• Nenhum resultado encontrado

Giáo trình độc học môi trường

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Giáo trình độc học môi trường"

Copied!
303
0
0

Texto

(1)

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

---

NGUYỄN ĐỨC HUỆ

§éc häc m«i tr-êng

(Gi¸o tr×nh chuyªn ®Ò)

(2)

MỤC LỤC

Trang Chương 1. Mở đầu độc học và độc học môi trường 1 1.1. Định nghĩa và phạm vi 1 1.2. Các quan hệ số lượng trong độc học 2 1.2.1. Các quan hệ liều lượng – đáp ứng 2

1.2.2. Sự đánh giá quan hệ liều lượng 12

1.3. Các đặc điểm của phơi nhiễm 16

1.3.1. Đường và vị trí phơi nhiễm 16

1.3.2. Độ dài thời gian và tần suất phơi nhiễm 17

1.4. Tính độc 18 1.4.1. Tính độc cấp 18 1.4.2. Tính độc mãn 19 1.5. Cơ chế vận chuyển chất độc 20 1.5.1. Sự khuếch tán thụ động 20 1.5.2. Độc học bậc nhất 21

1.5.3. Sự vận chuyển màng được điều chế bởi chất mang 23

1.6. Động học độc chất 24

1.6.1. Mô hình một ngăn 25

1.6.2. Mô hình hai ngăn 28

1.7. Cơ chế gây độc 32

1.7.1. Giai đoạn 1: phân phối 34

1.7.2. Giai đoạn 2: phản ứng của chất độc sau cùng với phân tử mục tiêu 36 1.7.3. Giai đoạn 3: sự mất chức năng tế bào và độc tính tạo ra 42

1.7.4. Sự sửa chữa và mất khả năng sửa chữa 43

1.8. Sự ô nhiễm môi trường 44

1.8.1. Sự ô nhiễm không khí 44

1.8.2. Sự ô nhiễm đất và nước 47

Chương 2. Phân loại chất độc và ảnh hưởng độc 50

2.1. Phân loại, nguồn gôc, sự tồn lưu của chất độc trong môi trường 50

2.1.1. Phân loại 50

2.1.2. Nguồn gốc 50

2.1.3. Sự tồn lưu chất độc trong môi trường 54

(3)

2.2.1. Ảnh hưởng độc thông thường của hoá chất 55

2.2.2. Ảnh hưởng độc khác thường của hoá chất 57

2.2.3. Tính độc chọn lọc 60

Chương 3. Sinh chuyển hoá các chất độc 64

3.1. Các phản ứng giai đoạn 1 65

3.1.1. Oxi hoá

Monooxigenaza xitocrom P-450 phụ thuộc (CYP) Monooxigenaza chứa flavon (FMO)

65 65 78 3.1.2. Những sự oxi hoá không vi thể 81 3.1.3. Các phản ứng khử 84 3.2. Các phản ứng giai đoạn 2 89 3.2.1. Sự liên hợp glucuronit 90 3.2.2. Sự liên hợp glucozit 91 3.2.3. Sự liên hợp sunfat 91 3.2.4. Metyltransferaza 92

3.2.5. Glutathion S-transferaza (GST) và sự hình thành axit mecapturic 94

3.2.6. Axyl hoá 97

3.2.7. Sự liên hợp axit amin 98

3.2.7. Sự liên hợp photphat 99

Chương 4. Độc học và sinh hoá các hợp chất vô cơ 100

4.1. Các khí độc, xianua, nitrat và nitrit, flo 100

4.1.1. Cacbon monoxit (CO) 100

4.1.2. Lưu huỳnh đioxit (SO2) 101

4.1.3. Các nitơ oxit (NOx) 102

4.1.4. Ozon (O3) 102 4.1.5. Xianua (CN ) 104 4.1.6. Nitrat và nitrit (

NO

3 và  2

NO

) 107 4.1.7. Flo 110

4.2. Kim loại nặng và hoá chất vô cơ khác 111

4.2.3. Catmi (Cd) 131 4.2.4. Crom (Cr) 136 4.2.5. Niken (Ni) 138 4.2.6. Đồng (Cu) 141 4.2.7. Selen (Se) 143 4.2.8. Asen (As) 146

(4)

4.3. Nguyên tố phóng xạ 151

4.3.1. Những khái niệm cơ bản 151

4.3.2. Sự nguy hại của chất độc phóng xạ 162

4.3.3. Các đồng vị phóng xạ quan trọng sinh học 165

Chương 5. Độc học và sinh hoá các hợp chất hữu cơ 168

5.1. Hiđrocacbon 168

5.1.1. Ankan và xicloankan 168

5.1.2. Hiđrocacbon thơm 169

5.1.3. Hiđrocacbon thơm đa vòng 179

5.2. Độc học và sinh hoá các hợp chất cơ clo 184

5.2.1. Giới thiệu hợp chất cơ clo được tổng hợpvà sử dụng rộng rãi 184 5.2.2. Sự ô nhiễm môi trường và đường phơi nhiễm hợp chất cơ clo 187

5.2.3. Tính độc và cơ chế gây độc 187

5.2.4. Các

dung môi

cơ clo 189

5.2.5. Vinyl clorua 192

5.2.6. Các thuốc trừ sâu cơ clo 193

5.2.7. Policlobiphenyl (PCB) 199

5.2.8. Policlođibenzo-p-đioxin và policlođibenzofuran 207

5.3. Độc học và sinh hoá các hợp chất cơ photpho 214

5.3.1. Giới thiệu các hợp chất trừ sâu cơ photpho và chất độc chiến tranh cơ photpho

214

5.3.2. Sự ô nhiễm và phơi nhiễm thuốc trừ sâu cơ photpho 216 5.3.3. Sự trao đổi chất của thuốc trừ sâu cơ photpho 216

5.3.4. Tính độc và cơ chế gây độc 218

5.4. Độc học và sinh hoá các thuốc trừ dịch hại khác 221

5.4.1. Thuốc trừ cỏ cacbamat 221

5.4.2. Thuốc trừ sâu piretroit 223

5.4.3. Thuốc trừ cỏ phenoxiaxit 224

5.4.4. Thuốc trừ cỏ triazin 225

5.4.5. Thuốc trừ cỏ bipiriđili 225

5.4.6. Thuốc trừ cỏ cloaxetanilit 227

5.4.7. Thuốc trừ cỏ axit photphonometyl amin 227

5.4.8. Thuốc trừ nấm phtalimit và đicacboximit 228

5.4.9. Thuốc trừ nấm đithiocacbamat 229

5.4.10. Hợp chất cơ kim 229

5.5. Các hoá chất hữu cơ như là các homon môi trường 230 5.5.1. Cơ chế giả thiết đối với sự tác động của các hợp chất estrogen 231

5.5.2. Giới thiệu về các estrogen môi trường 232

(5)

