Disfunção endotelial induzida pela hiperglicemia:
5) Via da proteína cinase C (PKC) A isoforma ß da proteína cinase C, induzida pelo diacilglicerol (DAG) ou pela via AGE-RAGE, activa moléculas, como o
NF-kB, o factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF), o TGF-ß ou a endotelina-1, que aumentam a permeabilidade, vasomotricidade, activação endotelial, sinalização por factores de crescimento e de sinalização. A PKC inibe a produção de NO e prostaciclina [figura 17] (89,90).
A lesão das células endoteliais [figuras 15 e 18] leva a:
1) Redução da actividade da NO sintase e consumo directo de NO pelo superóxido (O2-) na formação de peroxinitrito (ONOO-). A redução do NO, assim como
da prostaciclina, causam redução da vasodilatação dependente do endotélio (91).
2) Produção aumentada de endotelina-1 e angiotensina-II, que vão actuar no músculo liso, levando a vasoconstrição e «remodeling» microvascular (92).
3) Perturbações da angiogénese (síntese deficiente de VEGF) (93).
4) Sobreprodução de factores pró-trombóticos (factor de von Willebrand, inibidor do activador do plasminogénio-1) e de moléculas de adesão leucocitária (molécula de adesão da célula vascular 1 (VCAM-1), molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), E-selectina), o que facilita a agregação plaquetar e a inflamação local (94,95).
Figura 18 – Alterações associadas à disfunção endotelial (Adaptado de Crea et al. (2014). Coronary Microvascular Dysfunction. eBook. Fist edition, Springer. Milan).
Estímulo Anormal
Função endotelial normal: - Vasodilatação - Anti-agregação - Anti-inflamatório - Anti-proliferativo - Barreira biológica Disfunção endotelial: - Vasoconstrição - Agregação plaquetária - Pró-inflamatório - Proliferativo - Aumento da permeabilidade
32
«Remodeling» microvascular induzido pela hiperglicemia:
O «remodeling» microvascular ocorre com espessamento da membrana basal, hipertrofia do músculo liso e hialinização da camada média da parede vascular. Podem observar-se microaneurismas capilares (96,97). Estas alterações são induzidas por perturbações no metabolismo do músculo liso vascular (secundárias à hiperglicemia, resistência à acção da insulina e acumulação de ácidos gordos livres) e pela acção de moléculas produzidas no endotélio (angiotensina-II, endotelina-I) e citocinas inflamatórias (IL-6, TNF ) (98–100).
Uma das vias intracelulares mais importantes no «remodeling» microvascular é a do factor nuclear kB (NF-kB) [quadro 5], que activa a expressão de factores de crescimento e de sobrevivência celular, a diferenciação fenotípica fibroblasto-like (produção de TGF-ß e metaloproteinases, associados à fibrose da parede e perivascular) e a inflamação (101,102). O NF-kB é activado por:
1) Vias de lesão microvascular induzidas pela hiperglicemia, já abordadas no âmbito da disfunção endotelial.
2) Ligação da angiotensina II ao receptor de AngII tipo I (AT1R) (14).
3) Ligação da endotelina-1 ao receptor ETA (103).
Quadro 5 – Vias de sinalização do NF-kB
Indutores do NF-kB Interleucinas, factores de crescimento,
mitogénios
IL-1, TNF- , IFN-γ, PDGF, VEGF
Microrganismos, vírus e os seus componentes
LPS, Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi,
Shigella dysenteriae, Plasmodium falciparum
Factores físicos Radiação UV, Radiação γ, Shear stress
Outros Stress oxidativo, trombina, homocisteína, lesão isquémia- reperfusão, leptina, metais pesados, complemento Genes regulados pelo NF-kB
Interleucinas, factores de crescimento IL-1, IL-6, IL-8, TNF- , G-CSF, M-CSF, GM- CSF, MCP-1 , RANTES
Citocinas e moléculas de adesão E-selectina, ICAM-1, VCAM-1, LOX-1, RAGE Indutores de apoptose A20, A1, XIAP, c-IAP1, c-IAP2
Imunomoduladores MHC-I, MHC-II, factor regulador do interferão Outros iNOS, COX-2, factor tecidual, PAI-1, MnSOD,
MMP-2, MMP-9
(Adaptado de Martin et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:e83-e88).
