) tornando-se:

dx1

dt = m + x1[pf (h1) − d] (3.39)

dx2

dt = m + x2[pf (h2) − d] (3.40)

onde h1 = x2, neste caso.

Figura 16 – Is´oclinas ˙x1 = 0 e ˙x2 = 0. As curvas mostram os cinco pontos de equil´ıbrio,

determinados pela intesecção das duas isóclinas. Os parâmetros usados para a simulação foram: m = 0, 000001, p = 1, d = 0, 5, θ1= 0, 001 e θ2= 0, 1.

Fonte: Resultados computacionais do trabalho.

Os pontos fixos do sistema, que determinam os atratores do mesmo, podem ser obti- dos através da condi¸cão ˙x1 = ˙x2 = 0. Podemos também verificar a estabilidade de cada

um deles calculando a chamada matriz Jacobiana e, posteriormente, analisando algumas quantidades matemáticas como o tra¸co e o determinante da matriz (para maiores detalhes veja o Apêndice A). Verifica-se que as duas isóclinas, ˙x1 = 0 e ˙x2 = 0, interceptam ou

cruzam cinco pontos em comum (veja figura 16), sendo que apenas três deles são estáveis. Assim, dependendo do valor do campo hi, existem três pontos de equil´ıbrio diferentes

que correspondem aos estados: virgem, imune e tolerante. Tais estados ou configura¸cões aparecem em diversos modelos imunológicos conforme podemos notar nas seguintes re- ferências [102, 103, 104, 105]. A seguir analisamos como cada uma das configura¸cões é obtida.

1. Estado virgem: Este primeiro estado é caracterizado pelo influxo normal de células da medula óssea e é obtido quando o valor de f (h) é muito pequeno, de maneira

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que pf (h) ≪ 1. Com esta aproxima¸c˜ao obtemos:

0 = m − x1d ⇒ x1 = m/d = x2 (3.41)

2. Estado imune: Se observarmos as curvas y = f (h) e y = d/p na figura 15 iremos notar que elas se cruzam duas vezes, uma em cada lado do máximo da curva f (h). O primeiro cruzamento acontece antes do valor máximo (3.35), na região estimulatória de f (h), em um ponto chamado de campo estimulatório L (pois para valores acima de L a taxa de prolifera¸cão é maior), enquanto que o segundo cruzamento acontece na região supressora em um ponto chamado campo supressor H (desde que valo- res acima de H diminuem a prolifera¸cão). Estes dois pontos correspondem a dois poss´ıveis estados de equil´ıbrio para cada clone. Note, contudo, que estes estados só são poss´ıveis se considerarmos o limite m ≈ 0 (se m fosse pequeno, mas diferente de zero, os estados estacionários teriam valores um pouco abaixo dos dois pontos de interse¸cão). Tal aproxima¸cão é biologicamente plaus´ıvel, desde que o número de células fornecidas pela medula óssea para cada clone é muito menor comparado ao n´_{umero gerado pela prolifera¸cão de um clone estimulado [4]. Neste limite de m ≈ 0,} as solu¸cões estacionárias são obtidas a partir da resolu¸cão do seguinte sistema de equa¸cões:

x1[pf (h1) − d] = 0 (3.42)

x2[pf (h2) − d] = 0 (3.43)

de maneira que a solu¸c˜ao ´e f (h1) = f (h2) = d/p.

O estado imune ´e caracterizado por uma alta concentra¸c˜ao de clones x1 que, con-

sequentemente, gera um grande campo supressor para x2. Este estado estacion´ario

est´avel ocorre quando x1 experimenta um baixo campo estimulat´orio L conforme

notamos na figura 17. O tamanho das popula¸c˜oes x1 e x2, no estado estacion´ario,

podem ser calculadas atrav´es das seguintes aproxima¸c˜oes:

f (h ≪ 1) ≈ _θ h 1+ h (3.44) f (h ≫ 1) ≈ _θ θ2 2+ h (3.45) substituindo (3.44) e (3.45) em (3.42) e (3.43), respectivamente, obtemos:

x1 = H = (p − d)θ2

d (3.46)

x2 = L = dθ1

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Figura 17 – Resposta imune induzida pela introdução de ant´ıgenos ao sistema levando o mesmo ao atrator imune. Os parâmetros utilizados para a simulaç˜ao foram: m = 0, 0005,

d = 0, 5, A = 1, θ1= 0, 025, θ2= 40 e x1= x2= m/d = 0, 001 Vemos que o tamanho da populac¸˜ao

clonal x1 na configuração imune é elevado e seu valor ´e aproximadamente dado por H = 40