5.6.1. Aflatoxxin 234

5.6.2. Tetrođotoxin 237

5.6.3. Axit đomoic 237

5.6.4. Histamin 238

Chương 6. Độc học môi trường các quá trình 240

6.1. Khai thác mỏ và nấu luyện kim loại 240

6.1.1. Đặt vấn đề 240

6.1.2. Các quá trình bao gồm sự tách chiết và làm sạch kim loại 240 6.1.3. Các chất quan tâm được tạo ra và phát thải 241 6.1.4. Độc học môi trường của sự khai mỏ và nấu luyện 242

6.2. Sản xuất điện năng 243

6.2.1. Sản xuất điện từ nhiên liệu hoá thạch 243

6.2.2. Sản xuất điện từ năng lượng hạt nhân 243

6.2.3. Thuỷ điện 246

6.3. Nông nghiệp 246

6.3.1. Đặt vấn đề 246

6.3.2. Các chất quan tâm: phân bón, thuốc trừ dịch hại 247

6.4. Chiết tách, vận chuyển và gia công dầu mỏ 252

6.4.1. Đặt vấn đề 252

6.4.2. Độc học môi trường của dầu 253

6.4.3. Sử dụng các chất phân tán 254

Chương 7. Số phận và ảnh hưởng của chất độc trong môi trường 255 7.1. Sự vận chuyển và số phận của các chất độc trong môi trường 255

7.1.1. Mở đầu 255

7.1.2. Nguồn các chất độc đi vào môi trường 256

7.1.3. Các quá trình vận chuyển hoá chất trong môi trường 258 7.1.4. Tính cách và sự nhận diện sinh học hoá chất 265

7.1.5. Các quá trình chuyển hoá 268

7.1.6. Mô hình số phân môi trường của hoá chất 279

7.2. Sự đánh giá rủi ro môi trường 280

7.2.1. Mở đầu 280 7.2.2. Trình bày vấn đề 282 7.2.3. Phân tích 287 7.2.4. Đặc trưng rủi ro Quản lí rủi ro 291 294

7.3. Độc học môi trường và sức khoẻ con người 294

(6)

Chương 1

MỞ ĐẦU ĐỘC HỌC VÀ ĐỘC HỌC MÔI TRƯỜNG 1.1. Định nghĩa và phạm vi

Độc học có thể được định nghĩa như là một ngành khoa học liên quan với các chất độc, và chất độc có thể được định nghĩa là chất bất kì nào gây ra ảnh hưởng có hại cho cơ thể sống khi bị nhiễm. Theo quy ước thì độc học còn bao gồm cả sự nghiên cứu về những ảnh hưởng có hại gây ra bởi các hiện tương vật lý như sự bức xạ của các loại tiếng động. Phạm vi nghiên cứu của độc học rất rộng, song hai câu hỏi chính được đặt ra cho sự nghiên cứu độc học là bao nhiêu và vì sao một số chất gây ra những phiền toái cho các hệ thống sinh học dẫn đến những ảnh hưởng độc. Khái niệm độc (có hại) và không độc (lành, an toàn, có ích) đã hình thành từ cổ xưa. Dựa trên khái niệm này ngày nay người ta phân chia các chất thành hai loại: độc và không độc. Tuy nhiên sự phân loại này chỉ là tương đối, vì ngay cả cái ăn được, uống được, nếu dùng quá liều lượng thì trở thành độc; ngược lại chất được xem là độc, nhưng nếu được dùng lượng nhỏ hoặc rất nhỏ thì lại không độc và có những trường hợp lại trở thành có ích (thuốc chữa bệnh, các nguyên tố vi lượng,….) và đây chính là một cơ sở (một nguyên tắc) của môn độc học. Độc học phải nghiên cứu những ảnh hưởng định lượng đến mô sinh vật (liều lượng độc). Định nghĩa chất độc bao gồm khía cạnh sinh học. Vì sao chất độc gây hại cho mô sinh học hoặc một chất có thể là độc đối với chủng loại sinh vật này, nhưng lại không độc với chủng loại sinh vật kia. Ví dụ, cacbon tetraclorua (CCl4) là chất độc gan trong nhiều chủng loại sinh vật, nhưng lại tương đối không độc với gà; piretroit là chất có ở trong hoa cúc vàng diệt được nhiều loại sâu rau, nhưng lai rất ít độc với người, và đây cũng chính là một nguyên tắc của môn độc học. Độc học phải nghiên cứu cơ chế sinh học cũng như các điều kiện mà dưới đó gây ra tác dụng có hại.

Độc học hiên đại là một lĩnh vực khoa học đa ngành, chiết trung có quan hệ với một phổ rộng các khoa học khác và các hoạt động của con người mà ở một đầu là những khoa học tạo dựng lên nó (hóa học, hóa sinh, bệnh học, sinh lý học, dịch tễ học, sinh thái học và toán sinh học, đặc biệt là sinh học phân tử trong vài ba chục năm gần đây đã có đóng góp vào sự tiến bộ đáng kể trong độc học) và ở một đầu kia của phổ là những khoa học mà độc học đóng góp (y học như y học pháp lý, độc học điều trị, dược khoa và dược học, sức khỏe cộng đồng, vệ sinh công nghiệp, sử dụng an toàn nông dược, nghiên cứu môi trường).

(7)

Độc học môi trường có liên quan trước hết tới những tác động có hại của các hóa chất mà con người tiếp nhận chúng một cách ngẫu nhiên từ môi trường sống đất, nước, không khí bị ô nhiễm hoặc do tiếp xúc trong quá trình hoạt động nghề nghiệp, hoặc do ăn uống thức ăn có chứa những chất độc tự nhiên hoăc những hóa chất tồn dư. Hiện nay có khoảng trên 100.000 hóa chất có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp đã đươc nghiên cứu về độc tính. Nhiều hóa chất trong số này (các khí độc, kim loại nặng độc, các hóa chất trừ dịch hại, dung môi và chất bay hơi, chất tẩy rửa, các phụ gia thực phẩm, thức ăn chăn nuôi, các độc tố (toxin)…tồn tại trong môi trường sống, môi trường lao động, chuỗi thức ăn.

Độc học môi trường vì vậy được xem như là một nhánh của độc học, liên quan với sự nhiễm độc ngẫu nhiên với mô sinh học bởi các hóa chất là những chất gây ô nhiễm chủ yếu của môi trường và thực phẩm. Nó nghiên cứu sự vận chuyển và số phận của chất đôc trong môi trường, sự tích lũy và sự biến đổi của chất độc trong cơ chế sinh học cũng như nghiên cứu các nguyên nhân, các điều kiện, các ảnh hưởng và các giới hạn an toàn của sự nhiễm độc các hóa chất và đánh giá sự rủi ro của môi trường.

Các thí dụ về chuỗi thức ăn của môi trường bị ô nhiễm (hình 1.1)

Hình 1.1. Sơ đồ các ví dụ chuỗi thức ăn môi trường ô nhiễm.

