Resolvendo a colite: uma dieta rica em ômega-3 pode ajudar? Os seres humanos são dependentes da suplementação

nutricional de dois tipos de ácidos graxos poliinsaturados essenciais, o ômega-6 e ômega-3. Assim como muitos outros suplementos alimentares, tais como as vitaminas e oligoelementos, esses ácidos graxos são cruciais para o funcionamento celular. Como exposto anteriormente, esses ácidos graxos são precursores de mediadores lipídicos críticos para uma variedade de vias celulares (Weylandt et al., 2007). Apesar da importância do consumo de ômega-6 para o funcionamento normal do organismo, vários estudos têm demonstrado que uma dieta rica neste ácido graxo pode aumentar significativamente a suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças inflamatórias crônicas, enquanto que uma dieta rica em ômega-3 parece exercer inúmeros benefícios sem efeitos indesejáveis (Bernstein, 2010).

Estudos recentes revelaram que pacientes com IBD estão sempre em busca de informações sobre dietas e sua relação com a doença. Entretanto, pouco ainda se sabe como os alimentos podem influenciar o desenvolvimento das IBD. Devido à grande prevalência das IBD em países desenvolvidos ocidentais e a uma menor ocorrência em países desenvolvidos do oriente, é comum questionar se o estilo de vida e os diferentes tipos de dieta nesses países poderiam contribuir para o surgimento dessas patologias (Bernstein, 2010). Poderia uma dieta rica em peixes, o qual é fonte abundante de ômega-3, comparada a dietas ricas em carne vermelha e açucares fazerem a diferença? Sem dúvida, a chamada fast food dos países ocidentais se espalhou por todo o mundo, e de fato um estudo japonês demonstrou que o aumento da incidência da CD no Japão aumentou consideravelmente após um maior consumo de proteína animal e a introdução do fast food, além do aumento no consumo de ácido graxo ômega-6, comparado ao de ômega-3 (Shoda et al., 1996). Além disso, um estudo pediátrico realizado no Canadá

demonstrou que crianças com CD tinham dieta pobre em peixes, frutas e demais fontes de ômega-3 (Amre et al., 2007).

Neste contexto, as atividades antiinflamatórias das lipoxinas e seus epímeros formados pela presença da aspirina, bem como de análogos estáveis têm sido demonstrado recentemente em modelos animais de colite e IBD, tanto in vivo como in vitro (Weylandt et al., 2007). Por exemplo, Gewirtz e colaboradores (2002) demonstraram que um análogo estável da LXA4 suprimiu a atividade do NFκB em cultura

de células do epitélio intestinal. Esses dados foram confirmados in vivo neste mesmo estudo, uma vez que a administração oral de 10 µg/ml de 15-epi-16-para-fluoro-phenoxy-LXA4 causou redução da severidade da

colite induzida pelo sulfato sódico de dextrana (DSS), com consequente diminuição na expressão de genes para proteínas pró-inflamatórias. Outro estudo similar evidenciou que administração de um análogo estável da lipoxina formado pela via da aspirina, o ZK-192, melhorou significativamente os sinais inflamatórios da colite induzida pelo ácido 2,4,6 trinitrobenzenosulfônico (TNBS) em camundongos (Fiorucci et al., 2004). Adicionalmente, um estudo realizado em humanos demonstrou que a produção de lipoxina em cólons de pacientes com UC é drasticamente reduzida em relação aos cólons de indivíduos saudáveis (Mangino et al., 2006). Esses achados estão de acordo com estudos que observaram que a capacidade na síntese de lipoxinas é bastante reduzida em leucócitos do sangue periférico de pacientes com asma severa (Levy et al., 2005).

Os modelos experimentais de inflamação intestinal têm sido amplamente aplicados para descoberta de novos alvos terapêuticos e, alguns estudos visando desvendar o real envolvimento dos ácidos graxos ômega-3 e seus derivados na prevenção e tratamento das IBD têm demonstrado resultados surpreendentes. Um estudo realizado por Camuesco e colaboradores (2005) demonstrou que o tratamento com óleo de oliva suplementado com óleo de peixe rico em EPA e DHA, reduziu significativamente o índice de atividade da doença e os níveis de TNF-α e LTB4

