§iphenyl p-Tecphenyl Naphtalen
Hình 5.2. Sự sinh chuyển hoá benzen
Sinh chuyển hóa benzen:
Benzen được hấp thụ nhanh vào máu theo đường tiêu hóa, tiêm và hô hấp. Vì tính
chuyÓn vÞ kh«ng enzim §ihi®ro®iol ®ehi®ro- genaza Benzen ®ihi®ro®iol H OH H OH Epoxit hi®rolaza +H2O Muconan®ehit 1-Glutathionyl-2-OH-3,5-xiclohexa®ien Axit muconic HC CH HC CO OH CH HOO C O O Benzen oxit Benzen oxepin O Cyt.P-450 O Cyt.P-450 Benzen H H SGH2 CH NH GLu CO GLY HO Glutathion-s-epoxit transteraza
OH
HO
o-Benzoquinon
1,2,4-Trihi®roxibenzen
p-Benzoquinon
O
O
OH
OH
OH
O
O
Catechol
Phenol
Hi®roquinon
OH
OH
[OH]
[OH]
OH
[OH]
chúng. Do áp suất hơi của nó cao ở nhiệt độ cơ thể benzen nhanh chóng bị đào thải khỏi máu ở dạng không thay đổi từ phổi một lượng lớn (≈40-45%) và 1-2% qua nước tiểu. Hầu hết lượng benzen còn lại được chuyển hóa ở gan thành các sản phẩm trao đổi chất phân cực có khả năng tan trong nước và được đào thải trong nước tiểu dưới dạng liên hợp với glixin, axit glucuronic, glutathion hoặc sunfat.
Giai đoạn trao đổi chất khởi đầu, sự oxi hóa benzen đến epoxit (hay benzen oxit) được xúc tác bởi xitocrom P-450. Benzen oxit nằm trong một cân bằng với dạng oxepin của nó và được chuyển hóa tiếp theo ba đường: (1) liên hợp với glutathion (GSH) tạo thành axit trước mecapturic, chất này được chuyển hóa thành axit phenylmecapturic, (2) sự chuyển vị không enzim thành phenol, (3) hiđrat hóa bởi epoxit hiđraza thành benzen đihiđrođiol, chất này có thể bị oxi hóa bởi đihiđrođiol đehiđrogenaga đến catechol. Nếu phenol được hiđroxyl hóa ở vị trí ortho, catechol được hình thành nhiều hơn. Catechol có thể được chuyển hóa thành o-benzoquinon. Nếu phenol được hiđroxyl hóa ở vị trí para, p-hiđroquinon được hình thành.Nó có thể bị oxi hóa thành p-benzoquinon. Các o- và p- benzoquinon là trong số sản phẩm trao đổi chất độc cuối cùng. Một sản phẩm trao đổi chất độc khác muconanđehit, có thể xuất hiện từ sự mở vòng benzen oxit, và chất này chịu một loại phản ứng, cuối cùng dẫn đến axit t,t-muconic, sản phẩm trao đổi chất cuối cùng tìm thấy trong nước tiểu.
Cơ chế độc tủy của benzen:
Sự trao đổi chất của benzen xảy ra chủ yếu ở gan, mặc dù sự trao đổi chất ở trong tủy xương tin là cũng đóng một vai trò quan trọng trong sự độc tủy. Điều này được chấp nhận do các liên hợp phenol được hình thành ở gan được vận chuyển qua máu đến tủy xương, ở đây chúng đươc thủy phân và bị oxi hóa đến các quinon. Các quinon rất họat động được vận chuyển trong dòng máu. Ngay cả benzen oxit (có thời gian bán hủy ở chuột là 7,9 phút) có thể có khả năng vận chuyển từ gan đến tủy xương. Sản phẩm trao đổi chất mở vòng muconanđehit kém họat động cũng có thể được vận chuyển vào tủy xương và được oxi hóa lại. Người ta đề xuất rằng cả benzen và cả dãy các sản phẩm trao đổi chất của nó đều cần để gây ra tính độc tủy.
Những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng không có một cơ chế nào bao quát hết được tính độc của benzen/sự sinh ung thư bạch cầu. Rất nhiều sản phẩm trao đổi chất của benzen có thể liên kết cộng hóa trị vào GSH, protein, ADN và ARN. Điều này có thể gây ra sự phá vỡ vi môi trường tạo máu chức năng bởi sự ức chế các enzim, bởi sự phá hủy cấu trúc của một số quần thể tế bào và sự làm thay đổi sự phát triển của các loại tế bào khác. Sự liên kết cộng hóa trị của hiđroquinon vào các protein sợi thoi sẽ ức chế sự sao
chất hoạt động của benzen liên kết cộng hóa trị vào ADN của một số mô của các loài khác nhau tạo sản phẩm cộng ADN, tuy mức độ sản phẩm cộng ADN thấp, tuy nhiên cơ chế này một mình chưa đủ giải thích các ảnh hưởng gây ra ung thư bạch cầu.
