Propriedades Biofarmacêuticas e Farmacocinéticas

O maior obstáculo para o tratamento com a quercetina, por via oral, está relacionado à sua baixa biodisponibilidade. Este composto sofre intensa reação de conjugação, formando compostos glicuronados e sulfatados que diferem dos seus parentes em tamanho, polaridade e forma iônica (Figura 3) (YU et al., 2002; KROON et al., 2004; WENZEL e SOMOZA, 2005). Do ponto de vista biológico, tais reações de conjugação resultam numa mistura de compostos apresentando diferenças significantes no seu potencial redox. Por exemplo, a atividade antioxidante de conjugados de quercetina é, em média, metade daquela da correspondente forma aglicona, e variações existem de acordo com a posição onde ocorre a reação, visto que dois de seus principais metabólitos, quercetina-3’-sulfato e 3’-metil-quercetina-3-glicurônico demonstraram serem completamente inefetivos (JANISCH et al., 2005).

Além disso, a sua baixa solubilidade aquosa é um fator que limita sua administração e/ou absorção. Um pró-fármaco derivado da quercetina hidrossolúvel foi sintetizado (QC-12: 3'(N- carboximetil)carbomil-3,4', 5,7- tetrahidroxiflavona) e testado em humanos, no entanto, após administração oral, nem o derivado, nem a QU foram detectados no plasma, indicando que a alteração na molécula não tornou o composto biodisponível por via oral (MULHOLLAND et

al., 2001).

A quercetina presente nas plantas, frutas e legumes encontra-se em grande parte, na forma hidrofílica glicosídica (QU-Glic), que não é absorvida diretamente com facilidade (GRAEFE, et al., 1999; GRAEFE

et al., 2001). A ligação glicosídica é hidrolisada pela enzima β-

glicosidase, encontrada no fígado, nos rins, e no intestino. Esta enzima possui alta afinidade por glicosídeos de flavonóides e isoflavonóides quando a glicose está ligada ao carbono nas posições 7 ou 4’. Porém, flavonóides 3’-glicosídicos não são substratos para a enzima, possivelmente devido ao impedimento estérico (DAY et al., 1998; BOOTS et al., 2008).

A QU-Glic começa a ser hidrolisada na cavidade oral, por bactérias e/ou enzimas presentes no citosol das células epiteliais, liberando a forma aglicona, biologicamente mais potente, na superfície das células epiteliais (WALLE et al., 2005). No estômago, a forma glicosídica parece não ser absorvida (DAY et al., 2000) e no intestino delgado, a difusão passiva da QU-Glic pelas membranas celulares dos enterócitos é dificultada, em função do caráter hidrofílico deste

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composto. Para que ocorra a absorção, as enzimas β-glicosidases deglicosilam o composto, liberando a forma aglicona, que é capaz de atravessar a membrana do enterócito por difussão passiva (DAY et al., 2000). aa bb c c dd e e ff

Figura 3. Quercetina (a) e seus principais metabólitos. (b) 4´-_O-metil- quercetina, (c) 3´-O-metil-quercetina, (d) quercetina glicorunizada, (e) quercetina-O-quinona e (f) 2´-glutationil-quercetina.

Uma segunda rota para a absorção dos glicosídeos de quercetina envolve o transportador de glicose dependente de sódio (SGLT-1). Estudos em linhagem de células confirmaram que a quercetina- 4´- glicosídeo é transportada pelo SGLT-1 através da membrana apical dos enterócitos, onde posteriormente é hidrolisada pela atividade da enzima citosólica β-glicosidase (DAY et al., 2000; WALGREN et al., 2000;

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NEMETH et al., 2003). Outros estudos sugerem que transportadores de proteínas do intestino delgado, tipo transportador de glicose isoforma 2 (GLUT2) e a proteína de resistência a múltiplos fármacos 2 (MRP2) também podem estar envolvidos no processo de absorção (WALGREN

et al., 2000b; WOLFFRAM et al., 2002; SESINK et al., 2005). Além da

atividade da glicosidase presente no intestino delgado, várias bactérias da flora intestinal são capazes de quebrar a estrutura de quercetina e clivá-la em pequenas moléculas como os ácidos fenólicos (KIM et al., 1998; SCHNEIDER et al., 1999; SCHNEIDER; BLAUT, 2000; BOOTS et al., 2008).

Seguindo a rota do trato gastro-intestinal (TGI), os glicosídeos que ainda não foram metabolizados e/ou absorvidos no intestino delgado são transportados para o cólon. A microflora colônica expressa as enzimas α,L-ramnosidase e a β-D-glicosidase, o que permite a eficiente deglicosilação da QU-Glic. Além disso, a microflora colônica também é capaz de outras reações metabólicas incluindo a quebra dos anéis A e/ou B da quercetina, levando a formação de moléculas de baixo peso molecular. No cólon, tanto a forma aglicona quanto os produtos de degradação de quercetina podem ser absorvidos para a circulação ou excretados via fezes (RICE-EVANS et al., 1996, AURA et al., 2002). Após a absorção pelo intestino delgado ou cólon, a QU passa para a circulação sistêmica alcançando o fígado pela veia porta. O fígado é considerado principal órgão de metabolismo de fármacos, o qual é altamente dependente de enzimas como a catecol-O-metil transferase (COMT), a uridina-difosfato glicuronosil transferase (UGT), e a sulfotransferase (ST) (AKSOY et al., 1993; COUGHTRIE et al., 1998; KING et al., 2000). Neste órgão, a quercetina é extensivamente metabolizada formando conjugados glicuronizados, metilados e sulfatados (PISKULA e TERAO, 1998; CRESPY et al., 2001; BOERSMA et al., 2002; OLIVEIRA et al., 2002). Após a metabolização, os conjugados passam para a circulação sistêmica onde se ligam a proteínas plasmáticas ou são excretados na bile (O'LEARY et

al., 2003). Como β-D-glicuronidase também esta presente na microflora,

os glicuronídeos de QU excretados via bile também podem ser deglicuronizados, liberando novamente a forma aglicona e possibilitando o ciclo enterohepático (AURA et al., 2002). As proteínas plasmáticas ligadas à quercetina glicuronizada penetram em tecidos e através da enzima β-glicuronidase, sofrem uma deglicuronização, resultando na liberação da forma aglicona da quercetina, que age na célula como composto bioativo (O´LEARY et al., 2003).

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Poucos estudos determinaram a concentração plasmática da forma aglicona de quercetina. GUGLER e colaboradores (1975) administraram 100 mg de QU a humanos por via intravenosa e verificaram que 98% do composto ligou-se a proteínas plasmáticas e 7,4% foi excretado na urina na forma de metabólito conjugado. Por outro lado, quando 4 g de quercetina foi administrado por via oral, a quercetina não foi detectada pela técnica de fluorimetria, nem no plasma, nem na urina. Em um estudo realizado por MOON e colaboradores (2008), 500 mg de QU foi administrada 3 vezes em indivíduos saudáveis durante 7 dias e sua concentração foi determinada no plasma e na urina por HPLC-EM. Os resultados de QU na forma intacta e de seus conjugados foi de 15,4 ng/mL, após 3 horas e de 336 ng/mL, após 4 horas, respectivamente. A recuperação da forma intacta e conjugada na urina variou de 0,05-3,6% e de 0,08-2,6%, respectivamente.