Sistema imune da pele

A pele tem um papel importante na imunidade, principalmente em casos que o organismo do indivíduo está debilitado (KUPPER; FUHLBRIGGE, 2004), de modo que células imunológicas são direcionadas para a pele através das ações de moléculas de adesão e fatores quimiotáticos, tanto em peles saudáveis, quanto em tecido inflamado. Dessa forma, ocorre uma série de eventos de adesão e regulação para que leucócitos se direcionem para a

pele e outros tecidos (MACKAY, 2000; HWANG, 2001; MORA; VON ANDRIAN, 2006; VON ANDRIAN) através de interações com células endoteliais. Em seguida, ocorre a migração de leucócitos (Figura 4) (BUTCHER et al., 1999) que permite que estes interajam com compostos quimioatraentes apresentados na superfície endotelial. As células que expressam esses compostos sofrem rápida ativação através de uma proteína G de sinalização, mudando a conformação de moléculas de superfície de baixa afinidade para um estado de alta afinidade (CAMPBELL et al., 1998). Os leucócitos, então, respondem a gradientes quimiotáticos no tecido por forças exercidas pelo fluxo sanguíneo através de quimiocinas (CAMPBELL; BUTCHER, 2000; ALON; FEIGELSON, 2002).

Figura 4 - Extravasamento de leucócitos na pele.

Fonte: Adaptado de FUHLBRIGGE; WEISHAUPT, 2007.

O ponto principal deste modelo de adesão e extravasamento é que as populações de leucócitos específicos são direcionados para tecidos específicos em circunstâncias específicas (BUTCHER et al., 1999; CAMPBELL; BUTCHER, 2000), de modo que a expressão diferencial de moléculas de adesão e apresentação de quimiocinas específicas sobre o lúmen endotelial dirige a acumulação de subconjuntos específicos de leucócitos. Este modelo prevê que cada sítio vascular apresenta um único “código de endereço” formado pela expressão de receptores de adesão de leucócitos. É de fundamental importância reconhecer que todos os três componentes devem ser combinados para que ocorra um recrutamento eficiente. Por exemplo, células T naive, por diversas interações, extravasam pelo endotélio e migram através de áreas ricas em linfonodos T, buscando interações com células apresentadoras de antígenos (APCs) e saem através de vasos linfáticos eferentes. Esta recirculação contínua entre sangue e

linfonodos e a incapacidade para entrar em tecidos periféricos são as principais características de células T naive e que é importante para a vigilância imunológica (ZLOTNIK; YOSHIE, 2000; VON ANDRIAN; MEMPEL, 2003). Praticamente todas as células T encontradas no compartimento extravascular nos sítios de doença inflamatória da pele são linfócitos que expressam ligantes específicos (PICKER et al., 1990; PITZALIS et al., 1996).

Em relação à vigilância imunológica da pele, tem-se primeiramente a imunidade inata, de modo que células da barreira epitelial e as células imunes inatas residentes na pele formam a primeira linha de defesa contra a invasão de patógenos. Queratinócitos e células de Langerhans na epiderme, bem como a presença de mastócitos, células dendríticas e macrófagos expressam receptores que reconhecem os componentes de patógenos e desencadeiam uma série de mecanismos para eliminá-los (MEDZHITOV; JANEWAY, 1997). Os queratinócitos, fibroblastos e células endoteliais se relacionam com células vizinhas através de integrinas para a cicatrização da lesão. Assim, vários mediadores pró-inflamatórios são liberados, como neuropeptídeos, metabólitos do ácido araquidônico, monoaminas e citocinas, os quais, através de seus receptores produzem segundos mensageiros, ativam várias proteínas quinases, como PKC e PKA, estimulando fatores nucleares, como o fator de transcrição nuclear kappa β (NF-kβ). Este fator é visto como um elo fundamental entre a imunidade inata e adaptativa, regulando a expressão de numerosos genes envolvidos na iniciação da resposta inflamatória (ZHANG; GHOSH, 2001). Entre os genes induzidos por NF-kβ estão as moléculas de adesão endoteliais E- e P-selectinas, molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) e VCAM-1, bem como várias quimiocinas e citocinas envolvidas no recrutamento de leucócitos. Em resposta à ativação, APCs, especialmente células dendríticas, pegam o antígeno, altera o padrão de expressão do seu receptor de quimiocina, apresentando antígeno para as células T a fim de iniciar a resposta imune adaptativa (CLARK; KUPPER, 2005). Dessa forma, fornece um mecanismo para uma resposta mais direcionada e eficaz contra patógenos e um meio para prestação de memória, com base em células T e B.

A imunidade adaptativa é dividida em primária, secundária e terciária (KUPPER; FUHLBRIGGE, 2004), de modo que a primária envolve mecanismo para a interposição de antígenos na pele, através da ação das APCs, em conjunto com células T e B, podendo responder imediatamente quando um sinal de perigo é percebido. Citocinas pró-inflamatórias são produzidas, atraindo mais células para o local de ataque, ao mesmo tempo as APCs são ativadas e transportam antígeno para o linfonodo (STEINMAN; HEMMI, 2006). A imunidade secundária envolve a produção e distribuição de células T efetoras de memória, que entram na circulação e têm como alvo o antígeno, ocorrendo liberação de citocinas

primárias na epiderme, aumento da expressão de moléculas de adesão endotelial e recrutamento de células CLA da circulação. A imunidade terciária direciona células T para linfonodos presentes em outros órgãos (Figura 5).

Figura 5 - Representação esquemática das três imunidades adquiridas.

Nota: Ag: Antígeno; QC: queratinócito, MA: macrófago; CL: célula de Langerhans, CD: célula dendrítica; NT: neutrófilo; LN: linfonodo; TCM: célula T central de memória;

TEM: célula T efetora de memória; TN: célula T naive. Fonte: Adaptado de FUHLBRIGGE; WEISHAUPT, 2007.

As células T de memória na pele são produzidas depois de um encontro inicial com o antígeno específico (SALLUSTO; GEGINAT; LANZAVECCHIA, 2004). Na ausência de antígeno, eventualmente saem da pele de forma passiva através de vasos linfáticos aferentes, e em última análise voltam para o sangue periférico. Por outro lado, se o trauma acontece simultaneamente com a introdução do antígeno, o conjunto de células T podem tornar-se ativados por APC no local para realizar suas funções específicas (KUNKEL et al., 2002).

Nesta sequência de vigilância imunitária, estratégias são utilizadas pelo sistema imunológico para melhorar as chances da célula T de encontrar seu antígeno, atingir a resposta efetora no tecido adequado e prolongar a resposta de memória a um antígeno em contato anteriormente, modulando, mantendo e amplificando a resposta inflamatória. A falha deste mecanismo pode fazer com que este processo, inicialmente agudo, desregule a homeostase do órgão, predispondo o mesmo a processos inflamatórios crônicos (DEBENEDICTIS et al., 2001). Desta maneira, a pele demonstra ser muito mais que uma barreira física entre o meio interno e externo, mas sim, indiscutivelmente, uma continuação do sistema imunológico (WILLIANS; KUPPER, 1996).