Síntese do ácido 2-bromo-6-fluor-4-(trifluorometil)benzoico (3.18b)

A uma solução de DIPA (0,392 mL, 2,80 mmol) em THF (20 mL) a 0 oC (banho de gelo) foi adicionado nBuLi (2,45 mol/L em hexano, 1,06 mL, 2,60 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Agitou-se a mistura a 0 oC por 30 minutos. A solução de LDA assim obtida foi resfriada a -78 oC (banho de acetona e gelo seco) antes da adição de 1-bromo-3-fluoro-5- (trifluorometil)benzeno (3.19) (0,322 mL, 2,00 mmol). A mistura foi agitada durante mais 1 hora a -78 oC e, na sequência, a mistura reacional foi transferida com uma seringa para um segundo balão contendo CO2 sólido (gelo seco). O banho foi retirado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Em seguida, uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada (25 mL) e extraiu-se com AcOEt (3 x 25 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e o solvente foi eliminado sob vácuo. O produto em bruto (0,486 g, 1,70 mmol, 85%) foi usado diretamente na etapa seguinte.

4.2.3.2 Síntese da N-etil-2-bromo-6-fluor-4-(trifluorometil)benzamida (3.17h)

O composto foi preparado a partir do ácido 2-bromo-6-fluor-4-(trifluorometil)benzoico (3.18b, 0,486 g, 1,70 mmol), seguindo-se o Procedimento Geral No 1 (p.128).

Produto: 0,279 g (0,90 mmol). Fórmula Molecular: C10H8BrF4NO.

Características: sólido incolor; PF: não foi obtido. Rendimento: 53%.

Solubilidade: clorofórmio, AcOEt, metanol.

HRMS (EI): m/z calculado – [M].+: 312,9725; encontrado: 312,9736; erro: 3,4 ppm.

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1 H); 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,49 (sinal largo, 1 H); 3,45-3,40 (m, 2 H); 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). Br F F3C OH O 3.18b Br F F3C NHEt O 3.17h

RMN de 13C (125 MHz, CDCl3):δ 162,0 (C), 158,9 (d, 1JC-F = 254 Hz, C), 133,5 (qd, 3JC-F = 8,1 Hz, 2JC-F = 34,8 Hz, C) 130,9 (d, 2JC-F = 22,7 Hz, C), 125,5 (q, 3JC-F = 4,0 Hz, CH), 122,1 (q, 1JC-F = 270 Hz, C), 121,5 (d, 3JC-F = 4,9 Hz, C) 112,4 (qd, 2JC-F = 25,1 Hz, 3JC-F = 4,0 Hz, CH), 35,1 (CH2), 14,4 (CH3). 4.2.3.3 Síntese da N-etil-1-bromo-7-cloro-3-(trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)- ona (3.13o)

N-etil-2-bromo-6-fluor-4-(trifluorometil)benzamida (3.17h): 0,313 g (1 mmol; 1 equiv).

1-bromo-4-clorofenol (3.11a): 0,415 g (2 mmol; 2 equiv).

O composto foi sintetizado de acordo com o Procedimento Geral No 2 (p. 133), a 150 oC por 2 horas.

Produto: 0,109 g (0,26 mmol).

Fórmula Molecular: C16H10BrClF3NO2.

Características: sólido incolor; PF: 163-164 oC (hexano/AcOEt). Rendimento: 26%.

Solubilidade: clorofórmio, AcOEt, metanol.

HRMS (EI): m/z calculado – [M].+: 418,9536; encontrado: 418,9526; erro: -2,3 ppm.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) e RMN de 13C (100 MHz, CDCl3): ver Anexo III, p. 230 e 284-7.

4.2.3.4 Síntese da N-etil-7-cloro-1-(4-metoxifenil)-3-

(trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (3.13q)

Em um tubo selável (10 mL), foram adicionados a N-etil-1-bromo-7-cloro-3- (trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (3.13o) (42 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh3)4

O NEt Br O Cl F₃C 3.13o O NEt O Cl F3C 3.13q OMe

Capítulo 3 Parte experimental

145

(4,3 mg, 5 mol%), solução aquosa de Na2CO3 2 mol/L (0,3 mL), ácido 4- metoxifenilborônico (18 mg, 0,12 mmol) e DME (0,3 mL). O tubo foi selado e a mistura foi agitada durante 12 horas a 90 oC. Após resfriada à temperatura ambiente, o tubo foi aberto e a mistura foi particionada com solução saturada de NaCl (15 mL) e AcOEt (3 x 10 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e o solvente foi eliminado sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por CCS flash (hexano/AcOEt : 49/1).

