Revisão e discussão de literatura

A neoplasia é um problema comum na medicina veterinária e atualmente é a principal causa de morte nos animais domésticos, sendo responsável por 32% das mortes em gatos. Acredita-se que os casos irão diminuir, pelo fato de que estão vivendo mais tempo, recebem melhorias da nutrição, práticas à medicina preventiva e controle de doenças infecciosas (TOMÉ, 2010).

Os linfócitos são células encontradas no sangue e tecidos e tem função de proteger o organismo de infecções. São as maiores células encontradas nos linfonodos ou “glândulas”. Linfomas ou linfossarcomas são neoplasias caracterizadas pela proliferação de linfócitos malignos. É uma neoplasia hematopoiética e se origina de órgãos linfoides, como medula óssea, baço e linfonodos. O local mais comum acometido são os linfonodos, mas essas células podem crescer em qualquer parte do corpo (ETTINGER, 2008; TOMÉ, 2010; DALECK; NARDI, 2017). O linfoma é a neoplasia mais comum em felinos (ALMEIDA et al., 2019), representando mais de 50% de todos os tumores hemolinfáticos (LITTLE, 2015). Infecções por FIV (vírus da imunodeficiência felina) e FeLV (vírus da leucemia felina) têm sido associadas ao desenvolvimento de linfossarcoma, embora gatos que não possuem as infecções também possam desenvolver a doença espontaneamente (AUGUST, 2006).

A incidência anual de linfossarcomas, é de 200 casos novos a cada 100 mil gatos. Animais adultos e idosos são os mais acometidos, com a idade média de 11 anos, mas pode acometer entre 1 e 16 anos, como ocorreu no animal relatado que possuía 1 ano de idade. Gatos siameses e de raças orientais apresentam maiores riscos de desenvolver a doença (TOMÉ, 2010; DALECK; NARDI, 2017), entretanto, pode acometer qualquer raça, idade e sexo (LITTLE,

2015). Machos apresentam risco duas vezes maior quando comparados às fêmeas,

possivelmente devido ao contágio de FIV e FeLV, ao disputarem território (POPPI, 2019). Os gatos podem apresentar diversas formas da doença, incluindo a digestiva, mediastínica, nodal e extranodal. A forma digestiva é a mais comum no geral associada a gatos mais velhos e FeLV negativos, a mediastínica é mais comum em gatos jovens e FeLV (TOMÉ, 2010). O paciente condiz com a literatura, sobre a forma mediastinal ser mais comum em gatos jovens e FeLV positivos.

O animal relatado, após realizar o teste rápido, foi diagnosticado FeLV positivo e FIV negativo. Estes vírus são fatores predisponentes ao linfoma. A FeLV é causada por um retrovírus, que se integra no DNA da célula hospedeira e provoca alteração no crescimento celular, o que pode ocorrer transformação maligna. A FIV participa da oncogênese e por ser imunossupressor, esse retrovírus compromete o sistema imune, que não consegue destruir as

células malignas (TOMÉ, 2010; LITTLE, 2015; DALECK; NARDI, 2017). Em torno de 25% dos gatos positivos para FeLV desenvolvem linfoma, sendo a incidência dessa neoplasia cinco vezes maior em gatos positivos para FIV em relação aos negativos (TOMÉ, 2010; DALECK; NARDI, 2017). Entre 1960 e 1980, 70% dos casos de linfoma em gatos, eram associados ao vírus da FeLV. Nos últimos vinte anos, ocorreram mudanças no número de gatos infectados, apresentação, sinais clínicos e frequência da localização anatômica. Os casos diminuíram muito após a prática de vacinação, confinamento e testes (POPPI, 2019).

A imunossupressão é um fator de risco para desenvolvimento de linfoma, com isso, foi registrado quase 10% de casos de linfoma maligno, em 95 receptores de transplante renal felino. Outros associam o aparecimento de linfoma com inflamação crônica, como por exemplo, doença inflamatória intestinal. Sarcomas associados às vacinas (síndrome associada com inflamação), também são riscos para o desenvolvimento de linfoma (TOMÉ, 2010). Animais expostos à fumaça de cigarro mostraram 2,4 a 3,2 vezes maiores riscos de desenvolver linfoma (POPPI, 2019).