(3.46), que é sustentado através da interaç˜ao com x2 que se encontra num n´ıvel menor

(L = 0, 025 (3.47)). 0 50 100 150 200 Tempo (dias) 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 103 104 Concentração populacional Concentração de x₁ Concentração de x₂ Concentração de A

Fonte: Resultados computacionais do trabalho.

O motivo do atrator em questão ser chamado de imune é que durante uma segunda infeçcão o sistema responde com mais eficácia, eliminando a popula¸cão antigênica com mais rapidez. Esta é uma caracter´ıstica do sistema imunitário que está presente em alguns modelos matemáticos básicos da resposta imune [45]. A razão para esta maior eficiência na resposta imune reside no fato da popula¸cão de clones x1,

que reconhece o ant´ıgeno, se encontrar num n´ıvel mais elevado que àquele quando o sistema se encontra no estado virgem. Note que esta elevada concentra¸cão é mantida mesmo na ausência de ant´ıgenos. Na figura 17 verificamos que o sistema evolui do estado virgem (x1 = x2 = m/d) para o estado imune, isto significa que

uma mem´oria advinda da resposta original ´e mantida pelo acoplamento entre x1

e x2. Além disso, sabe-se que a existência destes clones não é duradoura, assim o

fenômeno de memória só pode existir devido à intera¸cões idiot´ıpicas na rede [46]. Analisando a estabilidade linear verificamos que a concentra¸cão de clones oscila em torno do ponto de equil´ıbrio, tais oscila¸cões são amortecidas indicando que o sistema converge para o atrator imune. Este ponto de equil´ıbrio é chamado de foco estável (ver apêndice A).

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Figura 18 –Resultado para o modelo de dois clones quando o sistema evolui para o atrator tolerante. Os parâmetros utilizados para a simulação são os mesmos que os da figura 17, ex- ceto a concentração inicial de ant´ıgenos que, neste caso, ´e dada por A = 20. Diferentemente da configuração imune, aqui a populaç˜ao x2 ´e elevada (H) e é sustentada pela população

clonal X1 dada por L.

0 50 100 150 200 Tempo (dias) 10-4 10-3 10-2 10-1 100 101 102 103 104 Concentração populacional Concentração de x₁ Concentração de x₂ Concentração de A

Fonte: Resultados computacionais do trabalho.

3. Estado tolerante: o ´ultimo estado de equil´ıbrio ´e alcan¸cado quando a popula¸c˜ao de clones x1, diferentemente do caso anterior, experimenta um campo supressor

originado pela alta concentra¸cão de clones x2 (ver figura 18). Nesta configura¸cão, x1 tem uma baixo n´ıvel populacional L, enquanto que x2 converge para o valor H. Tal atrator é denominado tolerante porque se houver uma segunda infeçcão a

popula¸cão de células AB1 não será capaz de conter a infeçcão, desde que a mesma

encontra-se suprimida pela popula¸c˜ao de clones x2, de maneira que a concentra¸c˜ao

Cap´ıtulo 4

Resultados - parte 1

No presente cap´ıtulo discorremos a respeito dos resultados para um modelo de redes idiot´ıpicas onde investigamos a dinâmica de células B. Na primeira se¸cão (4.1) apre- sentamos o nosso modelo com suas respectivas caracter´ısticas e consideramos dois tipos de topologias diferentes: o grafo aleatório e a rede livre de escala, que foram bem des- critas na se¸cão (3.1). Ainda na mesma se¸cão fazemos um breve comentário a respeito dos parâmetros utilizados para as simula¸cões e também sobre algumas propriedades to- pológicas das redes utilizadas. Posteriormente, na se¸cão seguinte (4.2), discutimos a respeito da resposta imune do sistema quando o ant´ıgeno é anexado a nodos de diferentes conectividades e, por fim, na se¸cão (4.3) analisamos o comportamento global da dinâmica da rede imune.

No documento Efeitos de topologia em sistemas biológicos (páginas 69-75)