Produto: 0,40 g (0,089 mmol).

Fórmula Molecular: C23H17ClF3NO3.

Características: sólido incolor; PF: 163-164 oC (hexano/AcOEt). Rendimento: 89%.

Solubilidade: clorofórmio, AcOEt, metanol.

HRMS (EI): m/z calculado – [M].+: 447,0849; encontrado: 447,0859; erro: 2,2 ppm (Figura AIII.118, Anexo III, p. 291).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) e RMN de 13C (100 MHz, CDCl3): ver Anexo III, p. 231 e 291-4.

4.2.3.5 Síntese da N-etil-1-fluor-7-cloro-3-(trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)- ona (3.13p)

Em um tubo selável (10 mL), foram adicionados a N-etil-2-bromo-6-fluor-4- (trifluorometil)benzamida (3.17h, 314 mg, 1,0 mmol), Cu(dbm)2 (26 mg, 5 mol%), K3PO4 (0,509 g, 2,40 mmol), 2-bromo-4-clorofenol (3.11a, 0,249 g, 1,2 mmol) e DMF (5 mL). O tubo foi selado e a mistura foi agitada durante 6 horas a 120 oC. Após resfriada à temperatura ambiente, o tubo foi aberto e a mistura foi particionada com solução de HCl 2 mol/L (25 mL) e AcOEt (3 x 25 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH 2 mol/L (2 x 25 mL), seca com Na2SO4, filtrada e o solvente foi eliminado sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por CCS flash (hexano/AcOEt : 19/1 a 5/1).

Produto: 0,128 g (0,26 mmol).

Fórmula Molecular: C16H10ClF4NO2.

O NEt F O Cl F3C 3.13p

Características: sólido incolor; PF: 140-142 oC (hexano). Rendimento: 50%.

Solubilidade: clorofórmio, AcOEt, metanol.

HRMS (EI): m/z calculado – [M].+: 359,0336; encontrado: 359,0328; erro: 2,3 ppm (Figura AIII.111, Anexo III, p. 288).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) e RMN de 13C (100 MHz, CDCl3): ver Anexo III, p. 230 e 288-91.

4.2.3.6 Síntese da N-etil-7-cloro-1-(feniltio)-3-(trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin- 11(10H)-ona (3.13r)

Em um tubo selável (10 mL), foram adicionados a N-etil-1-fluor-7-cloro-3- (trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (3.13p, 200 mg, 0,56 mmol), tiofenol (68 mg, 0,62 mmol), carbonato de potássio (184 mg, 1,33 mmol) e NMP (2 mL). O tubo foi selado e a mistura agitada a 120 oC por 12 horas. Após resfriada à temperatura ambiente, o tubo foi aberto e a mistura foi particionada com solução de HCl 2 mol/L (25 mL) e AcOEt (3 x 25 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH 2 mol/L (2 x 25 mL), solução saturada de NaCl (2 x 25 mL), seca com Na2SO4, filtrada e o solvente foi eliminado sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por CCS flash (hexano/AcOEt : 98/2).

Produto: 0,167 g (0,38 mmol).

Fórmula Molecular: C22H15ClF3NO2S.

Características: sólido incolor; PF: 164-166 oC (hexano/AcOEt). Rendimento: 67%.

Solubilidade: clorofórmio, AcOEt, metanol.

HRMS (EI): m/z calculado – [M].+: 449,0464; encontrado: 449,0475; erro: 2,4 ppm (Figura AIII.124, Anexo III, p. 294).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) e RMN de 13C (100 MHz, CDCl3): ver Anexo III, p. 231 e 295-6. O NEt S O Cl F₃C 3.13r

Capítulo 3 Parte experimental 147 4.2.3.7 Síntese da N-etil-(S)-7-cloro-1-(1-feniletilamino)-3- (trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (3.13s)

Em um tubo selável (10 mL), foram adicionados a N-etil-1-fluor-7-cloro-3- (trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (3.13p, 200 mg, 0,56 mmol), (S)- metilbenzamina (75 mg, 0,62 mmol), carbonato de potássio (184 mg, 1,33 mmol) e NMP (2 mL). O tubo foi selado e a mistura agitada a 120 oC por 12 horas. Após resfriada à temperatura ambiente, o tubo foi aberto e a mistura foi particionada com solução de HCl 2 mol/L (25 mL) e AcOEt (3 x 25 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH 2 mol/L (2 x 25 mL), solução saturada de NaCl (2 x 25 mL), seca com Na2SO4, filtrada e o solvente foi eliminado sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por CCS flash (hexano/AcOEt : 98/2).

