ANTINEOPLÁSICOS
VI. PRINCIPAIS ANTINEOPLÁSICOS: 1 AGENTES ALQUILANTES:
Os agentes alquilantes exercem sua atividade através de ligações covalentes com o DNA. Estas reações ocorrem quando um grupo alquil se liga a constituintes celulares ricos em elétrons. Os sítios de alquilação incluem ácidos nucléicos, proteínas, aminoácidos e nucleotídeos.
a. Mostardas nitrogenadas:
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⇒ Mecloretamina:
• Classificação: CCPNS.
• Indicação: Neoplasias linforreticulares (linfoma cutâneo) e mastocitomas.
• Dose: 5 mg/m2/IV, em dose única ou fracionada em 2-4 subdoses em dias consecutivos.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos e anorexia.
• Apresentação comercial (humana): Mustagen.
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⇒ Ciclofosfamida:
• Classificação: CCPNS
• Indicação: Neoplasias linforreticulares, sarcomas e carcinomas de pulmão e mama.
• Dose: 50 mg/m2/PO/dia, por 4 dias consecutivos por semana ou 200 mg/m2/semana.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, alopécia e cistite hemorrágica.
• Apresentação comercial (humana): Enduxan.
Observação: A ciclofosfamida é amplamente utilizada em medicina veterinária, tanto em neoplasias como em
doenças auto-imunes. Sua atividade é dependente de biotransformação (fosforilação) por enzimas microssomais, tendo seus níveis e toxicidade aumentados por drogas que ativam o sistema microssomal hepático (p.ex. cloranfenicol e barbitúricos) e reduzidos pelas que inibem esta atividade (p.ex. corticosteróides).
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⇒ Melfalano:
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Mieloma múltiplo, carcinoma ovariano e neoplasias linforreticulares.
• Dose: 1,5 mg/m2/PO, por 7-10 dias ou 7 mg/m2/PO, por 5 dias a cada 3 semanas.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, anorexia, náuseas e vômitos.
• Apresentação comercial (humana): Alkeran.
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⇒ Clorambucil:
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Leucemia linfocítica crônica e linfoma.
• Dose: 2 mg/m2/PO, 2-4 dias por semana ou 20 mg/m2 a cada 2 semanas.
• Reações adversas específicas: Discreta leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos (raros) e, em altas doses, necrose e atrofia cerebelar.
• Apresentação comercial (humana): Leukeran.
b. Etileneminas (trietilenotiofosforamida):
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Carcinomas e sarcomas.
• Dose: 9 mg/m2/IV em dose única ou dividida em 2-4 aplicações diárias.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia.
• Apresentação comercial (humana): Onco-Tiotepa.
c. Sulfonados alquílicos (bussulfano):
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Leucemia granulocítica crônica e desordens mieloproliferativas.
• Reações adversas específicas: Discreta leucopenia, trombocitopenia e anemia.
• Apresentação comercial (humana): Myleran.
d. Nitrosuréias:
Atuam por carbonilação dos resíduos de lisina das proteínas. Devido à sua alta lipossolubilidade, são especialmente úteis nos tumores do sistema nervoso. Incluem-se nesta categoria a carmustina, lomustina e estreptozotocina, que não possuem apresentações comerciais no Brasil.
e. Triazenos (dacarbazina):
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Melanoma maligno e vários sarcomas.
• Dose: 200 mg/m2/IV, por 5 dias a cada semana ou 850 mg/m2/IV lento, a cada 3 semanas.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, vômitos e diarréia.
• Apresentação comercial (humana): DTIC.
2. ANTIMETABÓLICOS:
São análogos aos metabólitos normais necessários à síntese de purinas e pirimidinas, interferindo com a síntese de DNA e RNA.
a. Análogos do ácido fólico (metotrexato):
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Linfoma, desordens mieloproliferativas e vários carcinomas e sarcomas.
