2.3.1 – Imunidade inespecífica
As respostas imunes de um hospedeiro ao T. gondii são complexas e envolvem precocemente a ativação de mecanismos da imunidade inespecífica. Estudos em camundongos sugerem que o controle da infecção aguda causada pelo Toxoplasma, deflagra inicialmente uma resposta inata, seguida por uma resposta adquirida antígeno-específica, que é particularmente crítica para a resolução da infecção por taquizoítos (JOHNSON & SAYLES, 1997; ALEXANDER & HUNTER, 1998).
As células dendríticas, derivadas de células da medula óssea, são as mais eficientes células apresentadoras de antígenos (APC: “Antigen-presenting cell”), etapa fundamental para a ativação da imunidade específica (HART,
1997). Para tal, expressam moléculas dos antígenos leucocitários humanos (HLA: “Human leucocyte antigens”) tanto de classe I, quanto de classe II. As células dendríticas se encontram nos epitélios superficiais e, uma vez captado o antígeno, se movem em direção aos órgãos linfóides regionais de forma a entrar em contato com células capazes de reconhecerem o antígeno que transportam (HART, 1997).
Os macrófagos humanos, por sua vez, são fagócitos com função, não só de apresentação de antígenos, através do HLA classe II, mas também de secretar mediadores pró-inflamatórios como o interferon-gama (INF- ), o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α, “Tumor Necrosis Factor-α”), o fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF “granulocyte-monocyte- colony-stimulating factor”), a interleucina-12 (IL-12) e a interleucina-15 (IL-15).
Já as células “natural-killer” (NK) representam um subconjunto de células derivadas da linhagem linfocitária com função citotóxica que secretam citocinas, principalmente o INF- , sendo de grande importância na defesa contra vírus e outros patógenos intracelulares. A ativação inicial das células NK e dos macrófagos pelo T. gondii é importante para o estabelecimento da resistência inespecífica que atuará rapidamente no sentido de reduzir o número de taquizoítos, mesmo antes do desenvolvimento da resposta imune específica. Ao mesmo tempo, a ativação das células NK une a atividade dos mecanismos imunes inatos com os mecanismos anígeno-específicos (BLISS et
al., 1999), pelo estabelecimento de uma rede de citocinas necessárias para
antígenos, a ser realizada pelas células dendríticas, macrófagos e células hospedeiras infectadas (LEWIS & WILSON, 2001).
2.3.2 – Imunidade específica ao T. gondii
Tem sido demonstrado que os mecanismos específicos imunes mediados por células desempenham um papel de destaque na resistência à infecção pelo T. gondii (REYES & FRENKEL, 1987). Assim, a transferência de soro de camundongos cronicamente infectados pelo T. gondii não protege outros camundongos não infectados de uma infecção primária, enquanto que, camundongos com supressão na produção de linfócitos B responsáveis pela imunidade humoral conseguem controlar a infecção primária pelo T. gondii (REYES & FRENKEL, 1987). Por outro lado, camundongos atímicos são muito susceptíveis à infecção pelo T. gondii (LINDBERG & FRENKEL, 1977). Essas observações têm sugerido que, na imunidade específica, a imunidade celular tem um papel preponderante no controle da infecção pelo T. gondii (GAZZINELLI et al., 1993a).
Sob ação da imunidade celular, os T. gondii, que na fase aguda da toxoplasmose se encontram principalmente na forma de taquizoítos, são destruídos, enquanto outros, na forma de bradizoítos, formam os cistos teciduais. Nesses cistos localizados dentro das células hospedeiras ficam protegidos da ação do sistema imune durante a fase crônica da doença (LEWIS & WILSON, 2001). Quando deixam esses locais, os parasitas são
prontamente eliminados pela imunidade do hospedeiro (GAZZINELLI et al., 1993a). A elucidação dos mecanismos pelos quais os hospedeiros imunocompetentes resolvem uma infecção aguda causada pelo Toxoplasma
gondii e controlam a infecção crônica é fundamental para o entendimento da
patogenia da toxoplasmose.