Produto: 0,138 g (0,30 mmol).

Fórmula Molecular: C24H20ClF3N2O2.

Características: sólido incolor; PF: 133-136 oC (hexano/AcOEt). Rendimento: 54%.

Solubilidade: clorofórmio, AcOEt, metanol.

HRMS (EI): m/z calculado – [M].+: 460,11654; encontrado: 460,1183; erro: 3,8 ppm (Figura AIII.128, Anexo III, p. 296).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) e RMN de 13C (100 MHz, CDCl3): ver Anexo III, p. 232 e 296-8. O NEt NH O Cl F3C Me 3.13s

4.2.3.8 Síntese da N-etil-7-cloro-1-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-3-

trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (3.13t)

Em um tubo selável (10 mL), foram adicionados a N-etil-1-fluor-7-cloro-3- (trifluorometil)dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ona (3.13p, 200 mg, 0,56 mmol), 2-fluoro- 4-clorofenol (91 mg, 0,62 mmol), carbonato de potássio (184 mg, 1,33 mmol) e NMP (2 mL). O tubo foi selado e a mistura agitada a 120 oC por 12 horas. Após resfriada a mistura à temperatura ambiente, o tubo foi aberto e a mistura foi particionada com solução de HCl 2 mol/L (25 mL) e AcOEt (3 x 25 mL). A fase orgânica foi lavada com solução de NaOH 2 mol/L (2 x 25 mL), solução saturada de NaCl (2 x 25 mL), seca com Na2SO4, filtrada e o solvente foi eliminado sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por CCS flash (hexano/AcOEt : 98/2).

Produto: 0,254 g (0,53 mmol).

Fórmula Molecular: C24H20ClF3N2O2.

Características: sólido incolor; PF: 157-158 oC (hexano/AcOEt). Rendimento: 94%.

Solubilidade: clorofórmio, AcOEt, metanol.

HRMS (EI): m/z calculado – [M].+: 485,0209; encontrado: 485,0227; erro: 3,8 ppm (Figura AIII.132, Anexo III, p. 298).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) e RMN de 13C (100 MHz, CDCl3): ver Anexo III, p. 232 e 299. O NEt O O Cl F3C F Cl 3.13t

Capítulo 3 Conclusões

149

5 – CONCLUSÕES

• Neste trabalho foi desenvolvida uma metodologia para a síntese de dibenzoxazepinonas em reações one pot, através de um processo domino, sem a utilização de catalisadores metálicos e envolvendo substituição nucleofílica aromática (SNAr) e o rearranjo de Smiles;

• Aplicando-se essa metodologia, foram obtidas quinze dibenzoxazepinonas, 3.13a-o (Tabelas 3.2, p. 125 e 3.3, p. 128, e Esquema 3.11, p. 130);

• Além de eficiente para a síntese das dibenzoxazepinonas, o método apresenta quimiosseletividade, já que o mesmo substrato contendo substituintes flúor e bromo (3.17h) leva ao produto bromado 3.13o sob as condições desenvolvidas no presente trabalho, e ao produto fluorado 3.13p quando se utiliza cobre como catalisador (Esquema 3.11, p. 130);

• A demanda eletrônica dos substratos influencia diretamente no rendimento das reações, sendo mais favoráveis grupos retiradores de elétrons que simultaneamente aumentam a densidade eletrônica do anel, como halogênios;

• O composto 3.13q foi obtido a partir do composto bromado 3.13o, através do acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura (Esquema 3.11, p. 130);

• Os compostos 3.13r-t foram obtidos a partir do composto fluorado 3.13p, através de reações de SNAr (Esquema 3.11, p. 130);

• A obtenção dos produtos 3.13q-t demonstra a aplicabilidade do método na síntese de compostos de difícil obtenção por outras metodologias, devido ao complexo padrão de substituição desses compostos.