RELAÇÃO ESTRUTURA –ATIVIDADE EM PIRETRÓIDES

Baseados na estrutura química e nos sinais e sintomas de toxicidade em animais, os piretróides sintéticos podem ser divididos em duas classes: piretróides do tipo I e do tipo II. Em ratos, os compostos do tipo I provocam um quadro de agressividade, prostração, incoordenação e tremores, conhecido como “Síndrome T” (tremores). Esses compostos compartilham na sua estrutura química a ausência do substituinte α-ciano-3-fenoxibenzil. Os piretróides da classe II, que contêm o grupamento α-ciano substituído, provocam movimentos irregulares dos membros, contorções, salivações profusas e convulsões, que caracterizam a “Síndrome CS” (SODERLUND et al., 2002).

A literatura descreve que a relação estrutura-atividade dos piretróides se relaciona melhor às comparações entre as atividades biológicas dos constituintes individuais de uma mistura do que entre misturas de diferentes inseticidas (HIRATA,1995). Tal explanação torna-se mais evidente quando a aplicamos à aletrina, uma mistura de isômeros, por haver diferença de até cem vezes na atividade biológica entre seus isômeros.

A atividade dos componentes na mistura de isômeros pode se manifestar sob formas diferenciadas, como é observado nas piretrinas, onde a piretrina II é responsável por uma paralisia imediata e temporária, após a qual o inseto se recupera, chamada “knockdown”, ao passo que a piretrina I causa a morte do inseto (BARLOW et al., 1971).

A mudança do grupo metila para metoxicarbonila, da piretrina I para piretrina II (Figura 19), propicia um aumento na polaridade da molécula, o que de fato influencia na velocidade de chegada do composto no sítio ativo no sistema nervoso do inseto, o que elucida a ação “knockdown” da piretrina II (BRIGGS et al., 1974), estando os efeitos mais prolongados, os quais de fato matam os insetos, relacionados à piretrina I (BRIGGS et al., 1976).

A presença de grupos doadores ou atratores de elétrons em moléculas de organofosforados e carbamatos, tem influência direta sobre a atividade inseticida desta classe de compostos. Contudo, esse tipo de relação estrutura-atividade não é verificado na classe dos piretróides. A atividade dos compostos da classe dos inseticidas organofosforados e carbamatos se justifica pela habilidade do composto, ou de seus metabólitos, em inibir a enzima acetilcolinesterase, nas fendas sinápticas. Contudo, os piretróides não interagem com tal enzima, estando à atividade biológica dependente, intrinsecamente, da forma molecular, sendo a reatividade química de importância secundária. Daí, a pobre relação da atividade dos piretróides com os grupos que modificam a reatividade química (HIRATA, 1995).

Figura 19. Estruturas da piretrina I e piretrina II, evidenciando os grupos metila e metoxicarbonila, respectivamente (BRIGGS et al., 1974)

A confirmação do principal mecanismo de ação de piretróides surgiu de estudos da genética molecular que evidenciou a redução da sensibilidade neural em Musca domestica, indicando alterações nas funções normais das células neurais em insetos, pela modificação das cinéticas dos canais de sódio (SODERLUND et al., 2002) (Figura 20).

Figura 20. Regiões de atuação dos piretróides, organoclorados e organofosforados no sistema nervoso dos insetos

O O O O O O O O AUMENTO DA POLARIDADE Piretrina II Piretrina I

Em mamíferos, a ação tóxica dos piretróides deriva de sua neurotoxicidade, e ambos os tipos atuam interferindo na abertura de canais de sódio durante a geração e propagação do impulso nervoso. Os piretróides do tipo I prolongam moderadamente a abertura dos canais, resultando em descargas repetidas, enquanto os do tipo II promovem um prolongamento maior da abertura dos canais de sódio, levando à despolarização da membrana e bloqueio do potencial de ação, sem causar disparos repetitivos (BARLOW et al., 2001).

Apesar de sua baixa toxicidade para mamíferos e pássaros, os piretróides são tóxicos para peixes, invertebrados aquáticos e abelhas. Estudos também revelam que invertebrados aquáticos e peixes são extremamente sensíveis aos efeitos neurotóxicos desses inseticidas, quando em contato com a água (REDDY & PHILIP, 1994; MIAN & MULLA, 1992), os quais se têm mostrado mais tóxicos para peixes do que para mamíferos e aves na mesma concentração (BRADBURY & COATS, 1989; EDWARDS et al., 1986; ELLS et al., 1993).

A Figura 21 ilustra a similaridade estrutural existente entre o esfenvalerato e a deltametrina (HIRATA, 1995). O fato de o esfenvalerato possuir a estrutura da parte éster diferentes daquela apresentada pela deltametrina e, apresantar modo de ação semelhante, vem fortalecer a pressuposição de que, nos piretróides, a forma tridimensional da molécula é muito mais importante para a manifestação da atividade biológica do que a reatividade química.

Figura 21. Similaridade estrutural entre o esfenvalerato e a deltametrina (HIRATA, 1995)

Deltametrina Esfenvalerato

Os piretróides, quando comparados a outras classes de inseticidas apresentam reduzido potencial tóxico frente a mamíferos, como pode ser observado na Tabela 1 (ELLIOTT, 1978).

Tabela 1. Comparação das toxicidades de classes de inseticidas (ELLIOTT, 1978) **

**Valores dados em geométricas medidas de DL50, obtidas para uma série de representativos membros de cada classe, contra quatro espécies de insetos e ratos, sem autorização para publicação das espécies e das substâncias químicas envolvidas.

A baixa toxicidade dos piretróides para os mamíferos é devido à rápida degradação metabólica e a uma possível absorção incompleta pelo trato gastrintestinal (BRIGGS et al., 1974; SODERLUND et al., 2002). A presença na molécula de pontos susceptíveis à reações de oxidação e hidrólise, extremamente comuns no metabolismo dos mamíferos, favorece o processo degradativo e a rápida eliminação nestes organismos. Considerando a estrutura básica dos piretróides (Figura 22), a hidrólise ocorre na ligação éster e quebra a molécula em dois fragmentos, uma porção ácida e outra álcool. A oxidação é geralmente o modo de degradação que envolve qualquer parte destas duas porções. Outra reação envolvida é a isomerização, usualmente iniciada pela luz do sol (DEMOUTE, 1989).

Figura 22. Reações químicas envolvidas na degradação de piretróides (DEMOUTE, 1989) Classe de Inseticidas Insetos (mg.kg-1) Ratos (mg.kg-1) Fator de seletividade* Carbamatos 2,8 45 16 Organofosforados 2,0 67 33 Organoclorados 2,6 230 91 Piretróides 0,45 2000 4500

*Relação entre a DL50de ratos e insetos

C H₃ O O CH₃ Ácido Álcool Hidrólise Oxidação