No geral, os linfomas são classificados em multicêntrico, mediastinal (ou tímico), alimentar, cutâneo e extranodal. Em gatos, essa classificação inclui também linfoma nasal, renal e em sistema nervoso (DALECK; NARDI, 2017).

A forma multicêntrica é mais comum em cães do que em gatos. Em gatos, é mais comum ocorrência de linfonodos mesentéricos, fígado, baço e rim (DALECK; NARDI, 2017). Geralmente, não tem ligação com FeLV (ROBLES, 2016).

O linfoma mediastinal acomete linfonodos mediastinais e/ou timo. O paciente relatado, foi diagnosticado com linfoma mediastinal, apresentando linfadenopatia mediastinal e efusão pleural, que é característica da doença, constatada através da radiografia, podendo apresentar infiltração da medula óssea ou não (ROBLES, 2016). O prognóstico passado ao tutor foi

desfavorável, assim como ocorre na maioria dos animais, principalmente quando desenvolvem

linfomas de células T e/ou quando apresentam hipercalcemia concomitante. Essa alteração de hipercalcemia é frequente em cães e rara em gatos. Em gatos com patologia tímica, 63% tem linfoma e 17% dos gatos com efusão pleural também apresentam essa patologia (TOMÉ, 2010; DALECK; NARDI, 2017). Estudos mostraram que 70% dos gatos com essa apresentação de linfoma eram positivos para FeLV (ROBLES, 2016) e jovens, similar ao animal relatado. Os felinos domésticos mais acometidos são machos, siameses/orientais, com média de 3 anos de idade (TOMÉ, 2010; DALECK; NARDI, 2017). O linfoma multicêntrico também pode apresentar aumento de linfonodos mediastinais (DALECK; NARDI, 2017).

O linfoma alimentar/digestivo é o mais diagnosticado em gatos (AUGUST, 2006).

aumento de linfonodos mesentéricos. A apresentação cutânea em felinos geralmente ocorre em animais idosos, entre 10 e 12 anos e negativos para FeLV. Pode ser isolada ou generalizada, envolvendo mucosa oral, linfonodos, baço, fígado e medula óssea (TOMÉ, 2010; DALECK; NARDI, 2017). O linfoma extranodal acomete órgãos não linfoides, principalmente cavidade nasal, rins, SNC (sistema nervoso central), laringe, traquéia e pele (ROBLES, 2016). O linfoma renal, podendo ser primário ou associado ao linfoma digestivo, acomete gatos com idade média de 7 anos e a maioria são FeLV negativo (TOMÉ, 2010). O linfoma nasal é local, acomete principalmente gatos mais velhos entre 8 a 9 anos, negativos para FeLV e é o tumor nasal mais comum em gatos. O linfoma do sistema nervoso central ocorre tanto em locais intradurais como extradurais, em animais mais velhos e FeLV negativos. Pode ser primário, quando inicia no mesmo, ou secundário quando há outro tipo de linfoma associado. Pode envolver a medula espinhal e encéfalo (TOMÉ, 2010).

Os sinais clínicos podem variar de acordo com a sua localização. Animais com linfoma multicêntrico em estágios iniciais podem apresentar-se assintomáticos. O principal sinal clínico é aumento de linfonodos submandibulares, pré-escapulares, axilares, poplíteos e progridem para linfadenomegalia generalizada, dor quando há abscedação de linfonodos, desconforto, apatia, febre, hiporexia, anorexia, efusão torácica e ascite.

Animais com linfoma mediastinal, podem apresentar aumento de linfonodos palpáveis e linfadenomegalia generalizada, alterações respiratórias como tosse e dispneia, por consequência da efusão pleural ou à formação neoplásica no mediastino. Engasgos e regurgitação, devido à obstrução do esôfago, pela expansão da massa tumoral mediastinal, perda de peso e síndrome de Horner, por compressão do esôfago e comprometer a inervação simpática. Pode-se observar também poliúria e polidipsia decorrentes da hipercalcemia. O padrão respiratório típico é caracterizado por movimentos respiratórios superficiais e taquipnéicos e por expiração forçada. Anorexia, apatia e depressão ocorrem também (TOMÉ, 2010; DALECK; NARDI, 2017). Na primeira consulta, o animal apresentou alguns sinais clínicos compatíveis com a literatura, como dispnéia, aumento dos linfonodos palpáveis, submandibulates, pré-escapulares, axiais e poplíteos. No exame ultrassonográfico, pode-se observar linfadenomegalia generalizada. O animal sentia dor durante a palpação, além de apatia, anorexia e perda de peso (sinais relatados pelo tutor). Na radiografia torácica, foram evidenciados efusão pleural, formação neoplásica no mediastino e traqueia deslocada cranialmente, por conta da neoformação. Após 9 dias do primeiro atendimento, o animal apresentava um quadro muito pior. Com dispnéia severa, provavelmente por maior efusão pleural, mucosas hipocoradas, sarcopenia severa, desidratação, anorexia, apatia e depressão.