Một cơ chế khác về tính độc tủy của benzen dựa vào vai trò của các phần tử oxi hóa họat động. Vì tủy xương giầu trong sự hoạt động peroxiđaza, các sản phẩm trao đổi chất phenol của benzen có thể được hoạt hóa thành các dẫn xuất quinon hoạt động. Người ta đã tìm thấy sự có mặt myeloperoxiđaza (peroxiđaza tủy) trong chuột và trong các tế bào tổ tiên loài người có thể sinh hoạt hóa hiđroquinon thành p-benzoquinon và sự hình thành gốc bán quinon (semiquinon) trong các tế bào HL-60 được xử lí với p- benzoquinon (dòng tế bào tủy người). Điều này được giả thiết là các phần tử oxi họat động (
O
2, H2O2) được sinh ra từ sự hình thành các gốc tự do semiquinon. Các phần tử oxit hoạt động này có thể gây ra sự bẻ gãy sợi ADN hoặc phân mảnh, dẫn đến sự đột biến tế bào hoặc chết theo chương trình. Sự điều chỉnh (sữa chữa) sự chết theo chương trình có thể dẫn đến sự tạo máu khác thường và sự tiến triển vật mới sinh khác thường.Xử lí nhiễm độc:
Nhận biết: Dựa vào tỉ số sunfat nước tiểu I/T(%), I-hàm lượng sunfat vô cơ,
T-hàm lượng sunfat toàn phần gồm sunfat cô cơ và dạng sunfat ở dạng este với các phenol. Tỉ số này bằng 86 là bình thường, 43-72 nguy hiểm, < 40 rất nguy hiểm.
Điều trị: Đưa ra chỗ không khí không bị ô nhiễm, nếu ngừng thở thì hô hấp nhân
tạo, cho thở oxi. Tuyến thượng thận được chỉ định kiểm tra. Nhiễm độc mãn benzen: truyền máu được chỉ định và kháng sinh nếu thiếu máu và bạch cầu giảm đáng kể. Đó là biện pháp nhất thời được sử dụng trong suốt đời sống bệnh nhân với hi vọng các mô tạo máu quay trở lại trạng thái hoạt động bình thường của tế bào.
Toluen:
Toluen C7H8 là chất lỏng trong, không màu, mùi thơm tựa benzen, có M = 92,13, điểm sôi 110,4oC, điểm chảy 94,5oC, tỷ trọng 0,861, chiết suất 1,489 (ở 24oC), áp suất hơi 36,7mmHg (ở 30oC), điểm bắt lửa (40oF), độ tan 0,082g/100ml nước (ở 22oC), trộn lẫn với etanol, ete, clorofom, cacbon đisunfua.
Toluen là sản phẩm của công nghiệp hóa dầu và là sản phẩm phụ của lò cốc
Toluen có nhiều úng dụng: là chất đầu tổng hợp chất nổ và phẩm nhuộm, là dung môi pha sơn, vecni, lắc, nhựa, chiết chất béo. Nó cũng là thành phần của nhiên liệu máy bay và ôtô (5 7%)
Toluen có áp suất hơi cao ở nhiệt độ thường, một lượng lớn toluen đi vào môi trường mỗi năm là do bay hơi. Một lượng nhỏ được giải phóng ra từ nước thải công nghiệp. Toluen thường được tìm thấy ở trong nước, đất, không khí, và ở các địa điểm thải độc hại. Toluen xâm nhập vào cơ thể chủ yếu là qua đường hô hấp, qua đường tiếp xúc da cũng thường xảy ra.
Tính độc:
Độc cấp: Toluen lỏng là chất gây kích da mạnh. Da hấp thụ toluen tồi. Sự tiếp xúc
của toluen lỏng với mô phổi sẽ gây viêm phổi hóa học, phù nề phổi và chảy máu. Toluen bắn vào mắt sẻ gây bỏng giác mạc nếu không rửa nước nhanh. Hơi toluen hít phải gây rát bỏng màng nhày đường hô hấp. Sự nhiễm độc toluen toàn hệ thống được đặc trưng bởi các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm độc thần kinh. Toluen được hấp thụ tốt từ phổi và dạ dày vào máu. Nó tích lũy nhanh vào và ảnh hưởng não, do não là cơ quan nhận máu với tốc độ cao và hàm lượng lipit cao. Những biểu hiện của khoảng nhiễm từ choáng váng nhẹ và đau đầu đến mất trí nhớ, suy giảm hô hấp và chết, tùy thuộc vào nồng độ toluen trong không khí và thời gian nhiễm. Sự nhiễm cho đến nồng độ toluen trong không khí 100ppm trong 8 giờ thực tế không gây ra những ảnh hưởng đáng kể nào.
