PROCESSO INFLAMATÓRIO

A palavra "inflamação" é derivada da palavra latina "inflammare", e significa um processo biológico complexo, incluindo vários mediadores químicos, ativados quando em contato com vários estímulos nocivos (SARWAR et al., 2011). Deste modo a inflamação representa um conjunto de fatores que constituem uma resposta protetora imediata do sistema imune a algum tipo de agressão ao organismo (LARSEN; HENSON, 1983).

Um processo inflamatório pode ser desencadeado por múltiplos agentes: agentes biológicos, como bactérias, vírus e protozoários; químicos, como ácidos, álcalis, formaldeído, carragenina e substâncias cáusticas; físicos, como temperaturas extremas, radiação UV e ionizante e agentes imunes, os quais ativam a resposta imunológica do hospedeiro (CARVALHO, 2004). Estes agentes são destruídos, juntamente com parte do tecido hospedeiro, através da ação de substâncias tóxicas e enzimas proteolíticas liberadas por células de defesa após a fagocitose (LIEW, 2003).

Como consequência desta destruição ocorre efeitos sobre a circulação sanguínea no local da inflamação, sobre a permeabilidade vascular, infiltração de leucócitos e liberação de agentes indutores de dor, dando origem aos chamados sinais cardinais da inflamação, que são: calor, rubor, dor e edema, além da perda da função do tecido vascularizado afetado, que também é considerada um sinal cardinal adicional (LARSEN; HENSON, 1983; ALI et al., 1997).

A resposta inflamatória é uma resposta benéfica e fisiológica pela qual o organismo se defende e repara danos teciduais ou perda de funções (LAWRENCE; WILLOUGHBY; GILROY, 2002), dependendo da condição fisiológica do hospedeiro e do potencial patogênico do agente agressor. Esta resposta inicial é chamada de aguda e pode durar horas a dias. Em contrapartida, pode ser verificada também a inflamação crônica, como resultado de uma resposta inflamatória exagerada e descontrolada, podendo durar meses (DEBENEDICTS et al., 2001; SILVA; CARVALHO, 2004; MUELLER, 2006;; BANGERT; BRUNNER; STINGL, 2011). Desta forma este processo pode ser dividido em três fases: a primeira é a fase transitória aguda, a qual é representada por uma vasodilatação localizada e um aumento da permeabilidade vascular; a segunda é a fase subaguda, representada por infiltração dos leucócitos e células fagocitárias, e por último tem-se a fase proliferativa crônica, na qual se verifica degeneração tecidual e fibrose (SILVA; CARVALHO, 2004).

Estudos mostram que em alguns casos as inflamações podem ser toleráveis, mas em quase 99% dos casos, são graves, necessitando do uso de medicamentos que minimizem os

danos causados (SARWAR et al., 2011). Esta terapia medicamentosa é à base dos fármacos anti-inflamatórios, os quais estão entre os mais utilizados pela medicina moderna (SILVA; CARVALHO, 2004).

Os anti-inflamatórios de origem sintética são classificados como esteroides ou glicocorticoides (AIEs) e agentes anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs). A origem dos AINES se dá dos salicilatos isolados do extrato de folha de casca de salgueiro Salix alba, potencialmente usados pelos povos da América do Norte em 200 a.C. (RAINSFORD; WHITEHOUSE, 1980).

Os AIEs são esteroides lipofílicos que exercem sua atividade anti-inflamatória ao inibir fenômenos iniciais do processo inflamatório, como a formação do edema, deposição de fibrina, migração leucocitária, atividade fagocitária e dilatação capilar. Além de limitar manifestações tardias do processo inflamatório, como a proliferação fibrocapilar, acúmulo de colágeno e cicatrização (LONGUI, 2007; TREML, 2010).