Estes e vários outros estudos relatam que um aumento no consumo de ácidos graxos derivados do ômega-3 como o EPA e o DHA, resulta no aumento proporcional desses ácidos graxos nas membranas

no cólon de ratos com colite induzida pelo DSS. Outro estudo semelhante evidenciou que a suplementação diária com DHA reduziu drasticamente o dano tecidual colônico, bem como, a expressão gênica de citocinas pró-inflamatórias como a IL-1β e o TNF-α no colón de camundongos com colite experimental induzida pelo DSS (Cho et al., 2011).

fosfolipídicas das células inflamatórias (Lee et al., 1985; Healy et al., 2000). Além disso, pesquisas demonstraram que a incorporação do EPA e DHA nas células inflamatórias ocorre de forma dependente da dose (Healy et al., 2000; Rees et al., 2006), e que isso, em parte, reduz significativamente a incorporação e os níveis celulares de ácido araquidônico. Como resultado disso, há menos substrato para a produção de prostanóides pró-inflamatórios como a PGE2, LTB4

Este mesmo grupo de pesquisa observou ainda que a administração de RvE1 na mesma dose reduziu o índice de atividade da doença, o dano tecidual do cólon, os níveis teciduais de TNF-α, IL-6 e IL-1β, bem como a ativação do NFκB no modelo de colite experimental induzido pelo DSS (Ishida et al., 2010). Além disso, esses trabalhos também comprovaram o envolvimento direto entre o receptor ChemR23 e a RvE1 durante o processo inflamatório intestinal. Esses achados corroboram outro estudo que demonstrou que camundongos transgênicos para proteína fat-1, os quais apresentam níveis elevados de

e tromboxanos, além de uma maior oferta de precursores para a formação de mediadores pro-resolução como as resolvinas em processos inflamatórios (Calder, 2008).

Após a descoberta e a purificação dos mediadores provenientes do ômega-3, muitos grupos de estudo ao redor do mundo se interessaram fortemente em pesquisar a ação direta desses mediadores lipídicos em diferentes doenças de caráter inflamatório. A primeira resolvina a ser totalmente identificada quanto a sua estrutura química e propriedades antiinflamatórias foi a RvE1 (2005). Neste estudo, Arita e colaboradores verificaram que em doses na ordem de nanomolar a RvE1 reduziu a inflamação dérmica, a peritonite, a migração de células dendríticas e a produção da citocina pró-inflamatória IL-12. Ademais, neste mesmo estudo foi descoberto que a ação da RvE1 era mediada através de sua ligação ao receptor órfão de membrana denominado ChemR23, o qual desencadeia uma cascata intracelular que reduz a atividade do NFκB.

primeiro estudo envolvendo as resolvinas e IBD foi realizado por Arita e colaboradores (2005). Neste trabalho foi demonstrado que a administração sistêmica preventiva da RvE1 (1 µg/animal) aumentou significativamente a taxa de sobrevivência, protegeu contra a perda de peso corporal e dano tecidual do cólon de animais com colite induzida pelo TNBS. Além disso, o tratamento com RvE1 reduziu a infiltração de PMN, a atividade da enzima mieloperoxidase (MPO), bem como os níveis de RNAm para os mediadores pró-inflamatórios IFN-γ, IL-12, TNF-α e COX-2 no tecido colônico (Arita, Yoshida et al., 2005).

ômega-3, apresentam resistência no desenvolvimento de colite experimental (Hudert et al., 2006). Em conjunto, esses estudos sugerem existir um papel fundamental dos mediadores derivados do ômega-3 no controle da inflamação intestinal.

Diante da variedade de mediadores derivados do ômega-3, tais como as resolvinas da série E e D, maresinas e protectinas, pouco ainda se sabe sobre as ações fisiológicas e moleculares de cada um desses mediadores lipídicos, bem como seus efeitos benéficos e pró-resolução no processo inflamatório em diferentes doenças importantes como as IBD. Dessa forma, estudar os mecanismos envolvidos no processo de resolução da inflamação nas IBD se mostra altamente necessário, uma vez que a problemática em torno desta patologia e o alto custo dos tratamentos mais eficazes dificultam muito o tratamento adequado dos pacientes. Assim, o desenvolvimento de pesquisas que procurem avaliar o efeito antiinflamatório e pró-resolução dos mediadores anteriormente citados, bem como desvendar os mecanismos pelos quais tais efeitos são desencadeados, pode ser fundamental para o desenvolvimento de uma alternativa terapêutica para a prevenção e/ou tratamento das IBD.

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