• Dose: 2,5 mg/m2/PO em 3 dias alternados por semana ou 15-25 mg/m2/IV a cada 2-3 semanas.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, anemia, estomatite, diarréia, hepatopatia, necrose tubular renal, náuseas e vômitos.
• Apresentação comercial (humana): Methotrexate.
b. Análogos da pirimidina:
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⇒ Fluorouracil:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Vários carcinomas, incluindo os da glândula mamária e trato digestivo.
• Dose: 150 mg/m2/IV semanalmente.
• Reações adversas específicas: Discreta leucopenia, trombocitopenia e neurotoxicidade central (tremores, ataxia, opstótono, convulsões tônico-clônicas, dispnéia, choque e morte). Não deve ser utilizada em gatos.
• Apresentação comercial (humana): Fluoro-Uracil.
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⇒ Citarabina:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Linfomas e desordens mieloproliferativas.
• Dose: 100 mg/m2/ IV por 4 dias.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, anorexia, náuseas e vômitos.
• Apresentações comerciais (humanas): Alexan e Aracytin.
c. Análogos da purina (mercaptopurina):
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Leucemias.
• Dose: 50 mg/m2/PO diariamente.
• Reações adversas específicas: Depressão hematológica, náuseas, vômitos freqüentes, anorexia e icterícia colestástica reversível.
3. PRODUTOS NATURAIS: a. Alcalóides da vinca:
São drogas extraídas da planta Vinca rosea. São específicos do ciclo celular, bloqueando a mitose a nível de metáfase, por se ligarem à tubulina, proteína principal na formação dos microtúbulos que compõem o fuso mitótico.
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⇒ Vinblastina:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Linfomas, em combinação com outros quimioterápicos.
• Dose: 2,0 mg/m2/IV semanalmente.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas e vômitos.
• Apresentação comercial (humana): Velban.
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⇒ Vincristina:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Tumor venéreo transmissível, linfoma, neoplasia mamária felina, alguns sarcomas e, em combinação com outros agentes, neoplasias hematopoiéticas e linfóides.
• Dose: 0,025-0,05 mg/kg/IV semanalmente.
• Reações adversas específicas: Neuropatia periférica, parestesia, constipação e, nos cães, ainda podem ocorrer anorexia, vômitos e diarréia sanguinolenta.
• Apresentações comerciais (humanas): Oncovin, Vincristin e Vincristina.
b. Antibióticos:
Os antibióticos são produtos da fermentação de fungos do gênero Streptomyces, cujo mecanismo de ação é uma interação com o DNA e/ou RNA.
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⇒ Doxorrubicina:
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Linfomas e vários carcinomas e sarcomas.
• Dose: 30 mg/m2/IV a cada 3 semanas (nos felinos, reduzir a dose para 25 mg/m2).
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, cardiotoxicidade e irritação no local da injeção (alopécia e celulite).
• Apresentações comerciais (humanas): Adriblastina e Doxorrubicina.
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⇒ Dactinomicina:
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Iguais à doxorrubicina.
• Dose: 0,5 mg/m2/IV a cada 2 ou 3 semanas.
• Reações adversas específicas: Leucopenia, trombocitopenia, náuseas e vômitos.
• Apresentações comerciais (humanas): Bioact e Cosmegen.
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⇒ Bleomicina:
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Carcinoma de células escamosas e outros carcinomas e linfomas.
• Dose: 10 UI/m2/IV, IM ou SC por 1-3 dias ou 10 UI/m2/IV, IM ou SC semanalmente.
• Reações adversas específicas: Fibrose pulmonar e manifestações alérgicas.
• Apresentação comercial (humana): Blenoxane.
4. HORMÔNIOS:
Os esteróides são os hormônios mais utilizados na quimioterapia humana e incluem glicocorticóides, andrógenos, estrógenos e progestina. Em medicina veterinária, apenas os glicocorticóides têm eficácia comprovada em alguns tumores, sendo os demais meramente paliativos.
O mecanismo da citotoxicidade dos corticóides ainda não é bem conhecido, mas há evidências que estes agentes induzem a citólise das células linfóides por ativação das endonucleases, que separam o DNA.
