osteossarcoma; antineoplásicos; quimioterapia combinada
I N T r o D u Ç Ã o
Osteossarcoma (OS) é a neoplasia óssea primária mais comum em crianças e jovens. Aproximadamente 75% dos pacientes diagnosticados possuem entre 15 e 25 anos, sendo o sexo masculino mais acometido que o feminino. É a segunda maior causa de morte neoplásica em adolescentes, relacionado diretamente com o seu alto poder metastático1.
O OS pode acometer qualquer parte do corpo, inclusive partes moles. Porém é mais comum de comprometer metáfi- se de ossos longos, tendo origem, em aproximadamente 50% dos casos, na região do joelho2.
Apresenta-se com um quadro clínico típico de dor e edema no osso afetado e pode vir associado a uma fratura patológica. Antes de 1970, o tratamento era baseado na res- secção cirúrgica. No entanto, a introdução da quimioterapia levou a uma melhora dramática no prognóstico dos pacientes com OS localizado, as taxas de sobrevida que eram inferiores a 20% aumentaram para 65% - 70%3.
O
Goiás, Brasil. Pedro Ernesto Ferreira Miranda, Unifan, Aparecida de Goiânia, Goiás, Brasil.
Classificação
Revisão de literatura
a b s T r a c T
INTRODUCTION: Osteosarcoma (OS) is the most common primary bone cancer in children.
It presents with a typical clinical picture of pain and edema in the affected bone and can be associated with a pathological fracture. Before 1970, treatment was based on surgical resec- tion. However, the introduction of chemotherapy (QT) has led to a dramatic improvement in the prognosis of patients with localized OS, increasing survival rates to 65% - 70%. OBJECTI- VE: To review in the literature whether the addition of muramyl tripeptide (MTP) to QT with cisplatin, doxorubicin and methotrexate increases the possibility of event-free survival (SLE) and overall survival (SG) in patients with OS. METHODS: Scientific literature review was car- ried out by consulting the electronic databases of bibliographic data from MEDLINE, LILACS, SciELO and EMBASE with the descriptors “osteosarcoma”, “muramyl tripeptide”, “chemothe- rapy” and their correspondents in English and Spanish. RESULTS: OS treatment protocols include neoadjuvant QT, tumor resection surgery and adjuvant QT. Currently, doxorubicin, cisplatin, methotrexate and ifosfamide are the most used and most effective agents. However, 30-40% of patients will metastasize within 5 years of diagnosis. However, in recent decades there have been no major advances against OS. The only new agent with any impact on survi- val was MTP. In the studies analyzed, MTP was associated with QT in patients with OS. SG was increased from 70% to 78% with MTP in 6 years. In relation to SLE, there was an improve- ment from 61% to 67% in 6 years. CONCLUSION: The addition of MTP was associated with a reduction in the risk of death by one third. Clinical trials have shown that it is a well-tolerated and safe drug, and for patients suffering from this tumor it is a new perspective on the future.
o b J e T I V o s
m É T o D o s
r e s u L T a D o s
Revisar na literatura se a adição de muramil tripeptídeo a quimioterapia com cisplatina, doxorrubicina e metotrexato au- menta a possibilidade de sobrevida livre de eventos e sobrevida global em pacientes com osteossarcoma.
Realizada revisão da literatura científica mediante consulta nas bases eletrônicas de dados bibliográficos da MEDLINE, LI- LACS, SciELO e EMBASE com os descritores “osteossarcoma”, “muramil tripeptídeo”, “quimioterapia” e seus correspondentes em língua inglesa e espanhola.
Os artigos evidenciaram que apesar dos avanços significa- tivos no diagnóstico e tratamento do osteossarcoma até o mo- mento, a sobrevida geral ainda é relativamente constante por mais de duas décadas, pois o desafio do osteossarcoma decorre da extrema variabilidade de um tumor para o outro, tornando improvável que uma única abordagem-alvo fosse capaz de abor- dar todos ou até a maioria dos pacientes 4.
Os protocolos de tratamento do osteossarcama são baseados em quimioterapia neoadjuvante, cirurgia de ressecção do tumor e quimioterapia adjuvante. Atualmente, a doxorrubicina, cispla- tina, metotrexato e a ifosfamida são os agentes mais usados e de maior eficácia comprovada 5.
No entanto, 30- 40% dos pacientes irão sofrer metástase no prazo de 5 anos após o diagnóstico. Todavia, mesmo com todos os esforços em pesquisas científicas, nas últimas décadas não houve grandes avanços contra o osteossarcoma. O único novo
agente que associado à quimioterapia revelou algum impacto na sobrevida desses pacientes foi o muramil tripeptídeo. A sobrevi- da global foi aumentada de 70% para 78% com MTP em 6 anos. Já em relação à sobrevida livre de eventos, houve uma melhoria de 61% para 67% em 6 anos 1,6.