2.3.2.1 – Imunidade celular
A imunidade mediada por células ou imunidade específica é desenvolvida pelos linfócitos T originados no timo, responsáveis principalmente pela defesa contra patógenos intracelulares obrigatórios, com função de promover a sua destruição ou a lise das células infectadas (HAYNES & HEINLY, 1995). Essas ações são exercidas tanto por ação direta, quanto indiretamente através da secreção de citocinas. Para tal, os linfócitos T reconhecem antígenos peptídeos restritos às moléculas de HLA, através de seu complexo TCR (T Cell Receptor – Receptor de células T). Pela natureza das cadeias protéicas da molécula de TCR, os linfócitos T se subdividem em linfócito T alfa-beta (Tα – cadeia α associada à cadeia ) e linfócitos T gama- delta (T δ – cadeia associada à cadeia δ) (ROBEY & FOWLKES, 1998).
Os linfócitos Tα são os mais numerosos, representando cerca de 95% do total de linfócitos e seus receptores estão envolvidos no reconhecimento dos antígenos (TANCHOT et al., 1997). Para a sua ativação, outros sinais são requeridos, envolvendo as moléculas acessórias que facilitam as interações com as APCs ou com as células alvo. Duas dessas moléculas se associam intrinsecamente à função do TCR e por isso são denominadas de co-
receptoras, sendo elas o CD4 e o CD8, que subdividem, respectivamente, os linfócitos T em dois conjuntos: as células T CD4+ que representam 65% dos linfócitos Tα ; e as células T CD8+, que representam 35% dos linfócitos Tα (TANCHOT et al., 1997).
Ambos os linfócitos Tα CD4+ e Tα CD8+ participam de forma associativa e complementar na imunidade celular específica contra os patógenos intracelulares incluindo o T. gondii e outros (DE PAOLI et al., 1992). Células T CD8+ efetoras citotóxicas (CTL) são capazes de lisar células alvo infectadas, mas, para a geração destas células T CD8+ efetoras é requerida a participação da sub-população de células T CD4+ h (auxiliares ou “helper”) (GAZZINELLI et al., 1991). Dessa reação específica, formam-se células de memórias, tanto para células T CD4+, quanto para as células T CD8+.
De acordo com o ambiente propiciado por citocinas produzidas logo após o contato com o antígeno, os linfócitos T CD4+ ainda não estimulados são influenciados pelas citocinas, diferenciando-se em células Th1 (T “helper”- 1) ou em células Th2 (T “helper”-2), com cada subconjunto passando a produzir um perfil diferente de citocinas (MOSMANN et al., 1986). A IL-12 estimula a diferenciação de linfócitos T CD4+ em linfócitos T CD4+ Th1 (TRINCHIERI, 1993). Além disso, foi observado que o IFN- é um potente inibidor da diferenciação de linfócitos T CD4+ em linfócitos T CD4+ Th2 (GAJEWSKI & FITCH, 1988). Dessa forma, os patógenos, como o T. gondii, que estimulam os macrófagos e células NK a produzirem IFN- induzem respostas dominadas pelos linfócitos T CD4+ Th1 tendendo, portanto, para uma imunidade predominantemente do tipo celular. Ao contrário, as citocinas IL-4 e IL-10
estimulam a diferenciação em direção aos linfócitos T CD4+ Th2 e, portanto, para a imunidade predominantemente do tipo humoral (MOSMANN, 1991).
Cada subconjunto de linfócitos T CD4+ Th1 ou T CD4+ Th2, através da produção de citocinas é capaz de inibir reciprocamente a diferenciação e o crescimento das células e da produção de citocinas específicas do outro subconjunto. Essa regulação cruzada provê a base para o entendimento das inter-relações entre resposta imune celular e resposta imune humoral (GAZZINELLI et al., 1993a; TRINCHIERI, 1993).
Os linfócitos T CD4+ Th1 induzem a imunidade celular protetora contra patógenos intracelulares e produzem principalmente as citocinas IL-12 e IFN- , importantes para a diferenciação e proliferação de macrófagos e células NK, mas também para estimular o aumento da produção das imunoglobulinas IgG2a/IgG em camundongos. Os linfócitos T CD4+ Th2 são mais eficientes em induzir a imunidade humoral (MOSMANN, 1991) e produzem principalmente as citocinas IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, que irão coordenar funções como a regulação da produção de Ig E, da eosinofilia e da mastocitose (TOELLNER et al., 1998; LEWIS & WILSON, 2001).