A maioria dos AINES são ácidos orgânicos com ação analgésica, antitérmica e anti- inflamatória, apresentando sua atividade sobre as cicloxigenases (COX), de maneira específica (COX-2) ou não (COX-1 e COX-2), agindo sobre canais hidrofóbicos dessas enzimas, com consequente diminuição da síntese de prostaglandinas e tromboxanas (HILÁRIO; TERRERI; LEN, 2006; CARNEIRO et al., 2014).

Esses medicamentos, apesar de eficazes sobre a inflamação, apresentam efeitos colaterais diversos, geralmente relacionados ao uso prolongado destas drogas (HILÁRIO; TERRERI; LEN, 2006; LONGUI, 2007). Alguns efeitos colaterais incluem irritação gástrica, ulceração, hemorragia, insuficiência renal, nefrite intersticial, dor de cabeça, trombocitopenia, anemia hemolítica, asma, exacerbação, erupções cutâneas, angioedema e prurido. Assim, uma mudança no tratamento da inflamação, de compostos sintéticos para produtos naturais, tem ganhado cada vez mais interesse, aliado ao fato que o mercado para utilização de fármacos à base de plantas no tratamento de doenças inflamatórias constitui 83% em todo o mundo e espera-se chegar a um valor de cerca de mais de 95% nos próximos anos, devido ao aumento da aceitação destas preparações (BOULLATA; NACE, 2000). Como exemplo, foi lançado recentemente o anti-inflamatório tópico Acheflan®, oriundo do óleo essencial de Cordia

verbenacea (erva-baleeira).

As substâncias isoladas a partir de plantas com potencial atividade anti-inflamatória incluem as substâncias pertencentes a várias classes de fitofármacos, como alcaloides, glicosídeos, terpenos, polissacarídeos, flavonoides, compostos fenólicos, canabinoides, esteroides e ácidos graxos (SARWAR et al., 2011).

Os modelos de inflamação in vivo, como edema de pata e de orelha induzido por agentes flogísticos têm sido utilizados com grande frequência nos estudos de atividade anti- inflamatória com produtos naturais e sintéticos (WILLOUGHBY, 2003). O modelo de edema de orelha, por exemplo, apresenta grande utilidade nesse tipo de avaliação por ser uma metodologia simples e rápida, sendo necessária pequena quantidade de amostra. Além disso, fornece resultados rápidos, apresenta elevada reprodutibilidade e alto grau de confiabilidade (GÁBOR, 2003).

Entre os agentes irritantes usados nos modelos de edema de orelha, o óleo de cróton tem sido largamente empregado e é constituído por uma mistura de lipídeos, sendo o 12-O- tetradecanoilforbol acetato (TPA) um dos principais componentes inflamatórios. A aplicação tópica desse agente está associada à resposta inflamatória (vasodilatação, infiltração de leucócitos polimorfonucleares e edema), estresse oxidativo, proliferação e ativação de oncogenes nucleares (GARG; RAMCHANDANI; MARU, 2008).

Quando se trata da busca de mecanismo de ação de uma forma mais precisa, emprega- se o ácido araquidônico (AA) como agente inflamatório que é um ácido graxo constituinte de fosfolípideos de membrana celulares. Este agente funciona como substrato das enzimas cicloxigenases (COX) e lipoxigenases (LOX) que gera mediadores da inflamação como prostaglandinas (PG), e leucotrienos (LT), respectivamente, promovendo a formação do edema. A fosfolipase A2 e a fosfolipase C e, possivelmente, a diacilglicerolipase estão envolvidas na liberação de ácido araquidônico (WYNGAARDEN; SMITH; BENETT, 1993), promovendo deste modo a inflamação.

Outro agente flogístico utilizado é o fenol, conhecido por produzir irritação imediata (LIM; PARK; KIM, 2004). Diversos mecanismos estão envolvidos na inflamação causada pelo fenol decorrentes principalmente da sua ação sobre os queratinócitos, com liberação de mediadores pró-inflamatórios, metabólitos do AA e espécies reativas de oxigênio (ERO´s) (WILMER et al., 1994; MURRAY et al., 2007).