As consequências na função microvascular das alterações estruturais e funcionais associadas ao «remodeling» arteríolar já foram descritas anteriormente.
33
Em ratos com fenótipo diabético db/db, o bloqueio do receptor AT1R durante 4
semanas com losartan associou-se a regressão no «remodeling» microvascular e a aumento da reserva coronária (104).
O bloqueio selectivo dos receptores ETA em doentes diabéticos associou-se a
valores de reserva de fluxo coronário (3,33±0,5) superiores aos obtidos com placebo (2,3±1,2) e mais próximos dos valores obtidos nos indivíduos sem doença (4,9±2,3) (105).
A hiperglicemia está também associada à inactivação de canais de potássio dependentes de ATP (KATP) no músculo liso vascular, responsáveis pela vasodilatação arteríolar coronária em resposta à hipoxia e à isquémia, vulgo vasodilatação metabólica, que é independente do endotélio (106,107).
34
Terapêutica da disfunção microvascular coronária em
doentes diabéticos
Figura 19 – Proposta de algoritmo para diagnóstico e terapêutica da disfunção microvascular coronária (Adaptado de Kibel et al. Journal of International Medical Research. 2017; 45(6): 1901–1929).
Ecocardiografia com estudo de Doppler
PET
Ressonância magnética cardíaca
Coronariografia Doppler intra- coronário Doença Subclínica Angina Microvascular Miocardiopatia/ Insuficiência Cardíaca Se as técnicas não invasivas forem positivas Controlo glicémico Controlo dos factores de risco
Alterações do estilo de vida
Inibidores da enzima de conversão da angiotensina Antagonistas dos receptores
da Angiotensina II Prevenção das complicações da diabetes Ácido acetilsalicílico Estatinas
Todos os pacientes com Angina Microvascular
Beta-bloqueantes Bloqueadores dos Canais de Cálcio
Nitratos de longa acção Ivabradina Ranolazina Trimetazidina Sintomas de Insuficiência Cardíaca Diuréticos da ansa Antagonistas da aldosterona
35
Actualmente, as estratégias terapêuticas da angina microvascular são baseadas em evidência científica escassa, pois estão concluídos poucos ensaios clínicos nesta população (39).
O algoritmo elaborado por Kibel et al. [figura 19] é uma proposta para diagnóstico e tratamento da disfunção microvascular coronária em doentes diabéticos (15).
A minimização dos factores de risco de angina microvascular deve ser incentivada em todos os doentes (38). Pauly et al. estudaram o efeito do quinalapril (um inibidor da enzima de conversão da angiotensina) em 13 mulheres com angina microvascular e verificaram uma subida significativa na reserva de fluxo coronário (+0,55 ± 0,50) (108).
A prevenção secundária, com ácido acetilsalicílico e estatinas, está recomendada em todos os doentes diabéticos com angina microvascular. O efeito anti-inflamatório e anti-aterosclerótico das estatinas parece ser útil no tratamento da disfunção microvascular coronária (109).
Os beta-bloqueantes estão recomendados como terapêutica de primeira linha para controlo sintomático, pela redução das necessidades metabólicas do miocárdio e pelo aumento da perfusão diastólica. Os beta-bloqueantes de terceira geração (carvedilol e nebivolol) parecem ser os mais eficazes na recuperação da reserva do fluxo coronário (110).
