Principais patologias associadas à infecção pelo HTLV-1/2

2.8.1 Doenças neurológicas

A principal doença neurológica associada ao vírus HTLV-1/2 é a chamada Paraparesia Espástica Tropical/Mielopatia associada ao HTLV (PET/MAH), a qual é classicamente descrita como uma mielopatia crônica com um início mais severo e uma progressão lenta ao passar dos anos (Lima et al., 2007).O primeiro estudo Nacional sobre o HAM/TSP foi de Araújo e colaboradores em 1996, que conclui que a patologia é mais prevalente em pacientes do sexo feminino e caucasianas, tendo importantes fatores de risco como a promiscuidade sexual e pacientes politransfundidos.

Os pacientes portadores da PET/MAH tendem a se queixar de sintomas como, fraqueza nos membros inferiores, incontinência urinária ou emergência, perda do tato e de sinais sensoriais como sensação de vibração ( Alvarez et al., 2015). Alguns pacientes podem ainda se queixar de dores lombares com irradiação para os membros inferiores, semelhantes a doenças reumáticas, essas dores podem ser de certa forma estigmatizantes para o paciente, de forma a incapacitar o modo de vida do mesmo (Castro-Costa et al., 2006)

Existem diversas teorias relacionando o vírus HTLV-1/2 com o desenvolvimento da PET/MAH, dentre elas, a mais notável é a de que o vírus age por meio de um processo inflamatório citotóxico e desmielinizante, de natureza crônica (Araújo, Leite, Lima, & Silva et al., 2009).Os linfócitos são ativados durante a PET/MAH ao atravessar a barreira Hemato-Encefálica, logo o processo se inicia no Sistema Nervoso Central resultando em lesões permanentes, principalmente nas bainha de Mielina e nas Células da Glia (Cooper et al., 2009).Outra importante teoria está relacionada ao mecanismo citotóxico direto, onde os linfócitos T CD8+ citotóxicos infectados pelo vírus atravessa a barreira Hemato- Encefálica e destrói diretamente as células da glia infectadas via citotoxicidade ou produção de citocinas (Matsura et al., 2010). Por último outra teoria sugere a presença de mecanismos autoimunes na progressão e no aparecimento de microlesões crônicas no Sistema Nervoso Central por meio de processos inflamatórios (Quaresma et al., 2016).

O HTLV-2 foi associado com o desenvolvimento de algumas manifestações clínica e neuropatias sensoriais bastante similares ao HAM/TSP em alguns estudos ( Hall et al., 2004; Biswas et al., 2009), sendo todos os casos documentados até meados de 2014 desses distúrbios neurológicos generalizados, todos associados com o HTLV-2a ( Jacobson et al., 1993 ; Araújo & Hall et al., 2004). Sendo o estudo de Rosadas e colaboradores em 2014, reportando um paciente diagnosticado com infecção pelo HTLV-2b tendo desenvolvido e sendo relatado como o primeiro caso de doença semelhante a HAM/TSP associada a está cepa do vírus específica.

2.8.2 Doenças Hematológicas versus infecção pelo HTLV-1/2

Como já mencionado anteriormente, a probabilidade do paciente portador de HTLV-1 desenvolver a LTA é de aproximadamente de 3 a 5%. Não se pode atribuir o risco de desenvolvimento da doença a variáveis independentes, contudo algumas variáveis como a carga proviral, já mostraram um bom prospecto no caso de premeditar o aparecimento da doença. A carga proviral é significantemente maior em pacientes com LTA do tipo aguda ou crônica, do que em pacientes com HAM-TSP ou LTA do tipo linfoma (Iwanaga et al., 2010).

Indivíduos infectados com o HTLV-1 após a adolescência, ou seja, excluindo-se a transmissão vertical, são considerados como tendo baixo risco de desenvolver a LTA, sendo assim a transmissão de mãe para filho é talvez o mais importante fator de risco

diretamente associado a uma pré-disposição em apresentar um caso de LTA subsequente (Moriuchi et al., 2013).

Os achados clínicos mais frequentes em pacientes com LTA são: linfoadenopatia generalizada, lesões na pele, hepatoesplenomegalia, leucocitose apresentando núcleos em formato de flor (sinal patognomônico da doença), atipia de neutrófilos, hipercalcemia (importante no prognóstico) e frequente acometimento e complicações com infecções oportunistas como Candida albicans, Citomegalovírus e Strongiloidíase (Ishitsuka et al., 2014).

Duas proteínas do genoma viral são importantes, quando se tratam de vias oncogênicas do vírus, as proteínas TAX e a HBZ. A TAX desenvolve um importante papel nas fases iniciais da oncogênese, tendo em vista sua capacidade de imortalizar células in

vitro (Matsuoka & Greene et al., 2009). Contudo apesar de já está claro a necessidade da

TAX na patogenia da doença, um estudo mostrou que a proteína não pôde ser detectada em células recentes de LTA de pacientes infectados, sugerindo uma possível acumulação de mutações ''non-sense'', inserções e deleções ocorrendo no gene tax, além de metilação do DNA do provírus causando silenciamento ou até deleção da LTR 5', mostrando assim que a TAX não é imprescindível na manutenção da doença em fases mais avançadas da oncogênese (Matsuoka et al., 2007).