Độc mãn: Sự tiếp xúc tiếp tục hoặc lặp lại của da với toluen sẽ gây viêm da do mất
nước và mất mỡ từ da. Sự hít thở hơi toluen có thể gây ăn mất ngon, buồn nôn và nôn và những biểu hiện ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương (đau đầu, mệt, thần kinh bị kích thích, mất ngủ). Đau ở ngực, chảy máu ở mũi và gan to cũng được ghi nhận ở những người bị nhiễm mãn toluen. Nhiễm mãn toluen không gây tổn thương tủy não và sự biến đổi máu ngoại vi đáng kể nào. Đó là sự khác biệt tính độc giữa toluen và benzen.
Sinh chuyển hóa:
Toluen hấp thụ qua da tồi, nhưng từ đường tiêu hóa hay từ đường hô hấp đối với trường hợp hơi toluen đi vào máu với tốc độ nhanh. Toluen có áp suất hơi lớn nên một phần khá lớn (18-20%) được thải từ máu ở dạng không thay đổi qua sự thở của đường hô hấp, còn lại hầu hết được trao đổi chất bởi sự oxi hóa mạch nhánh. Giống như benzen, các p-450 (mà chủ yếu là CYP2EI) xúc tác cho sự trao đổi chất của toluen đến benzyl ancol và một lượng nhỏ cresol. Benzyl ancol được chuyển hóa bởi ancol đehiđrogenaza (ADH) đến axit benzoic. Axit benzoic được liên hợp với glixin và được thải theo nước tiểu:
COOH
ADH
CH2OH
P-450 CH3
Khi sự nhiễm đồng thời các dung môi được trao đổi chất bởi cùng isozim P-450 có thể gây ra sự ức chế trao đổi chất cạnh tranh. Chẳng hạn benzen và toluen đã làm giảm sự trao đổi chất của chất này đối với chất kia. Sự rủi ro ung thư bạch cầu ở công nhân bị nhiễm đồng thời benzen và toluen thấp hơn ở công nhân bị nhiễm chỉ với một benzen.
Cơ chế độc thần kinh của Toluen:
Được biết một ít về các cơ chế theo đó toluen và các dung môi tương tự gây ra các ảnh hưởng hệ thống thần kinh trung ương cấp hoặc tồn dư. Lý thuyết về sự phân bố các chất mẹ đi vào màng lipit đã được chấp nhận từ lâu. Gần đây có lý thuyết đề xuất sự có mặt các phần tử dung môi trong các khe kẽ chứa đầy cholesteron giữa các photpholipit và sphingolipit làm biến đổi độ chảy của màng, do đó làm thay đổi sự giao lưu nội màng và sự chuyển động ion bình thường. Một quá trình như thế gọi là thuận nghịch. Một giả thuyết kế tiếp cho rằng toluen phân bố vào các vùng kị nước của protein và tương tác với chúng, do đó làm thay đổi hoạt tính của các enzim liên kết màng hoặc tính đặc thù của thụ thể. Một cơ chế khác cho rằng toluen và các chất hữu cơ bay hơi khác có thể tác động bằng sự tăng cường chức năng thụ thể GABAA (chất nhận axit gamma-aminobutiric), làm giảm dòng chảy canxi được kích thích bởi thụ thể NMDA (chất nhận N-metyl-D- aspartat) và họat hóa các hệ sinh đopamin.
Xử lý nhiễm độc:
Phát hiện: Dựa vào lượng axit hippuric trong nước tiểu, nhưng không đăc trưng do
nhiễm nguồn thực phẩm có chứa axit benzoic
Điều trị: điều trị nhiễm độc cấp hơi toluen tương tự như điều trị nhiễm cấp hiđrocacbon
thơm. Đưa nạn nhân ra chỗ không khí không ô nhiễm, nếu ngừng thở làm hô hấp nhân tạo, cho thở oxi, giữ ấm và nằm nghỉ. Tuyến thượng thận được chỉ định kiểm tra.