D I s c u s s à o
c o N c L u s à o
A etiologia exata do osteossarcoma ainda é desconhecida. Sabe-se que a radiação ionizante é o único agente ambiental co- nhecido que causa a doença, implicando em aproximadamente 3% dos casos2. O pico de incidência ocorre na segunda década de
vida durante o estirão de crescimento do adolescente, momen- to em que o mesmo começa a apresentar dores, que podem ser confundidas com a dor do crescimento. Posteriormente surgem edema e tumefação óssea, sendo raro a ocorrência de sintomas sistêmicos 4,5.
O fémur distal é frequentemente o primeiro local a ser aco- metido, seguido da tíbia e úmero proximal 2, 4. A radiografia deve
ser o primeiro exame solicitado pelo médico na investigação da doença. Ela irá mostrar uma lesão destrutiva com bordos indis- tintos. Radiograficamente, os osteossarcomas são, em 45% das vezes, osteoescleróticos, 30% puramente osteolíticos e uma mis- tura de esclerótico e lítico nos restantes 25%. O diagnóstico de- finitivo e plano terapêutico devem ser baseados numa biópsia1.
O tratamento curativo do osteossarcoma localizado de alto- -grau consiste na quimioterapia e na cirurgia. Os fármacos mais utilizados, atualmente, no tratamento são metotrexato, doxor- rubicina, cisplatina e ifosfamida6. Comparativamente com a ci- rurgia isolada, a terapia combinada aumenta a perspectiva de sobrevida livre de doença de 10-20% para mais de 60%, quando associada a quimioterapia7.
Assim, na busca de melhores resultados novas hipóteses te- rapêuticas surgiram e dentre elas destaca-se a associação entre quimioterapia e Muramil tripeptídeo1. O muramil tripeptídeo,
em uma formulação lipossomal, atua ativando potencialmente os monócitos e macrófagos. Ele estimula o próprio sistema imu- nitário do organismo para atacar as células das micrometástases via processo imunológico normal. Os monócitos humanos, após ativação pelo MTP reconhecem especificamente as células tumo- rais, mas não são tóxicos para as células sem alterações tumo- rais. Acredita-se também que provavelmente as citocinas liber- tadas a partir dos macrófagos que foram ativados atuem por vias ainda não conhecida, contribuindo para a atividade antitumor do muramil tripeptídeo1, 8.
Em mais de duas décadas o MTP é o primeiro novo agente a ser aprovado para a terapia do OS. A adição de MTP foi associada a uma redução do risco de morte em um terço. Levando em con- sideração todas as suas ações e vias de atuação, é sugerido que
o aspecto mais importante da ação do mifamurtide é eliminar as micrometástases. É provável, portanto, que este agente seja mais útil como um adjuvante da quimioterapia. Nos estudos ana- lisados o MTP foi associado à QT em doentes com OS. A SG foi aumentada de 70% para 78% com MTP em 6 anos, o que é es- tatisticamente significativo. Os ensaios clínicos mostraram que é um fármaco bem tolerado e seguro, e para os pacientes que sofrem deste tumor é uma nova perspectiva de futuro.
r e F e r Ê N c I a s
1- Ferreira, Ana Rita de Jesus Lopes. Osteossarcoma: novas tera- pêuticas. 2013. Dissertação de Mestrado.
2- Picci, P., Osteosarcoma (osteogenic sarcoma). Orphanet J Rare Dis, 2007. 2: p. 6.
3- Anderson, Megan E. Update on survival in osteosarcoma. Ortho- pedic Clinics, v. 47, n. 1, p. 283-292, 2016
4- Michael P. Link, M.C.G., Paul A. Meyers, Osteosarcoma, in Princi- ples and Practice of Pediatric Oncology2002, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia.
5- Heare, T., M.A. Hensley, and S. Dell'Orfano, Bone tumors: oste- osarcoma and Ewing's sarcoma. Curr Opin Pediatr, 2009. 21(3): p. 365-72.
6- Ferrari, S. and E. Palmerini, Adjuvant and neoadjuvant combi- nation chemotherapy for osteogenic sarcoma. Curr Opin Oncol, 2007. 19(4): p. 341-6.
7- Bielack, S., D. Carrle, and P.G. Casali, Osteosarcoma: ESMO clini- cal recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2009. 20 Suppl 4: p. 137-9.
8- Strober, W., et al., Signalling pathways and molecular interac- tions of NOD1 and NOD2. Nat Rev Immunol, 2006. 6(1): p. 9-20.