Propriedades Farmacológicas

A quercetina tem sido estudada como potencial agente terapêutico contra uma série de doenças, tais como, câncer, doenças neurodegenerativas, diabetes, disfunções cardiovasculares, doenças inflamatórias, entre outros, assim como agente no combate do envelhecimento (GALVEZ et al., 1993; FORMICA e REGELSON, 1995; SHOSKES, 1998; MIDDLETON, et al., 2000; BOOTS et al., 2008). As propriedades medicinais desse composto são principalmente atribuídas a sua capacidade antioxidante, anti-radicais livres, modulação da expressão gênica e interação com as vias de sinalização celulares, tais como, supressão da proliferação celular, indução da parada no ciclo celular e apoptose, inibição de várias quinases, promoção de diferenciação celular e inibição da glicoproteina P, a qual é responsável pela resistência a múltiplos fármacos das células tumorais (IKEGAWA

et al., 2002; CIPAK et al., 2003; SOOBRATTEE et al., 2005).

Em um grande número de estudos in vitro a quercetina foi caracterizada com um potente antioxidante com capacidade de seqüestrar espécies reativas de oxigênio, oxigênio singleto e radicais de diferentes origens (RICE-EVANS et al., 1996; VAN ACKER et al., 1996; CAO et al., 1997; AHERNE e O'BRIEN, 1999; YAMAMOTO et

al., 1999). Um estudo de relação estrutura- atividade identificou os

elementos estruturais na estrutura dos flavonóides que contribuem para a sua atividade antioxidante. A quercetina possui todos esses elementos na sua estrutura, os quais incluem a dupla ligação C2=C3, o grupamento cetona em C4, o grupo hidroxil em C3 e a estrutura orto-difenólica (grupo catecol) no anel B (Figura 2A) (RICE-EVANS et al., 1996).

Existem muitas evidências científicas baseadas em estudos in

vitro indicando que a quercetina também apresenta efeito protetor

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alvo de oxidantes pró-inflamatórios, tais como o ácido hipocloroso (HOCl) e peroxinitrito (ONO-2), os quais são formados durante as reações metabólicas, principalmente no recrutamento de células inflamatórias nos tecidos tumorais onde se observa um aumento exponencial de espécies reativas de oxigênio (EROS). Os EROS podem danificar proteínas, ADN e ARN, bem como oxidar ácidos graxos das membranas celulares, o que pode aumentar o número de mutações (MERTENS-TALCOTT e PERCIVAL, 2005). Desta forma, um dos mecanismos de quimioprevenção da quercetina está associado a sua capacidade de eliminar espécies reativas deletérias, como o ânion superóxido, radical hidroxila, óxido nítrico e peroxinitrito (MERTENS- TALCOTT e PERCIVAL, 2005).

Um segundo possível mecanismo de proteção da QU contra o câncer consiste na capacidade de modulação do metabolismo de carcinógenos, por meio da inibição e/ou indução de enzimas envolvidas no processo de biotransformação destes, tais como a glutationa- transferase e quinona redutase, as quais protegem células e tecidos contra carcinógenos endógenos e exógenos intermediários (ZHANG et

al., 1992; TALALAY et al., 1995;). Adicionalmente, a quercetina é

conhecida como um potente inibidor de enzimas do sistema citocromo P450 (KUO et al., 2004; WALSKY et al., 2005).

A quercetina também apresentou efeito inibitório sobre a proliferação de linhagens de células tumorais in vitro, entre elas, células de câncer de estômago, cólon, próstata, mama e pulmões (CSOKAY et

al., 1997; KAPISZEWSKA et al., 2007). Muitos mecanismos para este

efeito têm sido propostos, entre eles a apoptose e/ou paralisação do ciclo celular na fase G1 ou na fase G2/M (CHOI et al., 2003; ONG et al., 2004; YANG et al., 2006; LEE et al., 2003; JEONG et al., 2009). A habilidade da quercetina em modular a atividade de enzimas envolvidas na tradução de sinais, desenvolvimento e crescimento celular, incluindo a fosfatidilinositol-3-quinase, proteína quinase C e a proteína tirosina quinase, também é relacionada à produção deste efeito antiproliferativo, assim como a regulação da expressão da proteína mutante p53 e inibição das proteínas de choque térmico (MATTER et al., 1992; AGULLO et

al., 1997; LAMSOM e BRIGNALL, 2000). Outra possível via de

indução de processos apoptóticos decorre da ativação de caspases, proteases essenciais na morte celular que também corroboram para a supressão de tumores e a capacidade de ligação com receptores de estrogênios (LAMSOM e BRIGNALL, 2000; YOSHIZUMI et al., 2001).

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A atividade antitumoral ainda pode estar relacionada com a inibição da angiogênese. Um estudo realizado em células endoteliais das veias de cordões umbilicais humanos demonstrou que após exposição à quercetina, ocorreu uma diminuição na expressão e atividade da enzima matriz-metaloproteinase-2, relacionada ao processo angiogênico de migração, invasão e formação de vasos (TAN et al., 2003).

O efeito antidiabético deste composto foi testado por Vessal e colaboradores (2003) em modelo de diabetes induzido por estreptozocina. Neste estudo foi verificado que o grupo tratado com quercetina apresentou uma diminuição da concentração de glicose no plasma, de forma dose-dependente e os autores sugerem que este efeito pode estar relacionado à regeneração das ilhotas pancreáticas e conseqüente aumento da liberação de insulina.

A ação antihistamínica e antioxidativa da quercetina também foi verificada em lesões gástricas induzidas por etanol em ratos. O grupo tratado com quercetina apresentou diminuição significativa no número de mastócitos e da área das lesões gástricas, indicando que a quercetina apresenta efeito antiperoxidativo, antioxidante e antihistaminico neste modelo experimental (KAHRAMAN et al., 2003).

A quercetina, igualmente apresenta capacidade de reduzir processos inflamatórios agudos, crônicos e sub-clínicos, uma vez que induz a produção de mediadores responsáveis pela diminuição da produção de interleucinas (IL), possui ação anti-histamínica e apresenta potente efeito inibitório na formação de leucotrieno B4 em leucócitos. Esta substância causa ainda a supressão da produção de TNFα e óxido nítrico nos macrófagos e mastócitos, além de inibir a formação de importantes agentes pró-inflamatórios, reduzindo a ativação e o recrutamento de células inflamatórias (MIN et al., 2007; ROGÉRIO et

al., 2007; BISCHOFF, 2008). Rogério e colaboradores (2007) testaram

este composto em modelo de asma alérgica e demonstraram que ocorreu uma redução do recrutamento de eosinófilos no grupo tratado com quercetina. Este efeito foi atribuído à propriedade inibitória que este flavonóide exerce sobre alguns mediadores inflamatórios, assim como a regulação da via do NF-κB. A inibição deste fator de necrose é associada com a supressão da expressão de genes decodificadores de quimiocinas como a IL-8 e a adesão molecular, as quais são rotas cruciais para o controle do recrutamento de eosinófilos.

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