Linfoma alimentar desenvolvem sinais de hipertrofia dos linfonodos mesentéricos, anorexia, vômito, diarreia, letargia, fraqueza, emagrecimento e desconforto abdominal (TOMÉ, 2010; LITLLE, 2015; DALECK; NARDI, 2017). Linfomas de localização extranodal, apresentam sinais clínicos variados, de acordo com o órgão afetado (ROBLES, 2016; DALECK; NARDI, 2017). Linfoma do sistema nervoso central em gatos, os sinais serão de acordo com o acometimento, central ou periférico (ROBLES, 2016). O principal sinal clínico é convulsão (DALECK; NARDI, 2017). Os gatos com linfoma nasal normalmente apresentam corrimento nasal unilateral, deformação facial, dispneia, epistaxe, linfadenopatia regional, estertores respiratórios, anorexia e espirros (TOMÉ, 2010; ROBLES, 2016). O linfoma cutâneo pode estar apresentado sinais clínicos variáveis, lesões na pele, prurido é variável e infecção secundária é comum (ROBLES, 2016), eritema, descamação, despigmentação, alopecia, formação de placas e nódulos e ulcerações locais (DALECK; NARDI, 2017). Todos os gatos que possuem linfoma, independente do tipo e local, podem desenvolver infiltração da medula óssea, originando anemia e alterações nos exames de sangue (TOMÉ, 2010).

Por ser uma neoplasia do sistema linfoide, que pode acometer diversas localizações é recomendado uma completa avaliação para confirmar o diagnóstico e a localização anatômica (LITLLE, 2015). O diagnóstico é obtido através da anamnese e exame físico do animal, podendo observar baixa condição corporal e aumento dos linfonodos palpáveis, estas alterações foram observadas no paciente, além de dor durante a palpação de linfonodos. Mucosas pálidas foram evidenciadas no retorno, indicando anemia e trombocitopenia. Podem se apresentar ictéricas, com úlceras urêmicas, indicando falência hepática e renal, respectivamente. A palpação abdominal pode mostrar aumento da expessura das alças intestinais, linfadenopatia mesentérica e organomegalia. Na auscultação cardíaca e pulmonar, não foi percebido sons característicos de presença de massa ou líquido na cavidade, mas podem indicar massa mediastinal ou efusão pleural e nos olhos podem haver alterações como uveíte ou deslocamento da retina (TOMÉ, 2010).

No paciente, todos os exames solicitados pelo veterinário foram realizados, iniciado pelo teste FIV/FeLV seguido de hemograma, bioquímico, radiografia, ultrassonografia, citologia e histopatologia. Exame citológico é considerado um exame de triagem e o histopatológico é realizado através do tecido acometido (ROBLES, 2016). Exames complementares são importantes para caracterizar o estadiamento clínico e extensão da doença, como hemograma, bioquímicos (função renal e hepática), proteinograma, mielograma, exames radiográficos do tórax, ultrassonografia abdominal e para gatos, testes sorológicos de FIV e FeLV (DALECK; NARDI, 2017). Deve também avaliar em todos gatos idosos a tiroxina sérica (T4), para descartar hipertiroidismo (AUGUST, 2006).

As imagens radiográficas do paciente foram compatíveis com neoformação mediastinal, discreta efusão pleural e sem presença de metástase pulmonar. As imagens foram realizadas em três projeções: laterolateral direita, laterolateral esquerda e ventrodorsal, avaliando linfonodos e estruturas pulmonares, mediastinais e pleurais. A ultrassonografia abdominal, observou linfadenomegalia generalizada, linfonodo esternal deslocado até o coração, esplenomegalia e fígado com aparência tóxica, além disso conseguem detectar a expessura da parede gastrointestinal, tamanho e ecotextura de órgãos. É útil também para orientar durante a biópsia (AUGUST, 2006; LITLLE, 2015).