Não há, no momento, indicações primárias para o uso dos corticóides, mas eles têm sido empregados no combate de síndromes paraneoplásicas (trombocitopenia imunomediada e anemia hemolítica auto-imune) e na redução da inflamação algumas vezes associada ao tumor; têm ainda uma ação de estímulo do apetite, que melhora as condições gerais do paciente.
a. Prednisona:
• Classificação: Não aplicável.
• Indicações: Neoplasias linforreticulares, tumores do SNC e mastocitomas.
• Dose: 60 mg/m2/PO/dia ou 20 mg/m2/PO a cada 48 horas.
• Reações adversas específicas: Hiperadrenocorticismo e insuficiência adrenocortical secundária.
• Apresentação comercial (humana): Meticorten.
b. Dietilestilbestrol:
• Classificação: Não aplicável.
• Indicações: Adenoma perianal e carcinoma prostático (como coadjuvante).
• Dose: 1,1 mg/kg/IM em dose única (não exceder 25 mg) ou 1,0 mg/kg/PO a cada 72 horas.
• Reações adversas específicas: Toxicidade irreversível da medula óssea e feminilização.
• Apresentação comercial (humana): Honvan.
5. AGENTES DIVERSOS: a. Cisplatina:
Foi o primeiro composto inorgânico a ser utilizado como antineoplásico. A atividade citotóxica da droga é resultado de sua combinação com o DNA, formando ligações intra e interfilamentares.
• Classificação: CCPNS.
• Indicações: Osteossarcomas, linfoma e vários carcinomas.
• Dose: 60 mg/m2/IV, com infusão salina antes e depois da administração.
• Reações adversas específicas: Náuseas, vômitos, toxicidade da medula óssea e dos rins. É extremamente
tóxica para gatos.
• Apresentações comerciais (humanas): Cisplatina e Cisplatinum.
b. L-Asparginase:
A l-asparginase é uma enzima encontrada em bactérias Gram-negativas, micobactérias, leveduras, vegetais superiores e vertebrados, mas apenas aquela isolada da Escherichia coli tem efeitos terapêuticos. Esta enzima converte, por hidrólise, a l-aspargina em ácido aspártico e amônia, privando as células tumorais deste elemento e, conseqüentemente, suspendendo a síntese protéica.
• Classificação: Não aplicável.
• Indicações: Linfomas e linfossarcoma linfoblástico em cães.
• Dose: 10.000-30.000 UI/m2/IV, IM ou SC, a cada semana ou 4 semanas.
• Reações adversas específicas: Anafilaxia, coagulopatias, pancreatite e hepatopatias.
• Apresentação comercial (humana): Elspar.
c. Hidroxiuréia:
Bloqueia a conversão de ribonucleotídeo em desoxirribonucleotídeo por inibição da enzima ribonucleosídeo- difosfato-redutase, o que limita a velocidade de biossíntese do DNA.
• Classificação: CCPS.
• Indicações: Leucemia granulocítica crônica e policitemia vera.
• Dose: 50 mg/kg/PO, 3 dias por semana (cães).
• Reações adversas específicas: Leucopenia e discreta trombocitopenia.
• Apresentação comercial (humana): Hydrea.
VII. RESISTÊNCIA:
A resistência à quimioterapia é considerada como a maior falha no tratamento. Os principais mecanismos de resistência conhecidos incluem transporte e/ou metabolismo de drogas deficientes, aumento da inativação da
droga, pool de nucleotídeos intracelulares alterados, reparação de DNA alterado, amplificação do gene e proteínas-alvo alteradas.
A troca de drogas, administração de doses mais altas da mesma droga ou instituição de poliquimioterapia são alternativas para se evitar o aparecimento de resistência. Também a combinação da quimioterapia com outros métodos (cirurgia, radiação, hipertermia ou terapia biológica) deve ser pensada quando não há uma resposta inicial satisfatória.