Obtenção de excipientes acrílicos visando à preparação de matrizes inertes por compressão direta

É cada vez maior, na literatura farmacêutica, o número de artigos que relatam pesquisas voltadas para o estudo de excipientes farmacêuticos destinados à preparação de sistemas de liberação modificada de fármacos (Parojčić et al., 2004; Varma et al., 2004; Ishikawa et al., 2005; Tanaka et al., 2005; Akhgari, 2006; Hamman & Tarirai, 2006; Bhimte & Tayade, 2007; Jain et al., 2007; Chen, 2008; Siepmann et al., 2008; Souto-Maior et al., 2008; Kim et a.l, 2009; Tadros, 2009; Builders et al., 2010).

Como mencionado anteriormente, a maioria dos copolímeros sintéticos empregada na preparação de comprimidos matriciais visando liberação prolongada de fármacos é baseada nos monômeros acrílicos e metacrílicos. Estes últimos são moléculas altamente reativas e versáteis, já que podem interagir entre si e com outras moléculas, originando polímeros e copolímeros com propriedades físicas e químicas adequadas à dada necessidade (Dittgen et al., 1997; Khan & Reddy, 1997; Mark, 2003; Sinko, 2006; Uchegbu & Schatzlein, 2006).

Grande parte dos polímeros acrílicos disponíveis no mercado é destinada ao revestimento de comprimidos, técnica trabalhosa, que envolve grande número de etapas, excipientes e, em alguns casos, o uso de solventes orgânicos (Wu & McGinity, 2003; Zheng & McGinity, 2003; Dashevsky, 2004). Ainda, excipientes acrílicos disponíveis para a preparação de sistemas matriciais, comercialmente disponíveis, caracterizam-se por serem dispersões com baixo teor em sólidos (cerca de 40%), o que leva à necessidade de utilizar a técnica de granulação por via úmida, nem sempre com sucesso, já que há a necessidade do uso de grande quantidade do polímero, inviabilizando a preparação (Villanova, 2001; Ojoe et al., 2005). Tais dificuldades

justificam o interesse na produção de excipientes poliméricos na forma sólida destinados à preparação de matrizes inertes por compressão direta.

Para a produção dos excipientes, a escolha dos monômeros fundamentou-se no conhecimento da composição das dispersões poliméricas de uso farmacêutico disponíveis comercialmente, uma vez que as monografias dos mesmos encontram-se inscritas nas Farmacopeias (USP, 2009; British Pharmacopoeia, 2009). Os monômeros escolhidos foram o acrilato de etila (EA), metacrilato de metila (MMA) e metacrilato de butila (BMA), cujas estruturas químicas são apresentadas Figura 3.6.

Figura 3.6. Estrutura química do EA, MMA e BMA.

O acrilato de etila (EA) é um monômero acrílico que se apresenta como líquido claro, incolor, volátil e com odor ácido característico. A massa molar do EA é igual a 100,12 (C5H8O2). O EA é muito pouco solúvel em água (1,5 g/100 mL), solúvel em clorofórmio e etanol. Já o metacrilato de metila (MMA), é um monômero metacrílico encontrado na forma de líquido incolor, volátil, com odor característico e massa molar igual a 100,12 (C5H8O2). Sua solubilidade em água é de 1,6 g/100 mL, sendo solúvel na maioria dos solventes orgânicos. O metacrilato de butila (BMA) caracteriza-se por ser um monômero metacrílico líquido, incolor, que possui odor adocicado, característico de ésteres. Sua fórmula molecular é C8H14O2 e sua massa molar é 142,20. Como os demais ésteres acrílicos e metacrílicos, é muito pouco solúvel em água e solúvel em solventes orgânicos. O EA, o MMA e o BMA polimerizam-se rapidamente, sendo a reação iniciada e acelerada pela presença de aquecimento, luz e

peróxidos. Quimicamente, a diferença entre os monômeros reside na presença do grupo metila (CH3) ligado ao carbono que contém a dupla ligação (MMA) e pela presença do grupo butila ligado ao oxigênio do éster (BMA). Os monômeros acrílicos e metacrílicos apresentam diferentes propriedades físico-químicas, entre elas, as temperaturas de transição vítrea.

