PROCESSO PATOLÓGICO: INFLAMAÇÃO

A inflamação caracteriza-se por um fenômeno complexo, dinâmico e multimediado, diferindo de espécie para espécie, na mesma espécie de um tecido para o outro e também no mesmo tecido, de acordo com o tipo de trauma ou estímulo (FERREIRA & VANE, 2002).

Pode ser definida como a reação do tecido vivo vascularizado à injúria local. A injúria representa um sem número de agressões de natureza diversa: química, fisiológica ou biológica (BECHARA & SZABÓ, 1989).

O processo inflamatório desenvolvido por um organismo consiste na resposta a um trauma, tendo como principal característica a de se manifestar de maneira esteriotipada, independente da natureza do agente agressor. A inflamação apresenta alterações morfofuncionais da microcirculação na área lesada envolvendo células, tecidos, vasos sanguíneos e linfáticos. A intensidade ou a persistência da injúria, características do órgão ou tecido atingido e a capacidade de reação do organismo vão desencadear as reações características do processo inflamatório (PEGORARO, 1994).

A inflamação tem como finalidade localizar o agente agressor, diluir, neutralizar, conforme a severidade, a duração e a natureza da agressão, desde seroso, catarral, purulento, fibrinoso até hemorrágico (DAVID et al, 2001).

Os componentes básicos de um processo inflamatório consistem em eventos celulares e humorais interdependentes que culminam com a reparação do tecido e a restauração da função. Tais componentes podem ser apresentados da seguinte forma: 1) estímulo lesivo ou trauma; 2) dano celular ou migração celular; 3) liberação e ativação de mediadores; 4) resposta tecidual; 5) reparo (SILVA et al., 2002).

Dentre as células presentes no processo inflamatório, podem ser citadas células fagocíticas como os neutrófilos (primeiras células a migrar para o local da lesão), monócitos

(leucócitos circulantes) e macrófagos (realizam a fagocitose e liberam de espécies reativas do oxigênio) (MANTOVANI et al., 2007).

Os neutrófilos são granulócitos típicos da fase aguda da inflamação, com alto poder de diapedese, rápida velocidade de migração e a capacidade de provocar necrose tecidual pela liberação de suas enzimas lisossômicas. O rolamento de leucócitos é favorecido pela ação de selectinas, enquanto a adesão firme ao endotélio é proporcionado por integrinas (SCHWARTZ, 2007).

A resposta inflamatória envolve vários eventos celulares e a liberação de inúmeras substâncias químicas como enzimas e mediadores químicos, destacando-se: o óxido nítrico (SANCHAYITA; ABRAHAM, 2006; SCHMID-SCHÖBEIN, 2006; MARIOTTO et al., 2004; TSUCHIYA et al., 2007), a mieloperoxidase (ARATANI, 2006; ARATANI et al., 2006; KLEBANOFF, 2005; WINTERBOURN et al., 2006; HANSSON et al., 2006) e a adenosina-deaminase (ZAVIALO & ENGSTRÖM, 2005), além das citocinas (MANDERSCHEID et al., 2004; SCHMID-SCHÖBEIN, 2006) e quemocinas (SPEYER et al., 2004; SCHMID-SCHÖBEIN, 2006).

A enzima mieloperoxidase (MPO) é sintetizada principalmente por neutrófilos e células precursoras de monócitos e catalisa a produção de um metabólito com importante atividade microbicida, o ácido hipocloroso (HOCl). Esta enzima está intimamente relacionada com a proteção do hospedeiro (WINTERBOURN et al., 2006).

A adenosina–deaminase (ADA), outra enzima envolvida na inflamação, está envolvida no processo de catalisação da reação de desaminação da adenosina e 2-desoxiadenosina em inosina e desoxinosina, respectivamente. Estudos in vivo demonstraram a presença de pelo menos duas isoenzimas (ADA1 e ADA2), liberadas principalmente por macrófagos e

monócitos circulantes (CONLON & LAW, 2004). Nos seres humanos, também já foram identificadas ambas as isoenzimas (ZAVIALOV & ENGSTRÖM, 2005).

O óxido nítrico (NO) é outro mediador químico extremamente importante no processo inflamatório. O óxido nítrico é um gás incolor e estável, moderadamente solúvel em água, sua meia-vida é curta e é a molécula de secreção celular de mamíferos com menor peso molecular. A L-arginina e a L-citrulina são moléculas utilizadas por inúmeras células para produzir o óxido nítrico. O NO está envolvido com vários fenômenos como: vasorrelaxamento dependente do endotélio, citotoxicidade mediada por macrófagos, inibição da ativação, adesão e agregação plaquetária, relaxamento do corpo cavernoso peniano humano, regulação da pressão sanguínea basal, depressão sináptica a longo prazo, potencialização da transmissão sináptica a longo prazo, microcirculação medular e glomerular e prevenção de piloroespasmo em estenose pilórica hipertrófica infantil (CERQUEIRA & YOSHIDA, 2002).

Citocinas são substâncias pertencentes a uma família de peptídeos sintetizada por monócitos e linfócitos, cujas principais são a interleucina 1 (IL-1), o fator de necrose tumoral (TNF) (MONTENEGRO & FRANCO, 1996) e as quemocinas, como interleucina-8 (IL-8) em humanos e quemocina para neutrófilos, em camundongos (MANDERSCHEID et al., 2004).

O fator de necrose tumoral (TNF- ) liberado no local da inflamação promove a liberação de outros mediadores químicos e a ativação celular ocasionando na expressão de moléculas de adesão no endotélio e nos leucócitos (SEELY et al., 2003).

