Índice de Esquemas
Esquema 42: Obtenção do intermediário 157.
O H 54 OH 157 OPMB 156 Ti(OiPr)4, S-Binol, CH2CHCH2SnBu3, P. M., DCM -78oC a -20oC, 60 h 80%, 88% ee PMBCl, NaH DMF, t.a., 18 h 95%
Esquema 42: Obtenção do intermediário 157.
Beyramabadi, S. A.; Eshtiagh-Hosseini, H.; Housaindokht, M. R.; Morsali, A. Organomettalics 2008,
27, 72. e) Muzart, J. Tetrahedron 2007, 63, 7505. 149
de Fátima, A., “Goniotalamina, Epoxigoniotalamina, Argentilactona e derivados: Sínteses totais e atividades antiproliferativas contra células tumorais humanas”, Tese de Doutorado, Instituto de Química, Unicamp, 2005.
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O composto (S)-156 foi analisado por 1H-RMN e 13C-RMN, além de espectroscopia de infravermelho. Pelo espectro de 1H-RMN foi evidenciada a formação do produto pelo sinal referente ao hidrogênio carbinólico na região de 4,33-4,41 ppm, um multipleto referente aos hidrogênios alílicos em 2,32-2,51 e dois multipletos nas regiões de, 5,15-5,24 e 5,78-5,95 ppm referentes aos hidrogênios da dupla ligação. Também foram observados os sinais do grupo estiril. No espectro de 13C-RMN foram evidenciados os sinais da ligação dupla do grupo alil em 118,5 e 131,5 ppm. Já em campo mais alto foram observados os sinais do carbono carbinólico em 71,7 ppm e do grupamento CH2 em 42,0 ppm.
Os sinais da ligação dupla estirênica apresentaram deslocamento químico 127,7 e 130,4 ppm e os deslocamentos dos carbonos aromáticos foram de 126,5 (2C), 128,6 (2C), 134,0 e 136,6 ppm. O espectro de IV evidenciou a função álcool com a banda em 3375 cm-1 referente ao estiramento da ligação OH, sendo que nenhuma banda representativa de estiramento de ligação C=O foi observada.
O excesso enantiomérico foi determinado utilizando análises de cromatografia líquida utilizando o padrão racêmico (+/-)-156. Para isso, o composto 54 foi alilado de maneira racêmica utilizando brometo de alil magnésio, em éter etílico, sendo o produto obtido com rendimento de 95% (Esquema 43).
OH (+/-)-156 CH2CHCH2MgBr, éter etílico, 0oC-t.a. 95% O H 54
Esquema 43: Obtenção do intermediário (+/-)-156 utilizando metodologia de
alilação racêmica.
Tendo em mãos o composto 156, em suas formas racêmica e enantiomericamente enriquecida, foram realizadas as análises de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com coluna quiral. Com isto, os níveis de seletividade na alilação do trans-cinamaldeído, catalisadas por espécies titânio- Binol, foram verificadas como superiores a 88%, confirmando a eficiência do
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processo (Figura 26). A estereoquímica deste centro foi determinada através de análise de rotação óptica, sendo que a literatura149 apresenta [α]D=-22,8o (c 2,0,
CHCl3) e o observado foi [α]D=-21o (c 2,0, CHCl3).
Figura 26: Cromatogramas obtidos por CLAE: A) (+/-)-156; B) S-156. Condições:
coluna Chiralpak IA (4,6 mm Ø x 250 mmL, tamanho da partícula 5 µm), eluente hexano/isopropanol (98:2), fluxo 0,6 mL/min e leitura a um comprimento de onda (λmax) =
242 nm.
Após a obtenção do composto (S)-156 foi realizada a etapa de proteção utilizando cloreto de p-metoxibenzila, NaH como base e DMF como solvente (Esquema 42). A reação levou a formação do composto (S)-157 com rendimento de 95%. OH (+/ -)-156 OH (S)-156 em maior proporção
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A análise de 1H-RMN evidenciou a incorporação do grupo p-metoxibenzila pela presença do sinal em 3,81 ppm relativo aos hidrogênios metílicos, dos dois dubletos em 4,37 e 4,58 ppm dos hidrogênios diastereotópicos do grupo benzila e ainda do dubleto em 6,89 ppm e do multipleto na região de 7,26-7,44 ppm, totalizando nove hidrogênios aromáticos. Também foram observados os sinais dos dois hidrogênios metilênicos em 2,33-2,57 ppm, do hidrogênio metínico em 3,97 ppm e quatro sinais referentes aos cinco hidrogênios ligados aos carbonos das duas duplas ligações.