Etylbenzen:
Etyllenzen, C8H10, là chất lỏng trong, không màu, mùi thơm tựa toluen, có M = 106,1, điểm sôi 136oC, điểm chảy 94,95oC, tỷ trọng 0,86258 (25o/4o), chiết suất 1,49319 (20oC), áp suất hơi 10mm Hg (25,90oC), điểm bắt lửa 63oF, độ tan 0,014g/100ml nước (150C), trộn lẫn với etanol và ete.
Etylbenzen là sản phẩm của công nghiệp hóa dầu và có nhiều ứng dụng: làm nguyên liệu sản xuất stiren, pha xăng ô tô, máy bay, cũng như là thành phần của hỗn hợp dung môi thơm thương mại. Etylbenzen được thải vào môi trường do bốc hơi, do sự cố tràn dầu, do rỉ từ các thùng chứa xăng dầu.
Etylbenzen xâm nhập vào cơ thể chủ yếu do hít thở hơi và mù của nó và có thể bởi tiếp xúc da với hiđrocacbon lỏng.
Tính độc:
Độc cấp: Etylbenzen lỏng là chất kích thích da chủ yếu. Nó có thể gây ban đỏ và
phồng rộp da nếu tiếp xúc dài. Hít thở etylbenzen lỏng vào phổi sẻ gây ra viêm phổi hóa học được đặc trưng bởi phù nề phổi và chảy máu dù chỉ là một thể tích nhỏ. Đáp ứng của người đối với hơi etylbenzen (bảng 5.2).
Bảng 5.2. Các ảnh hưởng cấp của hơi etylbenzen đối với người
Nồng độ Thời gian Đáp ứng
ppm mg/L
5000 21,75 ít giây Kích thích quá mức mũi, mắt, họng (không chịu nổi) 2000 8,7 ít giây Kích thích mắt, mũi và màng nhầy, nghiêm trọng
2000 8,7 6 phút Ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương, choáng váng 1000 4,35 ít giây Kích thích mắt
200 0,87 (giới hạn ngưỡng)
Độc mãn: tiếp xúc lập lại hoặc kéo dài etylbenzen lỏng gây viêm da do tác dụng
khử mỡ của hiđrocacbon. Đối với động vật thí nghiệm (chuột) nhiễm mãn etylbenzen gây tổn thương thận và làm tăng hạch và u thận.
Sinh chuyển hóa: Etylbenzen được hấp thụ vào máu từ hô hấp hoặc từ dạ dày.
Một lượng nhỏ etylbenzen được thải ở dạng không đổi qua thở ra. Phần chủ yếu được chuyển hóa ở gan thành axit benzoic, axit phenylaxetic (C6H5CH2COOH) và axit manđelic (C6H5CH(OH)COOH) được liên hợp với glixin, và metylphenylcacbinol (C6H5CH(OH)CH3) được liên hợp với axit glucuronic thải theo đường nước tiểu.
Xử li nhiễm độc:
Phát hiện: dựa vào axit benzoic trong nước tiểu khi vắng mặt sự nhiễm toluen và stiren. Điều trị: Điều trị nhiễm độc cấp hơi etylbenzen tương tự như đối với toluen
Xilen:
Xilen thương mại là chất lỏng không màu, mùi thơm. Nó gồm một hỗn hợp ba đồng phân đimetylbenzen, sôi trong khoảng 135-145oC. Xilen nguồn gốc từ nhựa than đá gồm 15% ortho-, 53% meta-, 23% para-xilen và 6% etylbenzen. Xilen thương mại nguồn gốc hóa dầu gồm khoảng 20% ortho-, 44% meta-, 20% para-xilen và 15% etylbenzen. Sự
tách hỗn hợp các đồng phân xilen có thể thực hiện bằng cất, kết tinh phân đoạn và các phương pháp khác.
Các xilen có nhiều ứng dụng như làm dung môi cho sơn, phẩm nhuộm, mực; làm chất đầu cho tổng hợp hóa học, đặc biệt là các axit phtalic, isophtalic, terephatalic để tổng hợp sợi tổng hợp, chất dẻo. Các xilen là thành phần xăng trộn không chì.
Các xilen xâm nhập vào cơ thể chủ yếu qua đường hô hấp hơi của chúng và tiếp xúc da với xilen lỏng.
Tính độc:
Tính độc của các xilen cũng tương tự như toluen và etylbenzen. Sự nhiễm mãn nghề nghiệp các xilen liên quan đến các ảnh hưởng thần kinh với những triệu chứng nhẹ. Đối với động vật (chuột), sự nhiễm mãn hơi xilen có thể làm giảm số lượng hồng cầu và bạch cầu, đồng thời tiểu cầu tăng.