Em contrapartida a proteína HBZ como já descrito, pode está diretamente ligada à manutenção da LTA, sendo expressa na totalidade em pacientes em estágio avançado. Um estudo in vitro mostrou que a supressão da transcrição do gene HBZ acaba por inibir a proliferação de células de LTA, enquanto a expressão do mesmo gene promove a proliferação das células cancerígenas. A HBZ inibe seletivamente a via clássica do NF-kB sem inibir a via alternativa do mesmo fator, além de induzir a expressão do FOXP3, proteína presente nas células T naive induzido a um fenótipo Treg, sendo um dos principais fenótipos ligado à células de LTA (Satou et al., 2006;Zhao et al., 2011;Yamagishi et al., 2012).

Além da patologia hematológica clássica LLTA, existem relatos sobre a ocorrência de outras doenças hematológicas possivelmente associadas à infecção por HTLV-1/2. Matsuhita e colaboradores, estudaram a presença do HTLV-1 em pacientes portadores de Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI). No estudo realizado em 2005, a prevalência de pacientes com PTI infectados pelo HTLV-1 foi de 22,1%, ou seja, uma frequência maior do que a prevalência média entre a população geral japonesa, a qual varia entre 5 a 10%, uma das maiores do mundo. Agregando a esta descoberta, o mesmo estudo mostrou ainda a

associação da infecção pelo HTLV-1 nesses pacientes com a dificuldade de resposta completa (RC) ao tratamento padrão com prednisona, causando assim uma resposta parcial (RP) e consequentemente ausência de controle da doença.

Já em 2007 um estudo de caso, realizado por Okada e colaboradores, apresentou um paciente idoso do sexo feminino de idade de 62 anos, acometido por púrpura acentuada com lesões proeminentes nas pernas. Após uma biópsia realizada nos tecidos referentes a lesão púrpura revelou-se infiltrações de linfócitos atípicos na derme papilar e extravasamento de eritrócitos na epiderme, apresentando ainda anticorpos séricos contra vírus HTLV-1. Testes adicionais diagnosticaram a patologia como leucemia de células T do adulto, com lesões púrpuras subsequentes específicas para LLTA.

Também em 2007, Inoue e colaboradores, conduziu um estudo em pacientes com Síndrome Mielodisplásica (MDS), Anemia Refratória com Excesso de Blastos (RAEB) e Leucemia Mielóide Aguda/Leucemia Promielóide Aguda. Os resultados apontaram para uma alta prevalência (28,3%) de HTLV-1 entre os pacientes com MDS e RAEB, e uma correlação mais específica entre o vírus e o desenvolvimento de Leucemia Promielóide Aguda (APL). Como citado nos estudos anteriores a associação da baixa contagem plaquetária e a presença do vírus, também nesse estudo foram responsáveis pela diminuição da sobrevida dos pacientes nos três grupos de patologias estudadas (Inoue et al., 2007).

Outro estudo realizado no Irã por Keshvari e colaboradores em 2014, mostrou a importância de realizar testes de triagem sorológicas nas instituições de Banco de Sangue, principalmente em países onde o HTLV mostrou-se emergente. Neste estudo conduzido a partir da pesquisa do vírus em pacientes Talassêmicos, os quais naturalmente recebem uma maior quantidade de bolsas de sangue ao longo do ano, apresentou uma soroprevalência (11,3%) desproporcional ao resto do país (1,6%).

Mesmo com o advento da triagem do vírus de forma fixa em bancos de Sangue no Brasil, e mais especificamente em Manaus, muitos pacientes hematológicos atendidos na instituição HEMOAM, necessitam ter o controle e o conhecimento maior em relação a uma possível contaminação por transfusão, principalmente pacientes politransfundidos portadores de alguma doença hematológica. Também, são necessários estudos que até mesmo avalie uma possível associação entre a doença hematológica e a presença do vírus HTLV-1/2.

Estudos como estes já citados, onde foram realizadas triagens em Bancos de Sangue (Inoue et al., 2007; Keshvari et al., 2014) , mostram a importância de realizar estudos

epidemiológicos de cunho sócio-científico para avaliar a prevalência da infecção por HTLV-1/2 em pacientes com doenças hematológicas e a possível relação dessas infecções via disseminação por transfusão sanguínea, no sentido de promover a saúde desses pacientes e contribuir com a vigilância epidemiológica desses vírus em nossa região, visto que trata-se de uma infecção emergente no mundo inteiro, tendo o Brasil como possivelmente o país com o maior número de casos absolutos ( Proietti et al., 2005; Gessain & Cassar et al., 2012).