Os resultados apresentados no hemograma pelo paciente foram leucocitose, linfocitose e trombocitopenia, após 9 dias, os exames foram repetidos e teve piora nos resultados, além de apresentar anemia, mas geralmente as alterações hematológicas são inespecíficas (AUGUST, 2006). Enzimas renais e hepáticas estavam dentro do padrão mas podem estar aumentadas. Geralmente está acompanhada de hipercalcemia. A hipercalcemia é decorrente da produção de uma proteína relacionada com o paratormônio, excretado pelas células tumorais e da reabsorção óssea local (por seu desenvolvimento da medula óssea) ou osteólise, quando ocorre em tecido ósseo. Hipoalbunemia é outra alteração encontrada em pacientes com linfoma (DALECK; NARDI, 2017). Níveis de cálcio e albumina não foram dosados no paciente relatado.

A citologia aspirativa por agulha fina (CAAF) foi realizada no paciente, a partir do linfonodo submandibular direito. Ela permite diagnosticar linfoma, através da observação de células individuais, em lâminas, sem ver a arquitetura estrutural do tecido. 70 a 75% dos linfomas podem ser diagnosticadas através dessa técnica (TOMÉ, 2010). É um procedimento pouco invasivo, com diagnóstico quase imediato, fácil realização e com baixo índice de falso- negativo. Pode ser realizado dos tecidos acometidos ou de líquidos cavitários (por exemplo, derrames pleurais no linfoma mediastinal). Foram enviadas 6 amostras em lâminas e obteve resultado positivo para neoplasia maligna de células redondas, compatível com linfoma. Quando não fecha diagnóstico, recomenda-se exame histopatológico (LITLLE, 2015). A citologia da medula óssea é útil na determinação de reservas hematológicas, principalmente para gatos FeLV positivos (AUGUST, 2006).

Existem esquemas de classificação histopatológica do linfoma não Hodgkin em seres humanos e esses mesmos esquemas são utilizados para os animais domésticos. Morfologicamente, a classificação é baseada em padrão de crescimento (difuso ou folicular) e constituição celular (células pequenas, grandes, clivadas ou não e diferenciação plasmocitária). Através do exame histopatológico, consegue-se classificar o tipo de linfoma e grau de malignidade. Os linfomas de baixo grau de malignidade são os linfomas linfocítico, centrocítico, centrocítico-centroblástico, linfomas de células T pleomórfico, linfoplasmacítico

e os linfomas de zona T. Os linfomas de alto grau de malignidade são classificados em imunoblástico, centroblástico, linfoblástico e linfoma anaplásico (de grandes células). Mais de 50% dos gatos apresentam linfomas de alto grau de malignidade e um terço do total é do tipo imunoblástico (DALECK; NARDI, 2017). O exame histopatológico do paciente concluiu como linfoma difuso de células grandes e intermediárias, morfologicamente sugestivo de linfoma linfoblástico. Esse tipo de linfoma, é de alto grau de malignidade.

A partir do diagnóstico confirmatório, deve-se estabelecer o estadiamento clínico de acordo com a extensão e gravidade da doença (AUGUST,2006). Deve-se seguir as regras do OMS e pode ser utilizado tanto para gatos quanto para cães. É importante para definir prognóstico e tratamento (DALECK; NARDI, 2017). Os objetivos do estadiamento de tumores animais são: auxiliar o clínico veterinário no planejamento do tratamento, dar alguma indicação de prognóstico, auxiliar na avaliação dos resultados do tratamento, facilitar o intercâmbio de informações entre centros de tratamento, contribuir para a investigação contínua do câncer de animais e contribuir com informações de valor comparativo entre homem e animal (POPPI, 2019). O sistema da OMS é usado rotineiramente para o estadiamento de linfoma em cães (Tabela 30) e gatos (Tabela 31).

Tabela 30 – Tabela ilustrando o estadiamento de linfoma em cães.

Tabela 31 – Tabela ilustrando o estadiamento de linfoma em gatos.

Fonte: Oliveira (2014).