1.2. Các quan hệ số lượng trong độc học

Quan niệm hiện nay cho rằng không có tác nhân hóa học nào hoàn toàn là không độc và cũng không có tác nhân hóa học nào hoàn toàn là độc. Quan niệm này dựa trên tiền đề cho rằng bất kỳ một hóa chất nào khi xâm nhập vào cơ thể sinh vật không gây ra ảnh hưởng có hại nếu liều lượng (nồng độ) của tác nhân hóa học đó thấp hơn mức tối thiểu gây độc. Nói cách khác, tác nhân hóa học chỉ gây ảnh hưởng có hại cho cơ thể sinh vật khi nó xâm nhập vào cơ thể với một liều đủ lớn. Như vậy, một yếu tố quan trọng nhất quyết định sự có hại hoăc sự an toàn của hợp chất là quan hệ giữa liều lượng của hóa chất và ảnh hưởng (đáp ứng) được tạo ra trên cơ thể sinh vật.

1.2.1. Các quan hệ liều lượng - đáp ứng

Từ bức tranh phối cảnh thực tế, người ta thấy 2 loại quan hệ liều lương - đáp ứng: Đất (chứa các dư lượng) Động vật không xương sống  Động vật không xương sống ăn thịt  Động vật xương sống mặt đất Chim hoặc thú ăn thịt Cây cỏ mặt đất  Động vật ăn cỏ  Chim hoặc thú ăn thịt

(8)

của cá thể đối với sự thay đổi liều lựơng hóa chất, hay còn gọi là đáp ứng được "độ hoá" vì ảnh hưởng được đo là liên tục trên một dãy các liều, (2) quan hệ liều lương - đáp ứng nhảy cách, nó đặc trưng cho sự phân bố các đáp ứng đối với những liều khác nhau trong quần thể các sinh vật cá thể.

a) Các quan hệ liều lượng - đáp ứng cá thể hoặc “độ hóa”.

Các quan hệ liều lượng - đáp ứng cá thể được đặc trưng bởi sự tăng liều liên quan trong sự làm tăng mạnh đáp ứng. Ví dụ, hình 1.2 chỉ ra quan hệ liều lượng - đáp ứng giữa các liếu ăn thường ngày khác nhau của thuốc trừ sâu cơ photpho clopyriphot và đáp ứng ức chế của hai enzim khác nhau trong não và trong gan: axetylcholinesteraza và cacboxy-lesteraza. Ở trong não, mức độ ức chế của cả hai enzim phụ thuộc rõ ràng vào liều liên quan trải ra một khoảng rộng, mặc dù lượng ức chế trên đơn vị liều là khác nhau đối với hai enzim. Từ hình dạng của hai đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng này rõ ràng là ở trong não, cholinesteraza bị ức chế dễ dàng hơn so với cacboxylesteraza. Lưu ý rằng khi ta sử dụng thang log10 cuả liều (hình 1.2B) sẽ cho đường biểu diễn thẳng thích hợp hơn (tiện dùng).

Hình 1.2. Quan hệ liều lượng-đáp ứng giữa các liều khác nhau của clopyriphot và sự ức chế các enzim esteraza trong não b) Các quan hệ liều lượng - đáp ứng nhảy cách hoặc "tất cả hoặc không"

Trái với quan hệ liều lượng - đáp ứng "độ hóa" hoặc thang liên tục xẩy ra trong các cá thể, quan hệ liều lượng - đáp ứng nhảy cách hoặc "tất cả hoặc không" xẩy ra trong quần thể.

Trong thực tế người ta thấy rằng có những sự khác nhau tồn tại giữa các thành viên cá thể của một quần thể các tế bào, các mô hoặc các động vật. Bản chất của những sự khác nhau này hiếm khi thể hiện rõ và chỉ trở nên rõ ràng khi cơ thể được thử thách

100 75 50 25 -0 2,5 5,-0 7,5 1-0 . . . . % ø c ch Õ LiÒu (mg/kg), thang th¼ng Cholinesteraza cacboxylesteraza A B

LiÒu (mg/kg), thang log

% ø c ch Õ . . . . . . . . . . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 25 50 75 100 -0

(9)

như bởi sự phơi nhiễm hóa chất. Nếu như hóa chất có khả năng gây ra ảnh hưởng thấy được như sự chết sinh vật, hoặc ảnh hưởng mà từ đó các tế bào hoặc các động vật hồi phục trong chu kì thời gian, thì liều hóa chất có thể được chọn để nó có thể gây ra được ảnh hưởng đó và nếu ảnh hưởng đó có thể định lượng được thì thực nghiệm có thể chỉ ra rằng không phải tất cả các thành viên của nhóm đáp ứng với cùng một liều hóa chất một cách định lượng như nhau. Một số động vật chỉ ra sự đáp ứng mạnh, một số khác chỉ ra sự đáp ứng nhỏ (một số bị chết, một số khác còn sống) đối với cùng một liều hóa chất. Điều này có nghĩa là, ở một liều cho bất kì, một cá thể trong quần thể được phân loại hoặc là “cá thể đáp ứng” hoặc là “cá thể không đáp ứng” mặc dù sự phân biệt này của các quan hệ liều lượng - đáp ứng “cá thể độ hóa” và “quần thể nhảy cách” được dùng, hai loại đáp úng này là đồng nhất khái niệm.Trục tung trong cả hai trường hợp biểu thị sự đáp ứng và trục hoành biểu thị dãy các liều tiếp nhận. Sự đáp ứng nhảy cách được biểu hiện dưới hai dạng:

Đáp ứng tần suất

Thực nghiệm chỉ ra rằng sự khác biệt sinh học trong sự đáp ứng đối với các hóa chất giữa các thành viên của một loài nói chung là nhỏ hơn so với sự khác biệt sinh học giữa các loài. Vì một trong số các tiêu chuẩn thực nghiệm của chúng ta là sự đáp ứng có thể được định lượng mà không quan tâm đến ảnh hưởng được đo, sau đó bằng thực nghiệm khác mỗi động vật trong dãy các thành viên đồng nhất của một loại riêng được tiếp nhận một liều đủ hóa chất để tạo ra đáp ứng đồng nhất. Các dữ liệu nhận được từ thực nghiệm như thế có thể được vẽ thành đồ thị ở dạng đường cong phân bố hoặc tần suất - đáp ứng (hình 1.3).