Giới hạn ngưỡng hoặc nồng độ tối đa cho phép là 200 ppm (0,868 mg/l) đối với ngày làm việc tám giờ.
Sinh chuyển hóa:
Xilen đi vào máu từ phổi và dạ dày và được chuyển hóa ở gan nhờ các xitocrom P-450 của gan. Các sản phẩm chuyển hóa của o-xilen là axit hiđroxi-o-toluic, của m-xilen là axit m-toluic và của p-xilen là axit p-toluic. Các axit này thường được liên hợp với glixin và thải ra ngoài trong nước tiểu.
5.1.3. Hidrocacbon thơm đa vòng (PAH)
Các hiđrocacbon thơm đa vòng (giáp cạnh hoặc ngưng tụ) là các chất rắn, không mùi. Hầu hết PAH không màu mặc dù một số có màu (naphtaxen da cam, pentaxen xanh da trời, hexaxen xanh lá cây,…). Chúng có áp suất hơi thấp ở nhiệt độ phòng, sôi cao (trên 200oC), nhiệt độ nóng chảy cao. Chúng không tan trong nước và dung môi hữu cơ thông thường, tan nhẹ trong các hiđrocachon thơm thấp, tan tốt trong các purin. Các PAH hấp thụ trong các vùng tử ngoại và hồng ngoại của phổ sóng điện từ và rất nhiều chất có tính huỳnh quang. Một số PAH như antraxen có tính nhấp nháy. Nhiều PAH tạo được phức (picrat, stiphnat ) nhờ đó được sử dụng để tách, tinh chế và định lượng PAH.
Nguồn, sử dụng và các kiểu tiếp xúc:
Nguồn chủ yếu của PAH là từ than và dầu mỏ và gập một lượng nhỏ trong gỗ thông hóa thạch, than bùn, than nâu. Chúng cũng được hình thành bởi sự nhiệt phân vật
tự nhiên của PAH bao gồm cháy rừng, tràn dầu, núi lửa cũng đóng góp một phần. Các PAH là thành phần tự nhiên của các chất bôi trơn, nhiên liệu, vật liệu làm đường (bi tum, hắc ín). Một số PAH tìm được những ứng dụng riêng như làm nguyên liệu đầu cho công nghiệp hóa chất (antraxen), làm hỗn hợp trao đổi nhiệt, làm chất bôi trơn, làm chất nhấp nháy.
Các PAH được giải phóng vào môi trường chủ yếu qua đốt nhiên liệu hóa thạch cũng như do công nghiệp và sử dụng dầu mỏ, các sản phẩm gỗ, nhựa đường. Khoảng 1000 tấn/năm PAH được thải vào không khí từ nguồn con người và trên 95% bắt nguồn từ sự đốt không được điều khiển (bếp than gia đình, nung gạch ngói, phương tiên giao thông …). Trong khí quyển, sự phân bố của PAH giữa các hạt và pha khí phụ thuộc vào số lượng, kiểu và kích thước của các hạt có mặt, vào nhiệt độ môi trường không khí và áp suất hơi của từng chất riêng. Sự quay trở lại mặt đất, nước của PAH từ không khí có thể bởi sự kết lắng khô và được tập trung chủ yếu ở bùn sa lắng.
Kiểu tiếp xúc phổ biến nhất với các PAH là bởi sự hô hấp các hạt được hình thành trong muội khói đốt nhiên liệu hóa thạch, vật liệu hữu cơ, các chất thải công nghiệp. Sự tiếp xúc da ở những cá nhân làm việc với các hiđrocacbon thơm riêng hoặc với các hỗn hợp có chứa chúng.
Tính độc:
Khả năng gây ung thư của một số PAH nguồn gốc từ nhựa hắc ín than đá đã được biết từ những năm 1930 và căn nguyên học của các bệnh như ung thư phổi được đề cập chủ yếu liên quan đến các yếu tố nghề nghiệp như sự phơi nhiễm các thành phần bay hơi của các hợp chất dầu mỏ và các sản phẩm hạt và khí trong khói thuốc lá. Chuột nhạy cảm đặc biệt đối với PAH, và sự tiêm dưới da các dẫn xuất của antraxen gây ra sự phát triển các khối u ác tính. Các PAH gây ung thư không phải là chất gây ung thư trực tiếp, chúng đòi hỏi phải có sự hoạt hóa nhờ hệ oxiđaza chức năng hỗn hợp (sinh chuyển hóa) tạo ra những chất gây ung thư sau cùng. Một số PAH có khả năng gây ung thư da và ung thư phổi (hình 5.3).