Os 5% restantes do total de linfócitos T no organismo são representados pelos linfócitos T δ que são encontrados em maior concentração em algumas regiões específicas, como a mucosa intestinal e placenta (SCALISE et al., 1992). Uma hipótese bem fundamentada para a ação dos linfócitos T δ propõe que eles poderiam reconhecer os antígenos encontrados nos limites epiteliais, entre o hospedeiro e o ambiente externo. Nesse caso, eles iniciariam uma primeira linha de defesa contra alguns patógenos invasores, antes mesmo do
recrutamento dos linfócitos Tα mais específicos. A resposta das células T δ, observadas em certas infecções, inclusive as desenvolvidas contra patógenos intracelulares, como o T. gondii, em humanos e em camundongos poderiam acontecer independentemente do reconhecimento dos patógenos (LEWIS & WILSON, 2001).
2.3.2.2 – Imunidade humoral
Para as células B serem ativadas para a produção de anticorpos contra antígenos protéicos é necessária a participação das células T CD4+ Th2 através da produção de citocinas tais como IL-4. São necessários ainda, sinais acessórios de moléculas de superfície, como o ligante CD40 expresso nas células T, o qual se liga ao CD40 constitutivamente expresso pelas células B. Este caminho também é importante na sinalização da troca isotípica para a produção de anticorpos (revisado por LEWIS & WILSON, 2001).
Células B humanas produzem cinco isotipos de anticorpos: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE. O IgG e o IgA podem ser subdivididos em subclassses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, IgA1 e IgA2. Todas as classes, com exceção de IgG4, podem ativar a via clássica do complemento.
Os anticorpos são a primeira linha de defesa contra o T. gondii. Eles atuam nos taquizoítos extracelulares que são liberados após a lise de uma célula infectada. Eles limitam a multiplicação dos toxoplasmas através da lise do parasita após a ativação da via do complemento. Atuam também via
opsonização dos parasitas ou aumentando a ação fagocitária dos macrófagos (FILISETTI & CANDOLFI, 2004).
2.3.3 – Rede de citocinas na infecção por T. gondii
Na fase inicial da toxoplasmose aguda sitêmica são necessários uma resposta imune inata e o início do estabelecimento de uma rede de citocinas com a função de fazer a ligação com a imunidade específica que é importante para o controle da toxoplasmose aguda e crônica (JOHNSON E SAYLES, 1997; ALEXANDER & HUNTER, 1998).
Na fase inicial da infecção, com a entrada do T. gondii, os parasitas ainda livres, seus antígenos e seus produtos de secreção induzem as células dendríticas e macrófagos a produzirem citocinas, tais como a IL-1, IL-12, o TNF-α (GAZZINELLI et al., 1993b, 1994; PELOUX et al., 1996) e, possivelmente, IL-15 (KHAN & KASPER, 1996). Essas citocinas e os produtos derivados dos T. gondii ativam diretamente as células NK que passam a destruir as células infectadas com o T.gondii (ALEXANDER & HUNTER, 1998). Ao mesmo tempo, passam a produzir grande quantidade de INF- para intensificar a ativação dos macrófagos infectados (GAZZINELLI et al., 1993a, 1996). Essa ativação estimulada pelo INF- aumenta o metabolismo oxidativo do macrófago, com conseqüente produção da enzima induzível óxido nítrico sintetase (iNOS – “inducible Nitric Oxide Sintetase”) e do peróxido de hidrogênio, em níveis quatro vezes maiores do que em macrófagos infectados
mas não estimulados (MURRAY & COHN, 1979). Isso inibe a replicação e causa a destruição dos taquizoítos fagocitados, reafirmando o efeito parasiticida do peróxido de hidrogênio produzido por macrófagos (MURRAY et
al., 1985).
A ligação da imunidade inespecífica com a resposta imune específica é feita pelo IFN- e IL-12 que passam a favorecer a diferenciação das células Tα CD4+ não estimuladas, em uma população efetora do tipo T CD4+ Th1 que, por sua vez, passa a produzir altos níveis de IFN- (ALEXANDER & HUNTER, 1998). Essa é a fonte de IFN- capaz de conter o parasita durante a fase inicial da infecção aguda e que ajuda a limitar a disseminação da infecção para tecidos onde poderiam formar cistos reativos de taquizoítos.