Hình 1.3. Đồ thị tần xuất đáp ứng sau khi tiếp nhận tác nhân hoá học đối với quần thể đồng nhất của các chủng sinh vật

Cùc ®¹i

Cùc tiÓu

T

Çn

s

u

Êt

c

h

Õt

,

%

B'

B

A'

10

40

30

50

20

-LiÒu (mg/kg)

A

(10)

Đồ thị được chỉ ra ở hình 1.3 thường được tham vấn như là đường biểu diễn của đáp ứng nhảy cách vì nó biểu thị dãy các liều đòi hỏi để tạo ra đáp ứng đồng nhất một cách định lượng trong một quần thể lớn của các đối tượng thí nghiệm. Từ đường biểu diễn ta thấy rõ là chỉ một số ít động vật được đáp ứng đối với liều thấp nhất và liều cao nhất. Một số lớn các động vật được đáp ứng đối với các liều nằm giữa hai tột điểm này, và tần suất cực đại của đáp ứng xảy ra ở phần giữa của khoảng liều. Như vậy ta có đường biểu diễn hình chuông được biết như là sự phân bố tần suất chuẩn. Nguyên nhân của sự phân bố chuẩn này la do những sự khác nhau về tính nhạy cảm đối với hóa chất giữa các cá thể, cái mà được gọi là sự khác biệt sinh học đã đề cập đến ở trên. Những động vật đáp ứng ở phía đầu trái của đường biểu diễn được xem như là nhạy cảm cao và những động vật đáp ửng ở phía đầu phải của đường biểu diễn được xem như là nhạy cảm thấp. Đường biểu diễn có hai điểm uốn chính (A, A’, B, B’) ở mỗi bên của tần suất cực đại. Liều nhận được như liều X là liều trung bình, và tổng số tất cả những động vật đáp ứng đối với những liều cao hơn liều trung bình sẽ bằng tổng số tất cả các động vật đáp ứng đối với những liều nhỏ hơn liều trung bình. Theo định nghĩa diện tích dưới đường biểu diễn giới hạn bởi các trục tung và trục hoành từ điểm A đến điểm A’ bao gồm toàn bộ quần thể đáp ứng liều trung bình cộng hoặc trừ một độ lệch chuẩn từ liều trung bình và diện tích dưới đường biểu diễn giới hạn bởi các trục tung và trục hoành từ điểm B đến điểm B’ bao gồm toàn bộ quần thể đáp ứng liều trung bình cộng hoặc trừ 2 độ lệch chuẩn từ liều trung bình. Trong thực tế đường phân bố đáp ứng tần suất (phân bố Gaussian) ít gặp. Sự biến đổi gập ghềnh của đường biểu diễn thường nhận được là đường phù hợp nhất với các dữ kiện thực nghiệm.

Đáp ứng tích lũy

Trong độc học đồ thị đáp ứng tần suất ít được sử dụng. Thường người ta xây dựng đồ thị dữ kiện ở dạng đường biểu diễn biểu thị mối liên quan giữa liều lượng của hóa chất với phần trăm tích lũy của động vật để chỉ sự đáp ứng (như chết). Những đồ thị như vậy nói chung được biết như là các đồ thị liều lượng - đáp ứng. Các dữ kiện để xây dựng nó có thể nhận được bằng thực nghiệm như sau: các nhóm của những chủng đồng nhất, chẳng hạn chuột, cho nhiễm dung dịch hóa chất bằng một con đường riêng nào đó (tiêm, uống…) và bằng thực nghiệm chọn một liều như thế nào để cho động vật không chết tất cả và cũng không sống tất cả. Liều lượng khởi đầu có thể là liều lượng nhỏ để không có ảnh hưởng nào biểu hiện ở động vật. Những nhóm động vật tiếp theo, liều lượng có thể tăng lên bằng nhân với một hệ số chẳng hạn là 2 hoặc trên cơ sở logarit cho đến khi đạt được một liều đủ cao của hóa chất để tất cả động vật trong nhóm chết do nhiễm hóa chất.

(11)

Đường biểu diễn nhận được có dạng hình chữ S (hình 1.4). Đường biểu diễn dạng chữ S được phân bố chuẩn như một đầu ở gần đáp ứng 0% khi liều được giảm và ở đầu kia ở gần đáp ứng 100% khi liều được tăng (về lý thuyết đường biểu thị không khi nào đi qua 0% và 100%) các khúc đoạn của đường biểu diễn được biểu thị như sau:

Hình 1.4. Đồ thị quan hệ liều lượng - đáp ứng

Khúc đoạn I: Đây là phần biểu diễn không có độ dốc và nó được biểu thị bởi

những liều chất độc không gây ra sự chết của quần thể sinh vật thí nghiệm. Liều ngưỡng (liều ảnh hưởng của cực tiểu của chất độc) nằm ở đây.

Khúc đoạn II: Khúc đoạn này biểu thị các liều chất độc mà chỉ ảnh hưởng đến

những thành viên nhạy cảm nhất của quần thể bị nhiễm. Theo đó, các ảnh hưởng này được gây ra ở các liều thấp và chỉ một số ít phần trăm sinh vật chịu ảnh hưởng.

Khúc đoạn III: Phần này của đường biểu diễn bao gồm những liều mà ở đó hầu

hết các nhóm sinh vật chịu sự đáp ứng tới mức nào đó đối với chất độc vì hầu hết các nhóm sinh vật bị nhiễm đáp ứng đối với chất độc trong khoảng này của liều, nên khúc đoạn III có độ dốc lớn và tương đối thẳng trong số các khúc đoạn.

Khúc đoạn IV: Phần này của đường biểu diễn bao gồm những liều chất độc chỉ

độc đối với sinh vật chịu đựng nhất trong quần thể. Theo đó, các liều cao của chất độc được đòi hỏi để ảnh hưởng đến những sinh vật này.

Khúc đoạn V: Khúc đoạn V không có độ dốc và biểu thị những liều mà ở đó 100%

các sinh vật bị nhiễm chất độc chịu ảnh hưởng.

Đường biểu diễn dạng S có một phần tương đối thẳng giứa 16% và 84% . Các giá trị này biểu thị các giới hạn một độ lệch chuẩn (ĐLC) từ giá trị trung bình (50%) trong quần thể với sự phân bố chuẩn hoặc sự phân bố GAUSSIAN. Tuy nhiên, người ta không miêu tả đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng từ kiểu đồ thị này do khó khăn thực tế.

(12)

Trong một quần thể được phân bố thông thường (chuẩn), giá trị trung bình 1 ĐLC biểu thị 68.3% quần thể, giá trị trung bình 2 ĐLC biểu thị 95,5% quần thể và giá trị trung bình 3 ĐLC bằng 99,7% quần thể. Vì hiện tượng liều lượng - đáp ứng nhảy cách thường được phân bố chuẩn, người ta có thể chuyển đổi đáp ứng phần trăm thành các đơn vị độ lệch từ giá trị trung bình hay là độ lệch tương đương chuẩn. Như vậy, độ lêch tương đương chuẩn đối với đáp ứng 50% là 0, độ lệch tương đương chuẩn +1 tương đương với 84% đáp ứng và độ lệch -1 tương đương với 16% đáp ứng. Để tránh các số âm người ta đề nghị các đơn vị của độ lệch tương đương chuẩn phải được chuyển đổi bằng thêm 5 vào giá trị và các đơn vị chuyển đổi này được gọi là các đơn vị con số. Trong sự chuyển đổi này, đáp ứng 50% trở thành con số 5, còn +1 độ lệch trở thành con số 6 và -1 độ lệch là con số 4, +2 độ lệch là con số 7 và -2 độ lệch là con số 3.

Đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng được xác định tốt có thể sử dụng để tính liều LD50 (LC50). LD50 là liều chất gây ra sự chết 50% động vật thí nghiệm, thường được biểu thị bằng miligam chất độc trên kilogam thể trọng của động vật thí nghiệm (mg/kg). LC50 là nồng độ chất gây ra sự chết 50% động vật thí nghiệm, thường được biểu thị bằng mg chất/lit nước. Để xác định liều LD50 (LC50) từ đồ thị người ta kẻ đường nằm ngang từ điểm chết 50% trên trục tung tới gặp đường biểu diễn và từ điểm cắt này kéo đường thẳng đứng tới trục hoành là liều LD50 (LC50). Bằng phương pháp tương tự như vậy ta cũng có thông tin với liều chết khác: 95% hoặc 5%, 90% hoặc 10%. Tuy nhiên, để có sự xác định chính xác liều LC50 thì đường biểu diễn phải được tuyến tính hóa hoặc qua sự chuyển đổi thích hợp các dữ kiện gồm chuyển các liều (các nồng độ) thành thang logarit và phần trăm đáp ứng thành các đơn vị con số (hình 1.5).

Hình 1.5. Quan hệ liều lượng-đáp ứng biểu thị trên thang log liều-con số

LiÒu (mg/kg) thang log LD5 . . . . . . . . . . . . . 98 95 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5 2 3,0 4,0 7,0 6,0 5,0 -C h Õt ( ® ¬n v Þ co n s è ) LD50 Kho¶ng tin cËy 95% 3,4 % c h Õt

(13)

Zero phần trăm và 100% đáp ứng không thể chuyển thành các đơn vị con số, như vậy các sự kiện trong các khúc đoạn I và V không được sử dụng. Khoảng tin cậy 95% cũng được xác định đối với sự tuyến tính hóa quan hệ liều lượng-đáp ứng. Như được miêu tả trên hình 1.5, mức độ lớn nhất của độ tin cậy (nghĩa là khoảng tin cậy 95% nhỏ nhất) biểu hiện ở mức 50% đáp ứng, điều này nói lên vì sao các giá trị LD50 được ưu tiên so với một sự đo lường nào khác (chẳng hạn LD5). Mức độ tin cậy cao này ở LD50 biểu hiện khi các dữ kiện nhiều, phong phú hiển hiện giứa 51% và 99% đáp ứng cũng như giữa 1% và 49% đáp ứng. Thông tin bổ sung quan trọng có thể có được dẫn ra từ đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng là độ dốc của đường biểu diễn thẳng nói lên kiểu tác dụng độc (hình 1.6). Trong trường hợp chỉ ra ở đây, các liều LD50 của hai hóa chất A và B là đồng nhất, mặc dầu sự đáp ứng đối với A biểu hiện độ độc lớn hơn so với B. Độ dốc có thể biểu thị cho tốc độ hấp thu cao của hóa chất A và chứng tỏ sự tăng nhanh đáp ứng trên một khoảng liều tương đối hẹp. Ngược lại, đường biểu diễn đáp ứng đối với B bằng hơn biểu thị cho tốc độ hấp thu chậm hơn hoặc có thế là sự đào thải nhanh hơn hoặc tốc độ khử độc nhanh hơn. Mặc dù thực tế các liều LD50 đối với A và B cả hai là như nhau (10 mg/ 1 kg), độ dốc của A thoạt nhìn ta nghĩ tới độ độc lớn hơn độ độc của B. Tuy nhiên, trong độc học chúng ta thường quan tâm nhiều đến các ảnh hưởng độc của những liều thấp của hóa chất (nghĩa là những liều nhỏ hơn liều LD50).

Ở phần thấp phía bên trái của đồ thị, chúng ta nhận thấy ở liều một nửa của liều LD50 (5 mg/1 kg), hóa chất A gây chết ít hơn 1% số động vật thí nghiệm, trong khi đó hóa chất B gây chết trên 20%. Đường biểu diễn liều lượng-đáp ứng cũng còn được sử dụng để xác định liều ngưỡng. Liều ngưỡng được định nghĩa là liều nhỏ nhất của hóa chất mà thấp hơn liều đó không có những ảnh hưởng có hại xảy ra.

Hình 1.6. Quan hệ liều lượng-đáp ứng của hai hoá chất A và B có LD50 như nhau nhưng độ dốc đường biểu diễn khác nhau.

LiÒu (mg/kg) thang log

C h Õ t (® ¬ n v Þ c o n s è ) % c h Õt . . . . . 7 6 5 4 3 . . . . . 1 2 5 10 20 50 B A 10 50 20 1 70 98 99

(14)

-Liều ngưỡng thường được xác định bằng thực nghiệm là liều nhỏ hơn liều thấp nhất mà ở đó ảnh hưởng đo được nhưng cao hơn liều lớn nhất mà ở đó ảnh hưởng không xác định được. Một cách khái quát liều ngưỡng được xác đình là điểm cắt của khúc đoạn I và II ( hình 1.4) hoặc liều LD5 (hình 1.5).

c. Các quan hệ liều lượng-đáp ứng khác thường.

Các chất dinh dưỡng thiết yếu.

Mặc dù những mô tả đã nêu về quan hệ trực tiếp giữa liều hóa chất và sự đáp ứng bất kỳ xảy ra là đúng cho tất cả các chất thường gặp không có ở trong hệ thống sinh học, gọi là chất ngoại sinh. Khái niệm này không bao gồm các chất thường có mặt trong cơ thể sinh vật (chất nội sinh). Ngoài thức ăn, nước uống, muối khoáng, nhiều chất khác như các nguyên tố đa lượng cũng như vi lượng cần thiết như crom, coban, selen,…, các vitamin được đòi hỏi cho các chức năng sinh lý thông thường và sự sống. Khi thiếu các chất này hoặc thừa các chất này con người sẽ phát triển những ảnh hưởng không mong muốn. Đường biểu diễn quan hệ liều lượng - đáp ứng được “độ hóa” của những chất nội sinh này có dạng chữ U trên toàn bộ khoảng liều (hình 1.7a). Từ đồ thị ta thấy ở các liều rất thấp có mức độ ảnh hưởng có hại cao, ảnh hưởng này giảm với liều tăng lên. Vùng này của quan hệ liều lượng - đáp ứng đối với các chất dinh dưỡng thiết yếu được xem là liên quan với sự thiếu. Khi liều được tăng lên tới điểm mà ở đây sự thiếu không còn tồn tại, đáp ứng có hại không còn xác định được và cơ thể ở trong trạng thái nội cân bằng (cân bằng tự nhiên, bình thường). Tuy nhiên, khi liều được tăng lên đến mức cao không bình thường, đáp ứng có hại (thường khác biệt về chất đối với những gì được quan sát thấy ở các liều thiếu) xuất hiện và tăng lên ở mức độ lớn với sự tăng lên của liều.

