Polimerização em suspensão

objetivo principal do presente Capítulo foi desenvolver um excipiente acrílico, na forma sólida, a ser utilizado na preparação de comprimidos matriciais por compressão direta. A técnica escolhida para a preparação do excipiente, em escala laboratorial, foi a polimerização em suspensão, método que fornece copolímeros no estado sólido, na forma de pérolas (esferas ou beads). Na técnica, um monômero ou uma mistura de monômeros é dispersa, por agitação mecânica forte, formando gotículas suspensas em uma segunda fase, na qual polímeros e monômeros são insolúveis. O início do processo envolve a geração de radicais livres, ocorrendo na gota de monômero, onde iniciadores ou catalisadores são solúveis. A quantidade usual do iniciador varia de 0,1 a 0,5%p/p em relação à massa dos monômeros. As gotas de monômeros e polímeros sofrem dispersão na fase aquosa mediante ajuda de agentes suspensores (estabilizantes). A estabilidade pode ser alcançada por diferentes mecanismos, entre eles, por estabilização estérea e/ou estabilização eletrostática (Yuan et al., 1991; Downding & Vincent, 2000; Santos et al., 2008).

O processo de polimerização em suspensão apresenta inúmeras vantagens quando comparada aos processos de polimerização em solução ou emulsão. A remoção de calor e consequente controle eficiente da temperatura durante a reação, devido à baixa viscosidade do meio, é uma das principais. As partículas formadas na polimerização em suspensão são esféricas, podendo apresentar diferentes tamanhos. Além disso, o produto final tem elevada pureza e a separação é simples, podendo ser feita por filtração e/ou sedimentação. Outra vantagem é que a polimerização ocorre com altas taxas de conversão dos monômeros. Por último, a polimerização em suspensão é mais rápida, envolve menos etapas e com custo mais baixo se

comparada a outros métodos (Yuan et al., 1991; Downding & Vincent, 2000; Hashim & Brooks, 2002; Hashim & Brooks, 2004).

A principal dificuldade da técnica de polimerização em suspensão é a tendência ao aumento da viscosidade no sistema e aglomeração das esferas. Em consequência, o controle do tamanho e distribuição das partículas é prejudicado. Tais problemas podem ser contornados pelo ajuste de parâmetros da reação como: velocidade de agitação, temperatura da reação, tipo de reator e composição do sistema (Maggioris et al., 2000; Dowding & Vincent, 2000; Kichatov et al., 2003; Hashim & Brooks, 2004; Jahanzad et al., 2005; Kotoulas & Kiparissides, 2006; Alexopoulos & Kiparissides, 2007; Jahanzad et al., 2008).

A alternativa mais estudada para contornar tais problemas é a introdução de agentes estabilizantes hidrossolúveis na formulação, que atuam como protetores coloidais. Inúmeros são os estabilizantes empregados no processo, cabendo destacar o uso do poli(álcool vinílico), da poli(vinil pirrolidona), do poli(ácido acrílico), de argilas, de gomas naturais e de éteres derivados da celulose, tais como a hidroxipropilmetilcelulose e a celulose microcristalina (CMC) (He et al., 2002; Jahanzada et al., 2005; Georgiadou & Brooks, 2006; Guerrero-Sanchez et al., 2006). Efeito dispersante similar pode ser obtido pela adição de partículas inorgânicas insolúveis, finamente divididas, tais como a sílica, a laponita, a montmorilonita, carbonatos e óxidos nanoparticulados, entre outros (Voorn et al., 2006; Morishita & Kawaguchi, 2009; Wang et al., 2009; Bachinger & Kickelbick, 2010; Ma et al., 2010).

Neste sentido, o objetivo secundário do trabalho foi estudar a adição de um novo agente estabilizante, nomeadamente, as nanofibras de celulose, na tentativa de obter beads com menor tamanho de partícula e distribuição granulométrica uniforme. Partículas preparadas a partir da celulose ou seus derivados, com tamanho igual ou

menor a 100 nm, são denominados nanowhiskers de celulose (NWCs) ou nanofibras de celulose. As nanofibras de celulose possuem inúmeras vantagens em relação a outros materiais nanoestruturados, como facilidade no processo de obtenção, baixo custo da matéria-prima e características diversificadas em função do substrato natural de origem (Silva et al., 2009; Mesquita et al., 2010). Desde a década de 90, há um crescente interesse no uso das nanowhiskers na preparação de nanocompósitos de matrizes poliméricas devido, principalmente, à sua grande área superficial, baixa densidade e biodegradabilidade em condições específicas. Outro motivo é a abundância do material de partida a partir de fontes renováveis, inclusive, a partir da CMC (Petersson et al., 2007; Capadona et al., 2009, Kumar et al., 2009; Petersson et al., 2009; Qi et al., 2009; Dufresne, 2010). Pei e colaboradores (2010) empregaram nanofibras de celulose, parcialmente modificadas com silanóis, como agentes de nucleação para melhorar as características de cristalização do poli(ácido láctico) (PLA). Os autores concluíram que o método foi eficiente no aumento da densidade de nucleação e taxa de cristalização do PLA.

O Capítulo foi dividido em três etapas. Na primeira, foi proposta a obtenção de beads a partir de monômeros acrílicos, visando obter um excipiente inerte a ser testado na preparação de comprimidos matriciais de liberação prolongada. Foram empregadas as nanofibras de celulose como agentes estabilizantes, na tentativa de controlar o tamanho e a distribuição do tamanho dos beads, uma vez que excipientes diretamente compressíveis devem apresentar fluxo livre e boa compressibilidade, características que podem ser controladas, dentre outros fatores, pelo tamanho e esfericidade das partículas. Na segunda fase, os beads obtidos foram caracterizados do ponto de vista químico e foram realizados ensaios físicos, de caráter farmacêutico, que permitiram avaliar a aplicabilidade do material como excipiente farmacêutico. Ainda nesta etapa, foi feita a avaliação preliminar da citotoxicidade in vitro das

amostras obtidas, empregando o ensaio de MTT. Por último, o excipiente foi utilizado na preparação de comprimidos matriciais contendo cloridrato de propranolol. A liberação do fármaco foi estudada por meio da obtenção de perfis de dissolução, de acordo com metodologia adaptada da United States Pharmacopeia (USP) 32th _{edição e} os comprimidos foram avaliados mediante especificações com relação ao peso médio, dureza e friabilidade.