Uma grande variedade de citocinas participa dessa rede de ativação e é produzida em conseqüência da resposta imune específica do hospedeiro contra o T. gondii. Assim, a IL-12 produzida pelas células T CD4+ Th1 ativadas age como um potente fator de crescimento autócrino para o aumento da ativação das células T CD4+ Th1 e como um ativador parácrino, ativando e aumentando a função tanto de células NK, como de células T CD8+ efetoras em seus efeitos citotóxicos (CARSON et al., 1994). Em contraste, a citocina IL- 5 é predominantemente produzida por células T CD4+ Th2 ativadas e tem alguns efeitos sobre linfócitos B, tais como aumentar a expressão de receptores de IL-2 e promover a proliferação e diferenciação destas células. Por outro lado, a IL-6, uma citocina produzida por macrófagos, parece participar do equilíbrio na resposta pró-inflamatória estimulada por IFN- (CHAO et al., 1994).
A regulação da resposta imune é um processo complexo e necessário para que a resposta inflamatória seja restrita à área de infecção. Para tal se desenvolve um mecanismo de controle, positivo e negativo, envolvendo, respectivamente, o estímulo ou a inibição da produção das citocinas. Por exemplo, TNF-α e IL-1 induzem diretamente a produção pelos macrófagos e células endoteliais de mais TNF-α e IL-1, mas também de IL-6, GM-CSF, M-CSF e G-CSF. Para a modulação, outros macrófagos passam a produzir citocinas que atenuam a produção das citocinas pró-inflamatórias e do tipo Th1. Essas citocinas moduladoras, denominadas antiinflamatórias, incluem a IL-10 (MOSMANN, 1994), TGF- (LETTERIO & ROBERTS, 1998) e antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) (DINARELLO, 1994). A IL-6, IL-10 e a IL-1ra são expressas poucas horas após o TNF-α e a IL-1 serem produzidos, inibindo a produção do TNF-α e IL-1 (DINARELLO, 1991). Por sua vez, citocinas produzidas por células Th1, principalmente IFN- , atenuam a produção de IL-10 (CHOMARAT et al., 1993). A produção dessas citocinas antiinflamatórias é também incrementada pela exposição dos macrófagos a citocinas produzidas por células Th2 incluindo IL-4, IL-10, IL-13 e TGF- (CHOMARAT et al., 1993).
A IL-10 é outra importante citocina moduladora deste sistema de regulação, pois além de inibir a produção de IL-1 , IL-12 e TNF-α por macrófagos, bloqueia ainda a produção de IFN- por células NK (FIORENTINO
et al., 1991a, b). A IL-10 também diminui a expressão de antígenos do MHC de
classe II e de moléculas B7, ambos na superfície dos macrófagos, impedindo a apresentação de antígenos e o desenvolvimento das funções co-estimulatórias dessas células. Ainda mais, no contexto da infecção, a IL-10 inibe a produção
de óxido nítrico nos macrófagos, incapacitando-os de destruir os organismos intracelulares como o T. gondii (NEYER et al., 1997). Uma função fundamental da IL-10 na infecção pelo T. gondii é diminuir a produção de citocinas pelas células NK, linfócitos e macrófagos, especialmente a IL-12, por este último (FIORENTINO et al., 1991b). A produção da IL-10 pelos macrófagos, ao menos em helmintos, favorece o estabelecimento da fase crônica no hospedeiro (SHER et al., 1991).
O IFN- produzido pelas células NK na presença das frações antigênicas do T.gondii (GAZZINELLI et al., 1998) aumenta a síntese de IL-12 pelos macrófagos. Além disso, foram demonstrados os efeitos do TNF-α, IL-1 e IL-15 sobre a IL-12 potencializando sua ação indutora da produção de IFN- pelas células NK (SHER et al., 1993). Assim também ocorre com o efeito inibidor da IL-10 e do óxido nítrico sobre a síntese de IFN- pelas células T CD4+. Ao mesmo tempo em que os macrófagos induzem a imunidade mediada por células, regulam também a resposta imune pela produção da IL-10 e do óxido nítrico (GAZZINELLI et al., 1996).
Estudo realizado em pacientes com RCST observou que aqueles que possuíam altos níveis séricos de IL-13 e IFN- possuíam lesões de retinocoroidite com um menor grau de destruição tecidual. Esse dado sugere que essas citocinas possam estar atuando em conjunto na eliminação dos parasitas e, ao mesmo tempo, na diminuição da resposta inflamatória na retina (AZEVEDO-SILVA, 2001)
2.4 – Quimiocinas
2.4.1 – Estrutura e função
As quimiocinas constituem uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas responsáveis pela movimentação dos leucócitos, incluindo sua migração para locais de inflamação tecidual a partir do sangue.