Hình 1.7. Quan hệ liều lượng-đáp ứng được "độ hóa" đối với các chất dinh dưỡng thiết yếu: a. như vitamin hoặc nguyên tố vi lượng, b. của canxi

§ ¸p ø n g ThiÕu Thõa ChÕt Ng-ìng ®¸p øng cã h¹i a Vïng néi c©n b»ng LiÒu

Canxi huyết thanh (mg/100ml)

Liều §éc B×nh th-êng . . . . . . . . . 6 8 10 12 14 BÖnh thõa canxi BÖnh thiÕu canxi § ¸ p ø n g ChÕt b

(15)

Vùng này của quan hệ liều lượng - đáp ứng liên quan với sự thừa. Chẳng hạn người ta thấy thừa vitamin A gây độc gan, liều cao của selen có thể ảnh hưởng đến não và sự thừa estrogen có thể làm tăng sự rủi ro ung thư vú. Một ví dụ kinh điển về sự thiếu thừa canxi cũng được nêu ra ở đây (hình 1.7b). Từ đồ thị ta thấy có vùng nồng độ canxi giữa 9 và 10,5 mg/100ml huyết thanh là cần thiết cho chức năng bình thường (vùng nội cân bằng). Trong trường hợp nồng độ canxi giảm (do cơ thể không được cung cấp đủ vitamin D hoặc canxi) cơ thể gặp phải chứng chuột rút (bó cơ), mắc bệnh thiếu canxi. Ngược lại khi nồng độ canxi tăng lên trên mức bình thường, cơ thể mắc chứng suy thận, bệnh thừa canxi. Sự chết có thể xảy ra khi nồng độ canxi quá thấp hoặc quá cao. Nói chung, sự thiếu hoặc thừa các chất nội sinh chủ yếu đều gây độc cho cơ thể. Nói cách khác, chất nội sinh chúng có mối quan hệ liều lượng - đáp ứng hai mặt.

Hiện tượng lưỡng tác

Có một số chất độc không dinh dưỡng có thể tác động ảnh hưởng có ích ở các liều thấp nhưng lại tạo ra những ảnh hưởng có hại ở liều cao (lưỡng tác). Như vậy, trong sự vẽ độ thì liều lượng - đáp ứng trên một khoảng đủ rộng các liều, những ảnh hưởng lưỡng tác cũng sẽ tạo ra đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng dạng U (hình 1.8). Những ảnh hưởng lưỡng tác có ích của chất được giả thiết xảy ra ở những liều tương đối thấp (đường B), một ngưỡng được vượt qua khi liều tăng và các ảnh hưởng lưỡng tác có hại xảy ra tăng như sự tăng liều lượng - đáp ứng điển hình thông thường (đường A). Sự tổ hợp các ảnh hưởng toàn bộ (đường B và đường A) sẽ cho đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng tương tự như quan hệ liều lượng -đáp ứng cá thể riêng (đường C) đối với các chất dinh dưỡng thiết yếu trong hình 1.7.

Ta có thể lấy thí dụ về hiện tượng lưỡng tác này đối với rượu. Sự tiêu thụ rượu trường diễn như ta biết sẽ làm tăng rủi ro ung thư thực quản, ung thư gan và xơ gan ở các liều tương đối cao, và sự đáp ứng này là liên quan liều (đường A hình 1.8). Tuy nhiên, cũng có những bằng chứng về lâm sàng và dịch tễ học cho thấy sự tiêu thụ ít cho đến vừa phải rượu sẽ làm giảm tỉ lệ tác động ảnh hưởng chứng bệnh vành tim và sơ vữa mạch máu (đường B hình 1.8). Như vậy, khi tất cả các đáp ứng được đưa lên trục tung, đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng dạng U sẽ nhận được (đường C hình 1.8).

Trong thực tế ta còn gặp những quan hệ liều lượng -đáp ứng khác thường phức tạp hơn như chỉ ra ở hình 1.9. Ví dụ, sự ảnh hưởng của hóa chất đến sự tiết homon corticosteroit của vỏ thượng thận. Ở một liều ngưỡng thực (đúng) của hóa chất, cơ thể bắt đầu thể hiện sự tăng kích thích tiết corticosteroit. Tuy nhiên, ở những liều cao hơn một chút, đáp ứng bù trừ xảy ra nhờ đó sự tiết corticosteroit được giảm xuống để duy trì nội cân bằng trong cơ thể. Sự bù trừ quá mức có thể gây ra sự giảm tiết corticosteroit ở các

(16)

liều chất độc nào đó. Cuối cùng các khả năng bù trừ của cơ thể vượt qua bởi các liều cao của chất độc ở liều ngưỡng “giả” mà ở trên nó quan hệ liều lượng-đáp ứng chuẩn xảy ra

Hình 1.8. Quan hệ liều lượng-đáp ứng biểu thị các đặc trưng của lưỡng tác.

Hình 1.9. Quan hệ liều lượng-đáp ứng khác thường bao gồm đáp ứng tiếp theo là đáp ứng bù trừ. (I) Sự khởi đầu thực của các ảnh hưởng quay trở lại mức 0%. (II) Đáp ứng âm do sự bù trừ quá mức tiếp theo là sự phục hồi về mức ảnh hưởng 0%. (III) Quạn hệ liều lượng-đáp ứng dạng S chuẩn.

§

¸

p

ø

n

g

A

A

B

§

¸p

ø

n

g

B

C

LiÒu (mg/kg/ngµy)

§

¸p

ø

n

g

t

o

µn

b

é

I II III

LiÒu

LiÒu ng-ìng "gi¶"

l-ìng t¸c

LiÒu

ng-ìng

thùc

§

¸p

ø

n

g

(

%

)

100

50

0

(17)

-1.2.2. Sự đánh giá quan hệ liều lượng - đáp ứng

So sánh các đáp ứng liều

Hình 1.10 miêu tả đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng nhảy cách giả thiết đối với ảnh hưởng mong muốn (có ích) của liều hiệu quả hóa chất (ED) như sự gây mất cảm giác (gây tê, gây mê trong phẫu thuật), liều độc (TD) như gây tổn thương gan, và liều chết (LD). Như được mô tả trên hình, sự song song thấy rõ giữa đường biểu diễn hiệu quả (ED) và đường biểu diễn sự chết (LD) nói lên có sự đồng nhất về cơ chế, có nghĩa là có thể kết luận rằng sự chết là sự tăng cường đơn giản ảnh hưởng trị bệnh. Kết luận này có thể chứng tỏ cơ bản là đúng trong bất kì trường hợp riêng, tuy nó không được đảm bảo chỉ trên cơ sở của hai đường song song. Sự cảnh báo tương tự cũng được áp dụng đối với cặp các đường biểu diễn hiệu quả song song hoặc bất kì cặp nào khác của sự độc hoặc sự chết. Đối với các hóa chất là thuốc chữa bệnh người ta luôn quan tâm đến ba liều này.