A interleucina (IL- ), liberada por macrófagos, atua próximo à célula onde foi liberada e possui atividade pró ou antiinflamatória. Promove sua ação através da ativação da liberação de TNF- pelos macrófagos, células endoteliais, linfócitos e fibroblastos e IL-6 por macrófagos e células hepáticas (HIETBRINK et al., 2006).

As quemocinas ligam-se a receptores com sete domínios transmembranares (C-X-CR1 e C-X-CR2) (DI CIOCCIO et al., 2004) e fazem a quimiotaxia de neutrófilos.

O processo inflamatório pode apresentar dois tipos de respostas: uma denominada transitória ou aguda, predominando alterações vasculares exsudativas e outra denominada

crônica, quando o estímulo lesivo ou modificado permanece por períodos relativamente longos, desencadeando grande proliferação celular, que não raramente levará a lesão funcional do órgão afetado (GARCIA LEME, 1979).

A primeira fase da inflamação, conhecida como fase aguda, é caracterizada pela presença de vários eventos celulares e vasculares: mudança de calibre e fluxo na microcirculação levando à vasodilatação das arteríolas; aumento da permeabilidade vascular das vênulas em consequência da abertura das junções entre as células levando à formação de exsudato rico em proteínas desencadeando o edema local; migração de leucócitos do sangue circulante para o local a inflamação (ALBERTINE et al., 2001) (Figura 9). Os eventos celulares e vasculares são mediados por substâncias químicas conhecidas como mediadores químicos, podendo atuar isoladamente, associadamente ou em sequência podendo ampliar a resposta inflamatória (DREUX, 2005). São vários os locais onde podem ser sintetizados os mediadores químicos: no plasma, células e tecidos agredidos. Dentre esses mediadores, podem ser destacados a histamina, cininas plasmáticas, serotonina, prostaglandinas (PGs), elementos formados durante a ativação do sistema complemento, proteases neutras, proteínas catiônicas de origem lisossomal, produtos decorrentes da degradação de fibrina (PDF), fatores reativos de linfócitos, citocinas, entre outras (DREUX, 2005).

Figura 9 – Etapas do processo inflamatório: estímulo, aumento da permeabilidade vascular, formação do edema e recrutamento de leucócitos . Fonte: Castardo, 2007.

A histamina e a serotonina, aminas vasoativas, são liberadas dos mastócitos e das plaquetas. A histamina é o primeiro mediador a atuar na inflamação aguda promovendo aumento da permeabilidade vascular e uma contração do endotélio venular com alargamento de junções celulares interendoteliais. A serotonina corresponde a um segundo mediador pré formado que possui ações semelhantes as da histamina (COTRAN et al., 1996).

O ácido araquidônico é uma substância precursora para várias moléculas, dentre elas: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. As prostaglandinas originadas da conversão do ácido araquidônico agem como importantes substâncias vasodilatadoras. A liberação do ácido araquidônico ocorre pela estimulação específica de receptores da superfície celular promovendo a subseqüente ativação de fosfolipases A2 (CARVALHO et al., 1990) (Figura 10).

Duas grandes rotas do ácido araquidônico em mamíferos possuem grande importância no papel fisiológico da inflamação, a via da ciclooxigenase (COX) e a via de lipoxigenase.

Prostanois, dentre eles as prostaglandinas e tromboxano A2, são produzidos pela via da ciclooxigenase e leucotrienos são produzidos pela via da 5-lipoxigenase, ambas iniciadas com a ação da fosfolipase A2 (YOSHIKAI, 2001) (Figura 10).

Dois tipos de COX são relatados: ciclooxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX- 2). A COX-1 é uma enzima constitucional presente em muitos tecidos e está envolvida na homeostase tecidual. A COX-2 é induzida em células inflamatórias e é considerada como sendo a enzima que produz os mediadores da inflamação da classe dos prostanois (FONSECA et al., 2002).

As prostaglandinas constituem uma família complexa de derivados de ácidos graxos, sintetizadas por quase todas as células de mamíferos. Possuem efeitos intracelulares importantes em condições fisiológicas e patológicas (FONSECA et al., 2002). As prostaglandinas produzidas pela via da ciclooxigenase incluem prostaglandina E2 (PGE2),

prostaglandina D2 (PGD2), prostaglandina F2 (PGF2 ), prostaglandina I2 (PGI2) (COTRAN et

al., 1996) (Figura 10).

Na via da 5-lipoxigenase, dentre os leucotrienos mais importantes destaca-se o leucotrieno B (LTB), que causa aderência dos neutrófilos ao endotélio das vênulas pós capilares, sendo também um importante quimiotático para neutrófilos (CORREA, 2001).

Figura 10 – Geração dos metabólitos do ácido araquidônico e seus papéis na inflamação. Fonte: Castardo, 2007.

A inflamação crônica é proveniente da ação de agentes infecciosos persistentes, exposição prolongada a agentes lesivos ou como manifestação de doença auto-imune. Esse tipo de inflamação manifesta-se de forma lenta, menos agressiva, de duração prolongada e muitas vezes, assintomática.

Na inflamação crônica é característica a infiltração de células mononucleares (linfócitos, plasmócitos e macrófagos) no tecido, destruição tecidual e fibrose.

As inflamações, tanto aguda como crônica, geram alterações teciduais e sistêmicas. As alterações teciduais principais são: inflamação serosa, fibrinosa, purulenta e úlcera. Os efeitos sistêmicos podem ser salientados como a produção de mediadores químicos, radicais livres de oxigênio e constituintes lisossômicos.

Diversas enfermidades envolvendo processos inflamatórios afetam a população mundial, como: artrite reumatoide, gota, asma, transtornos neurodegenerativos. Além dessas,

muitas outras doenças menores estimulam um processo inflamatório no organismo como resposta a traumas físicos ou alergias (FRANCO et al., 2007).