As quimiocinas são pequenos polipeptídeos de 8 a 12 kDa que contêm duas alças dissulfeto internas. Cerca de 50 quimiocinas diferentes já foram identificadas, sendo classificadas em famílias com base no número e na localização dos resíduos de cisteína N-terminais (ROLLINS, 1997). As duas principais famílias são a das quimiocinas CC, nas quais resíduos de cisteína são adjacentes, e a família CXC, na qual esses resíduos são separados por um aminoácido. Uma terceira família tem como única representante a fractalkina (CX3CL1), em que a característica estrutural é a presença de duas cisteínas separadas por três aminoácidos (CX3C). Finalmente, a quarta família, que também possui apenas um representante, a linfotactina (XCL1), possui uma única cisteína (família C). A nomenclatura das quimiocinas e seus receptores foi recentemente revisada com o objetivo de uniformizar o modo como eram citadas (IUIS/WHO, 2003) (Tabela 1).
Essas proteínas, as quimiocinas, podem ainda ser separadas em duas categorias dependendo da forma como são expressas: 1) constitutivas ou, 2) induzidas. As quimiocinas constitutivas são produzidas normalmente em vários tecidos e recrutam leucócitos, principalmente linfócitos, para esses tecidos na
ausência de inflamação. As quimiocinas induzidas (ou inflamatórias) são produzidas por várias células em resposta a estímulos inflamatórios e recrutam leucócitos para locais de inflamação (MOSER & LOETSCHER, 2001).
Quimiocinas atuam através de receptores trans-membranas de alta afinidade expostas na superfície de células circulantes. Onze receptores diferentes para quimiocinas CC (chamadas CCR1 a CCR11) e seis para quimiocinas CXC (chamadas CXCR1 a CXCR6) já foram identificados (MURPHY ET AL., 2000; MURPHY, 2002). Os receptores de quimiocinas possuem sítios de ligação que podem ser específicos (CCR9, CXCR6), mas, comumente, o mesmo receptor pode ser alvo de ligação de várias quimiocinas do mesmo grupo (Tabela 1). Os receptores de quimiocinas são expressos em leucócitos, com o maior número de receptores diferentes vistos em linfócitos T. A expressão dos receptores de quimiocinas pode definir subtipos de linfócitos T. Além disso, linfócitos T periféricos maduros expressam diferentes receptores de quimiocinas dependendo do seu fenótipo funcional. Por exemplo, células T helper 1 (Th1), que sintetizam IL-2 e IFN- , e mediam a ativação de fagócitos, expressam CXCR3, CCR2 e CCR5. Linfócitos T helper 2 (Th2), que produzem IL-4, IL-5 e são mediadores da produção de anticorpos pelos linfócitos B, expressam CCR3, CCR4 e CCR2 Estas diferenças determinam, em parte, o tipo de resposta imune que irá se desenvolver em um sítio de inflamação (SALLUSTO et al., 1998; WALLACE et al., 2004).
Tabela1 – Quimiocinas humanas identificadas.