O espectro de 13C-RMN apresentou os sinais relativos ao grupo p- metoxibenzila em 55,5 e 79,4 ppm (OCH3 e OCH2Ar, respectivamente) e na região
dos aromáticos 113,9-159,9 ppm. A análise de IV mostrou o desaparecimento da banda de absorção característica da hidroxila livre. A análise do espectro de massas de alta resolução apresentou valor de m/z 295,1710 para C20H22O2 em
sua forma protonada, sendo que o valor calculado é de m/z 295,1698.
Neste ponto do trabalho optou-se pelo uso de uma rota racêmica para que todas as reações envolvidas pudessem ser mapeadas. Tal escolha foi necessária devido a alilação de Keck apresentar um baixo rendimento com o aumento da escala reacional. Desta forma, o composto 157 foi obtido em sua forma racêmica utilizando o produto de alilação do trans-cinamaldeído com brometo de alilmagnésio, conforme já descrito no Esquema 42.
Para finalizar a síntese da metilcetona (+/-)-159 foi utilizada a reação de oxidação de alcenos a compostos carbonílicos catalisada por paládio, conhecida como reação de Wacker.148
Tal procedimento consistiu na oxidação da ligação dupla terminal na presença de PdCl2, de uma espécie de cobre como co-catalisador (Cu) e
atmosfera de oxigênio em solução aquosa. Inicialmente, estas condições foram testadas nos compostos (+/-)-156 e (+/-)-157 a fim de avaliar a influência do grupo hidroxila livre e protegido (Esquema 44).
74 PdCl2,CuCl, O2 DMF, H2O, t.a., 24 h OR O R= H (+/-)-156 R= PMB (+/-)-157 OR R= H (+/-)-158 (41%) R= PMB (+/-)-159 (36%)
Esquema 44: Reação de oxidação de Wacker dos compostos (+/-)-156 e (+/-)- 157.
Os resultados preliminares não serviram para avaliar qual o melhor substrato a ser oxidado. Dessa forma, foi realizada uma série de experimentos variando quantidades de PdCl2, empregando dois co-catalisadores diferentes de
cobre, diferentes estequiometrias, além de variar o solvente e a temperatura reacional. Os resultados encontrados estão sumarizados na Tabela 3.
Tabela 3: Variação das condições reacionais para a obtenção dos compostos (+/- )-158 e (+/-)-159. PdCl2,Cu, O2 solvente OR O R= H (+/-)-156 R= PMB (+/-)-157 OR R= H (+/-)-158 R= PMB (+/-)-159 condições Substrato PdCl2 (eq.)
Co-catalisador Solvente Temp.
(oC) Tempo (h) Produto / rend. (%)a 1 (+/-)-156 0,1 0,1 eq. CuCl DMF/H2O 25 2 (+/-)-158 / 35 (34) 2 (+/-)-156 0,1 0,1 eq. CuCl DMF/H2O 25 24 (+/-)-158 / 32 (25) 3 (+/-)-156 0,1 0,1 eq. Cu(OAc)2.H2O DMF/H2O 65 2 (+/-)-158 / 12 (27) 4 (+/-)-156 0,1 1 eq. CuCl DMF/H2O 65 12 (+/-)-158 / 24 (42) 5 (+/-)-156 1 1 eq. CuCl DMF/H2O 25 24 (+/-)-158 / 36 (11) 6 (+/-)-157 0,1 0,1 eq. CuCl DMF/H2O 25 24 (+/-)-159 / 41 (16) 7 (+/-)-157 0,1 0,2 eq. Cu(OAc)2.H2O DMF/H2O 65 10 (+/-)-159 / 31 (50)
8 (+/-)-157 0,1 0,2 eq. CuCl DMA/H2O 65 10 (+/-)-159 / 32 (20)
9 (+/-)-157 0,1 2 eq. CuCl DMF/H2O 25 24 (+/-)-159 / 60 (12)
10 (+/-)-157 1 2 eq. Cu(OAc)2.H2O DMF/H2O 25 2 (+/-)-159 / 62 (12)
a) rendimento reacional (recuperação material de partida) em %
Observando-se os resultados encontrados na Tabela 3, os melhores rendimentos foram obtidos quando a reação de Wacker foi realizada para o
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substrato (+/-)-157, obtendo (+/-)-159 com rendimentos de 60% e 62% (entradas 9 e 10). Isso nos levou a adotar a condição da entrada 9, pois embora a entrada 10 apresente menor tempo reacional, a condição experimental da entrada 9 requer cloreto de paládio em quantidades catalíticas.
O mecanismo da reação de Wacker, embora não totalmente esclarecido, envolve a complexação do alceno com Pd, seguido do ataque do nucleófilo, que pode ocorrer intra ou intermolecular, sendo este o passo determinante da velocidade. Após a eliminação de hidreto, ocorre a restituição do catalisador e a formação do produto oxidado. A espécie de cobre atua como re-oxidante do paládio (0) para paládio (II) (Esquema 45).134