Por ser uma doença sistêmica, a quimioterapia é tratamento para quase todos cães e gatos (AUGUST, 2006). É baseada em administração de fármacos via oral ou intravenosa para interromper as células cancerosas que circulam por todo o corpo (ETTINGER, 2008). É a modalidade primária para tratamento de linfoma felino. Sem o tratamento, a mortalidade é de 40 a 75%, com 4 e 8 semanas após o diagnóstico, respectivamente (LITLLE, 2015). A escolha cirúrgica ou radioterapia são menos úteis, pois são indicados para as formas localizadas

(ETTINGER, 2008; ROBLES, 2016).

A quimioterapia tem como objetivo, promover uma “remissão” completa pela morte da maioria das células cancerígenas, ou seja, temporariamente todos os sinais clínicos desaparecem

(ETTINGER, 2008). Geralmente, os gatos toleram bem a quimioterapia e a qualidade de vida

melhora após o início do tratamento. Os agentes quimioterápicos mais comuns, usados para tratar linfomas de grau intermédio a alto são similares aos usados nos cães e humanos, incluindo doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, metotrexato, L-asparginase, lomustina e prednisona (OLIVEIRA, 2014; ROBLES, 2016). Deve-se ficar atento para os efeitos colaterais causados pela quimioterapia. O paciente relatado estava muito debilitado e provavelmente não iria suportar os efeitos colaterais causados pelo tratamento, como energia e apetite diminuídos, vômito e diarreia podendo vir à óbito. Pode suprimir o sistema imunológico e tornar o animal mais susceptível a infecções. Geralmente essas infecções surgem de bactérias do trato intestinal e da pele e não do ambiente (ETTINGER, 2008). O linfoma linfoblástico, diagnosticado no

paciente, é altamente agressivo e deve-se considerar um tratamento quimioterápico multifármaco, diferentes protocolos e padrão de cuidados. No caso relatado não deu tempo de

iniciar o tratamento. A cada sessão de quimioterapia, deve-se realizar um hemograma do

paciente, bioquímico sérico e urinálise mensal (LITLLE, 2015).

Linfoma não tem cura, mas aumenta o tempo e a qualidade de vida de cães e gatos. Os gatos apresentam taxa de 50% de remissão total. A média de sobrevivência é de 7 a 10 meses

(ETTINGER, 2008). Cuidados de suporte incluindo líquidos, estimulantes de apetite, antieméticos, boa alimentação são importantes (AUGUST, 2006).

A cirurgia é utilizada para estádios iniciais e localizados (I e II) ou linfoma extranodal solitário. É importante realizar o estadiamento da doença antes do tratamento cirúrgico (OLIVEIRA, 2014; DALECK; NARDI, 2017).

A radioterapia é indicada para alguns casos, pois é limitada. Auxilia no tratamento de linfoma em estádio I (um linfonodo), linfoma extranodal solitário (nasal, cutâneo, espinhal), tratamento paliativo de linfoma localizado (linfadenopatia mandibular, linfoma retal, linfoma mediastínico com síndrome da veia cava e linfoma com envolvimento ósseo) e alguns estádios terminais que possuem resistência à quimioterapia (OLIVEIRA, 2014). É um método baseado na radiação, os feixes ionizantes emitidos provocam reações químicas e resultam em morte celular. Os linfócitos malignos são sensíveis a essas radiações, sofrem apoptose e incapacidade mitótica após a exposição (ROBLES, 2016). É eficaz para controlar a doença local, principalmente linfoma nasal. Os gatos que foram tratados com radioterapia, com ou sem quimioterapia sistêmica, apresentaram sobrevida de mais de um ano (LITLLE, 2015).

O prognóstico de linfoma mediastinal é desfavorável, como ocorreu no paciente relatado, mas vai depender do imunofenótipo, estádio do tumor, resposta ao tratamento e localização anatômica da doença (OLIVEIRA, 2014; LITLLE, 2015). O prognóstico é pior em animais FeLV positivos, pois há debilitação causada por doenças relacionadas e o proprietário sempre deve estar ciente dos problemas relacionados a FeLV (AUGUST, 2006). A situação do paciente relatado, agravou muito em uma semana e por todos os motivos que citam a literatura optou-se por realizar a eutanásia e acabar com o sofrimento do animal. Durante conversa com o especialista em medicina felina, o mesmo acreditava que o animal não suportaria o tratamento quimioterápico, pois estava muito debilitado.