Família Quimiocina Nome original Receptores Localização do gene CXCL1 GROα/MIP-2 CXCR2 24q21 CXCL2 GRO CXCR2 4q21 CXCL3 GRO CXCR2 4q21 CXCL4 PF-4 ? 4q21 CXCL5 ENA-78 CXCR2 4q21 CXCL6 GCP-2 CXCR2 24q21 CXCL7 NAP-2 CXCR2 4q21 CXCL8 IL-8 CXCR2, CXCR1 24q21 CXCL9 MIG CXCR3 4q21 CXCL10 IP-10 CXCR3 4q21 CXCL11 I-TAC CXCR3 4q21 CXCL12 SDF-1 CXCR4 10q11.21 CXCL13 BCA-1 CXCR5 4q21 CXCL14 BRAK ? 5q31.1 CXCL15 Lungkine ? ? CXCL16 CXCL16 CXCR6 17p13 CXC CCL1 I-309 CCR8 17q11 CCL2 MCP-1 CCR2 17q12 CCL3 MIP-1α CCR1, CCR5 17q12 CCL4 MIP-1 CCR5 17q12 CCL5 RANTES CCR5 ? CCL6 C10 ? ? CCL7 MCP-3 CCR1, CCR2, CCR3 17q11 CCL8 MCP-2 CCR3, CCR5 17q11 CCL9 MIP-1 ? ? CCL10 CCL10 ? ? CCL11 Eotaxin CCR3 17q11 CCL12 MCP-5 CCR2 ? CCL13 MCP-4 CCR2, CCR3 17q11 CCL14 HCC-1 CCR1, CCR5 17q12 CCL15 HCC-2/MIP- 1δ/Leukotactin-1 CCR1, CCR3 17q12 CCL16 HCC-4/LEC CCR1, CCR2 17q12 CCL17 TARC CCR4 16q13 CCL18 PARC/DC-CK1 ? 17q12 CCL19 MIP-3 /ELC CCR7 9p13.3 CCL20 LARC/MIP-3α CCR6 2q36.3 CCL21 SLC/6Ckine CCR7 9p13.3 CCL22 MDC CCR4 16q13 CCL23 MPIF-1 CCR1 17q12 CCL24 Eotaxin-2/MPIF-2 CCR3, CCR5 7q11 CCL25 TECK CCR9 19q13.3 CCL26 Eotaxin-3 CCR3 7q11 CCL27 ESkine/MCC/Ctack CCR10 9p13.3 CCL28 MEC CCR3, CCR10 5p12 CC XCL1 Lymphotactin α XCR1 1q24 XCL2 Lymphotactin XCR1 1q24 XC CX3C CX3CL1 Fractalkine CX3CR1 16q13
Originalmente as quimiocinas foram estudadas devido ao seu importante papel nos processos inflamatórios; mas atualmente, sabe-se do papel crucial exercida por essas moléculas na estimulação do movimento das células mononucleares pelo corpo e na migração destas do sangue periférico para os tecidos, contribuindo na resposta imune adaptativa e/ou na patogênese de várias doenças (CHARO & RANSOHOFF, 2006).
Além das funções como agente quimiotático de linfócitos, os estudos com as quimiocinas e seus receptores estão revelando outros importantes papéis para essas moléculas. Alguns receptores de quimiocinas, entre eles o CCR5, são os principais co-receptores para certas cepas do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (CHOE et al., 1996; DRAGIC et al., 1996). Estudos recentes têm identificado polimorfismos em genes que codificam as quimiocinas, o que poderia interferir na sua função. Os estudos mais aprofundados abordam a deleção do CCR5∆32 e a infecção pelo HIV. Pacientes com essa mutação são protegidos da infecção pelo vírus (O’BRIEN & MOORE, 2000).
Algumas quimiocinas estão envolvidas na angiogênese por exercerem efeito quimiotático em células endoteliais (por exemplo, CXCL8, CXCL5, CXCL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3), enquanto outras podem exercer um efeito antiangiogênico (CXCL4, CXCL10 e CXCL9) (ROLLINS, 1997). Outro efeito atribuído às quimiocinas é a sua interferência, tanto estimulando quanto inibindo, a hematopoiese. Esses efeitos na hematopoiese vão depender da maturidade das células progenitoras envolvidas (ROLLINS, 1997).
Quimiocinas têm sido relacionadas a metástases tumorais e, contraditoriamente, a inibição do crescimento de células tumorais; infecções e
doenças auto-imunes, como a artrite reumatóide e a esclerose múltipla (WANG
et al., 1996; RANSOHOFF, 2002; VICARI & CAUX, 2002; DONG et al., 2003;
LOETSCHER & MOSER, 2002). Níveis elevados de CCL2, CCL3, CCL4, CCL5 e CXCL10 têm sido encontrados no sistema nervoso central de pacientes com esclerose múltipla e em modelos experimentais dessa doença (BAGGIOLINI et
al., 1997; SORENSON et al., 1999). Em um trabalho recente, pacientes com
esclerose múltipla ativa apresentaram níveis elevados de CXCL10 no líquor, enquanto que os níveis de CCL2 foram significativamente menores quando comparados a controles assintomáticos (MOREIRA et al., 2006). Em pacientes com a forma aguda da coréia de Sydenham, observou-se elevação dos níveis séricos de CXCL9 e CXCL10 (TEIXEIRA-JR et al., 2004). Níveis elevados de CXCL8 têm sido relatados em várias doenças inflamatórias sistêmicas como na