A temperatura de transição vítrea (Tg) é o valor médio de temperatura acima da qual ocorrerá mobilidade das cadeias macromoleculares, durante o processo de aquecimento. Para o homopolímero EA, a temperatura de transição vítrea (Tg) é de - 22º C. Para o homopolímero BMA a Tg relatada é de 20º C e, para o homopolímero MMA, a Tg é de 104º C. Monômeros que geram polímeros com Tg elevada, tais como o MMA, tendem a aumentar a rigidez do material obtido enquanto que, monômeros que dão origem a polímeros com Tg reduzida, como o BMA e o EA, contribuem para o aumento da flexibilidade e da maciez do polímero formado. Portanto, a variação entre a proporção dos mesmos permite a obtenção de materiais com propriedades adequadas a cada aplicação.

Em decorrência dos avanços no desenvolvimento de novos sistemas de liberação de fármacos, inclusive de formas farmacêuticas sólidas orais, os excipientes devem ser idealizados para exercerem funções específicas nas formulações, tais como, melhorar a biodisponibilidade do fármaco, aumentar a estabilidade do produto final e otimizar as características de manufaturabilidade dos medicamentos (Pifferi & Restani, 2003; Gohel & Jogani, 2005; Hamman & Tarirai, 2006; Amidon et al., 2007; Gonnissen et al., 2007; Beneke et al., 2009).

Neste contexto, o objetivo principal da presente Tese foi o desenvolvimento de excipientes baseados em monômeros acrílicos e metacrílicos (altamente reativos), na forma sólida, com capacidade para modular a liberação do fármaco e, ao mesmo

tempo, com características adequadas à compressão pela via direta. Os excipientes poliméricos foram obtidos pelas técnicas de polimerização em suspensão em emulsão. A partir dos copolímeros obtidos nos Capítulos 4, 5 e 6, foram preparadas matrizes inertes, utilizando a compressão pela via direta. Posteriormente, os comprimidos matriciais obtidos foram submetidos aos ensaios físicos de peso médio, dureza e friabilidade. A liberação do fármaco foi avaliada in vitro, por meio da obtenção dos perfis de dissolução e estudos da cinética de dissolução. As análises dos resultados permitiram decidir se, nas condições de fabricação, os excipientes sintetizados foram aptos à formação de matrizes adequadas utilizando um fármaco modelo.

O fármaco modelo eleito para os estudos de dissolução foi o cloridrato de propranolol (1-isopropilamino-3-(1-naftiloxi)-2-propanol), que se apresenta como pó branco ou quase branco, cristalino, inodoro, com sabor amargo, não higroscópico, estável ao calor e instável à luz. Sua massa molar é de 295, 81 g e sua fórmula molecular é C16H21NO2. O fármaco é solúvel em água (1:30) e, em soluções aquosas, decompõe-se por oxidação da cadeia isopropilamina (British Pramacopoeia, 2009; USP, 2009). A estrutura química do fármaco é dada na Figura 3.7.

Figura 3.7. Estrutura química do cloridrato de propranolol.

O cloridrato de propranolol (PHCl) é um -bloqueador adrenérgico, utilizado no tratamento da hipertensão e angina pectoris. É um fármaco pertencente ao grupo I do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (alta solubilidade e alta permeabilidade). Sua biodisponibilidade oral é de, aproximadamente, 26 ± 10% e sua meia-vida

O O H N H C H₃ C H₃ . H C l

plasmática (t1/2) é de 3,4 ± 1,3 horas. Neste contexto, o PHCl foi escolhido por apresentar t1/2 relativamente curta, sofrer considerável efeito de primeira passagem e ser solúvel em água, o que requer a administração de doses diárias frequentes. Assim, a incorporação do PHCl em comprimidos de liberação prolongada representa um real desafio para os formuladores (Martindale, 2007; Patel et al., 2010).

CAPÍTULO 4

Obtenção e caracterização de beads por polimerização em suspensão e preparação de matrizes por compressão direta