Os bloqueadores dos canais de cálcio estão indicados se os beta-bloqueantes não permitirem um controlo eficaz dos sintomas ou não forem tolerados. Porém, um ensaio clínico com diltiazem não demonstrou correcção da diminuição da reserva coronária em doentes com angina microvascular (111).
As restantes opções terapêuticas estão suportadas por um menor nível de evidência científica. Estudos envolvendo fármacos como os moduladores do monóxido de azoto (sildenafil, L-arginina), alfa-bloqueantes ou anti-anginosos (ranolazina, ivabradina) têm tido resultados positivos, ainda que pouco significativos (39,70,112,113).
O tratamento com metformina está associado a recuperação da reserva do fluxo coronário e redução dos episódios de angina (64). Porém, não está provado que o controlo da glicémia contribua para a prevenção e reversão da disfunção microvascular coronária. Valenzuela-Garcia et al. analisaram 314 doentes com angina microvascular
36
(100 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e 214 sem diabetes mellitus tipo 2) e concluíram que hemoglobina A1c inferior a 7,0 mg/dl não se associa a valores de reserva de fluxo coronário mais elevados (74).
37
Conclusão
Em doentes sem doença coronária obstrutiva, sobretudo se diabéticos, do sexo feminino ou idosos, a disfunção microvascular coronária pode manifestar-se clinicamente através de dor pré-cordial ou equivalentes anginosos (cansaço, dispneia, náuseas ou lipotimia) (21).
A angina microvascular tem, geralmente, um padrão estável. Porém, pode apresentar-se como síndrome coronária aguda sem supra-desnivelamento do segmento ST (18).
A angina microvascular não se associa a alterações segmentares da contractilidade miocárdica durante a ecocardiografia com teste de stress, dada a distribuição focal e predominantemente subendocárdica da isquémia provocada pela disfunção microvascular coronária (34).
Raramente, a disfunção microvascular coronária associa-se a síndrome coronária aguda com isquémia miocárdica transmural e alterações da contractilidade, em entidades com fisiopatologia muito específica e, em parte, desconhecida: a angina microvascular variante e a miocardiopatia de takotsubo (18).
O diagnóstico de disfunção microvascular coronária implica a realização de coronariografia (para excluir doença coronária obstrutiva) e teste de provocação intra- coronária com acetilcolina (para excluir angina de Prinzmetal) (33).
Porém, o diagnóstico é feito pela determinação de uma reserva de fluxo coronário igual ou inferior a 2,0, após ajuste para o sexo e idade. Este teste pode ser realizado por métodos invasivos (termodiluição ou Doppler intra-coronário durante cateterismo) (18) e não invasivos (ecocardiografia com Doppler da artéria descendente anterior, ecocardiografia de contraste miocárdico, tomografia por emissão de positrões com captação de rubídio-82 e ressonância magnética nuclear com captação de gadolínio) (18,56,57).
A disfunção microvascular coronária é uma complicação microvascular frequente da diabetes mellitus. A associação entre a hiperglicemia e a redução da reserva do fluxo coronário está bem demonstrada, mesmo em indivíduos sem evidência de doença cardiovascular (5,6,9,60).
A hiperglicemia induz disfunção endotelial e «remodeling» na microcirculação coronária, o que diminui a capacidade de ajustar o tónus vascular às necessidades metabólicas e de oxigénio do miocárdio (18).
38
A disfunção microvascular coronária é o principal mecanismo fisiopatológico da miocardiopatia diabética (66–75). Esta entidade corresponde a disfunção diastólica (e, mais raramente, sistólica) do ventrículo esquerdo, na ausência de doença arterial coronária, hipertensão arterial ou valvulopatias (76,81).
Em doentes diabéticos, a disfunção microvascular coronária prevê um aumento de risco de eventos cardiovasculares (doença coronária obstrutiva, enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca ou morte súbita) sete vezes superior (27–29). Porém, ainda é escassa a evidência científica sobre o melhor algoritmo de diagnóstico e tratamento desta entidade.
39
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