Hình 1.10. So sánh liều hiệu quả (ED), Hình 1.11. Các đường biển diễn liều lượng- liều độc (TD) và liều chết )LD) -đáp ứng đối với 3 chất A, B, C

Biên an toàn

Hình 1.11 trình bày sự đa dạng khác nhau của các độ dốc có thể có khi các dữ kiện liều lượng - đáp ứng của những chất khác nhau (ở đây là các chất A, B, C) được vẽ đồ thị trên các hệ tọa độ.Độ dốc của đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng là một chỉ số của “biên an toàn”. Biên an toàn là độ lớn của khoảng liều tính từ liều không ảnh hưởng đến liều chết (liều dưới ngưỡng đến liều ngưỡng). Từ đồ thị ta thấy đường biểu diễn của chất C có độ dốc nhỏ, độ lớn của khoảng liều này là lớn hơn chất B có độ dốc lớn hơn, còn đối với chất A có độ dốc lớn nhất khoảng liều này rất nhỏ (giữa liều không ảnh hưởng và liều chết không còn khác biệt mấy). Nói cách khác, hợp chất C có biên an toàn lớn hơn chất B và chất A. § ¸ p ø n g ( ® ¬ n v Þ co n s è ) § ¸ p ø n g ( % ) 3 4 5 6 -7 - 98 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5 2 -20 100 -200 800 . . . . ED TD LD LiÒu (mg/kg) § ¸ p ø n g ch Õ t (% )

100

50

0

-A

B

C

(18)

Đối với các hóa chất là thuốc chữa bệnh người ta thường đặc biệt quan tâm đến mức độ an toàn và độc hại của chúng. Thuốc chữa bệnh thường là các hóa chất độc (thậm chí rất độc). Trong dược học biên an toàn là khoảng liều giữa liều gây chết và liều hiệu quả (hình 1.10). Biên an toàn này liên quan tới chỉ số trị bệnh (chỉ số điều trị) và nhận được bằng thực nghiệm như sau: Hai đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng nhận được đối với một hệ sinh vật thích hợp như chuột. Một trong số hai đường biểu diễn này biểu thị các dữ liệu nhận được đối với ảnh hưởng trị bệnh của thuốc (đường ED hình 1.10) và đường biểu diễn thứ hai biểu thì các dữ liệu nhận được đối với ảnh hưởng chết của thuốc (đường LD hình 1.10). Biên an toàn hoặc chỉ số trị bệnh (TI) được biểu thị bằng tỉ số.

TI = LD50 / ED50

Chỉ số trị bệnh của thuốc là sự biểu lộ gần đúng về sự an toàn tương đối của thuốc. Tỉ số càng lớn, độ an toàn tương đối của thuốc càng lớn. Như chỉ ra ở hình 1.10, ED50 là xấp xỉ 20, LD50 xấp xỉ 200 và TI = 10, biên an toàn lớn. Hình 1.10 chỉ ra nếu như đường chết LD được dịch về phía trái để tiền gần đến đường hiệu quả ED thì chỉ số trị bệnh trở thành tỉ số nhỏ hơn (dưới 10), biên an toàn sẽ giảm, chất như vậy được nói là tăng tính độc.

Việc sử dụng các liều trung bình để tính chỉ số trị bệnh có thiếu sót vì các liều trung bình không nói được gì về độ dốc của các đường biểu diễn liều lượng - đáp ứng đối với các ảnh hưởng trị bệnh và độc (chết). Để khắc phục thiếu sót này người ta sử dụng ED99 đối với ảnh hưởng mong muốn và LD1 đối với ảnh hưởng không mong muốn và tỉ số LD1/ ED99 là sự đánh giá tiêu chuẩn nhất biên an toàn.

Hiệu lực đối đầu hiệu quả

Hiệu lực (ý nói là lượng hóa chất), hiệu quả (ý nói là đáp ứng gây ra). Để so sánh các ảnh hưởng độc của hai hoặc nhiều hơn hóa chất, liều lượng - đáp ứng đối với các ảnh hưởng của mỗi hóa chất phải được thiết lập. Sau đó người ta có thể so sánh hiệu lực và hiệu quả cực đại của hai hóa chất.

Hình 1.12 biểu diễn các đường liều lượng - đáp ứng của bốn hóa chất khác nhau đối với sự thường xảy ra ảnh hưởng độc riêng (đặc thù) như sự tạo khối u. Chất A được nói là có hiệu lực hơn (có tác dụng mạnh hơn) so với chất B vì vị trí tương đối của chúng đọc theo trục liều. Cũng như vậy C có hiệu lực hơn D. Hiệu quả cực đại phản ảnh giới hạn của quan hệ liều lượng - đáp ứng trên trục đáp ứng. Chất A và B có hiệu quả cực đại bằng nhau, trong khi đó hiệu quả cực đại C nhỏ hơn so với hiệu quả cực đại của D.

(19)

Hình 1.12. Sơ đồ biểu thị đường biểu diễn liều lượng-đáp ứng của bốn hoá chất (A-D) miêu tả sự khác nhau giữa hiệu lực và hiệu quả.

Tiêu chuẩn được sử dụng để đánh giá hiệu lực (độc tính so sánh) của hai chất là quan hệ của liều cần thiết để xẩy ra ảnh hưởng bằng nhau. Thường người ta sử dụng giá trị của liều LD50 làm căn cứ để đánh giá so sánh (bảng 1.1)

Bảng 1.1. Các liều LD50 gần đúng của một số tác nhân hóa học đại diện

STT Tác nhân Động vật Đường xâm nhập LD50,mg/kg

1 Etanol Chuột nhắt Miệng 10.000

2 NaCl Chuột nhắt Màng bụng 4.000

3 FeSO4 Chuột Miệng 1.500

4 Morphin sunfat Chuột Miệng 900

5 Phenobarbital,muối natri Chuột Miệng 150

6 DDT Chuột Miệng 100

7 Picrotoxin Chuột Dưới da 5

8 Stricnin sunfat Chuột Màng bụng 2

9 Nicotin Chuột Tĩnh mạch 1

10 d- Tubocumarin Chuột Tĩnh mạch 0,5

11 Hemicholinium - 3 Chuột Tĩnh mạch 0,2

12 Tetrođotoxin Chuột Tĩnh mạch 0,1

13 Đioxin (2,3,7,8 - TCDD) Chuột lang Tĩnh mạch 0,001

14 Botulinum toxin Chuột Tĩnh mạch 0,00001

và để phân loại chất theo mức độ độc ta có:

7,0

5,0

3,0

-LiÒu (mg/kg), thang log

§ ¸p ø ng ( ® ¬ n v Þ co n s è )

A

B

C

§ ¸p ø n g ( % )

D

(20)

STT Mức độ LD50, mg/kg 1 Độc đặc biệt  1 2 Độc cao 1-50 3 Độc vừa 50-500 4 Độc nhẹ 500-5000 5 Thực tế không độc 5000-15000 6 Không độc > 15000 Hệ số độc tương đương

Để đánh giá độ độc của hỗn hợp chất mà mỗi chất thành phần có độ độc khác nhau (chẳng hạn, đioxin/furan có tới 210 chất đồng phân, đồng loại và tương tự; PCB có 209 chất đồng phân và đồng loại) người ta phải thực hiện sự quy đổi nhờ sử dụng hệ số gọi là “hệ số độc tương đương” (bảng 1.2).

Bảng 1.2. Hệ số độc tương đương của một số đồng phân, đồng loại và tương tự của đioxin/furan

TT Tên gọi Kí hiệu Hệ số độc tương đương (đối với

người, đ.v.có vú) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 2,3,7,8- Tetraclo đibenzo-p-đioxin 1,2,3,7,8- Pentaclo - 1,4,2,3,7,8- Hexaclo - 1,6,2,3,7,8- Hexaclo - 1,9,2,3,7,8- Hexaclo - 1,4,6,2,3,7,8-Heptaclo - 1,4,6,9,2,3,7,8-Octaclo - 2,3,7,8- Tetraclo đibenzofuran 1,2,3,7,8- Pentaclo - 4,2,3,7,8- Pentaclo - 1,4,2,3,7,8- Hexaclo - 1,6,2,3,7,8- Hexaclo - 1,9,2,3,7,8- Hexaclo - 4,6,2,3,7,8- Hexaclo - 1,4,9,2,3,7,8- Heptaclo - 1,4,6,2,3,7,8- Heptaclo - 1,4,6,9,2,3,7,8- Octaclo - 2,3,7,8- TeCDD 1,2,3,7,8- PeCDD 1,4,2,3,7,8- HxCDD 1,6,2,3,7,8- HxCDD 1,9,2,3,7,8- HxCDD 1,4,6,2,3,7,8- HPCDD 1,4,6,9,2,3,7,8-OCDD 2,3,7,8- TeCDF 1,2,3,7,8- PeCDF 4,2,3,7,8- PeCDF 1,4,2,3,7,8- HxCDF 1,6,2,3,7,8- HxCDF 1,9,2,3,7,8- HxCDF 4,6,2,3,7,8- HxCDF 1,4,9,2,3,7,8-HpCDF 1,4,6,2,3,7,8- HpCDF 1,4,6,9,2,3,7,8- OCDF 1 1 0.1 0.1 0.1 0.01 0.0001 0.1 0.05 0.5 0.1 0.1 0.1 0.1 0.01 0.01 0.0001

(21)

Hệ số này được thiết lập bằng cách lựa chọn một chất trong số các chất thành phần làm chuẩn so sánh (thí dụ chọn chất độc nhất, trường hợp ở đây là 2, 3, 7, 8 – TCDD hoặc 1, 2, 3, 7, 8 – PeCDD) và gán cho giá trị 1 (hệ số độc tương đương là 1). Như vậy, hệ số độc tương đương của các chất còn lại sẽ là phân tử số của độc tính quy cho chất chuẩn.

Độ độc của hỗn hợp được xem là tổng số độ độc của từng cấu tử thành phần và được gọi là tổng độ độc tương đương: Tổng độ độc tương đương = i n i iF C

1 Ci và Fi là nồng độ (mg/kg) và hệ số độc tương đương của cấu tử thành phần thứ i.

1.3. Các đặc điểm của phơi nhiễm

Các ảnh hưởng độc trong hệ thống sinh học không xẩy ra bởi hóa chất trừ khi tác nhân hóa học hoặc các sản phẩm trao đổi chất của nó (sinh chuyển hóa) đạt tới các vị trí thích hợp ở trong cơ thể với một nồng độ và độ dài thời gian đủ để tạo ra sự biểu lộ độc. Nhiều hóa chất có tính độc tương đối thấp ở dạng ban đầu của nó, nhưng khi bị tác động bởi các enzim trong cơ thể được chuyển hóa thành dạng những chất trung gian cản trở các quá trình sinh lý và sinh hóa bình thường của tế bào. Như vậy, sự đáp ứng độc xẩy ra phụ thuộc vào các tính chất lí, hoá của tác nhân, vào tình trạng phơi nhiễm, vào sự tác nhân được trao đổi chất như thế nào ở trong cơ thể và hơn tất cả là tính nhạy cảm của hệ thống sinh học hoặc đối tượng.

1.3.1. Đường và vị trí phơi nhiễm

Các đường chủ yếu để các tác nhân độc đạt tới các vị trí trong cơ thể là đường dạ dày - ruột (tiêu hóa), phổi (hô hấp), da (tầng trên da, biểu mô) và các con đường lây nhiễm cha mẹ khác. Các tác nhân độc nói chung ảnh hưởng lớn nhất và đáp ứng nhanh nhất là được đưa (tiêm) trực tiếp vào dòng máu (đường nội ven). Trật tự giảm dần gần đúng về tính hiệu quả đối với các đường khác nhau có thể là: thở, nội màng bụng, dưới da, nội cơ, nội bì, miệng và da. Các “tá dược lỏng” (vật liệu trong đó hóa chất được hòa tan) và các yếu tố diễn đạt khác có thể làm thay đổi đáng kể sự hấp thụ sau khi ăn, thở hoặc nhiễm qua da. Ngoài ra, đường tiếp nhận có thể ảnh hưởng đến độc tính của tác nhân. Ví dụ, một tác nhân được khử độc ở gan có thể hi vọng ít độc hơn (hoặc độc hơn) khi được đưa vào qua cổng phân phối (miệng) so với khi được đưa vào qua sự lan truyền toàn hệ thống (thở). Sự phơi nhiễm nghề nghiệp chất độc hầu hết là qua đường hô hấp và hoặc qua con đường tiếp xúc da, trong khi đó nhiễm độc tai nạn và tự sát hầu hết thường qua đường miệng.

(22)

Sự so sánh liều chết của chất độc theo các đường phơi nhiễm khác nhau thường cung cấp những thông tin có ích về qui mô và phạm vi của sự hấp thu. Trong những trường hợp khi liều chết theo đường miệng hoặc da tương tự liều chết theo đường nội ven thì có thể giả thiết là chất độc này được hấp thụ dễ dàng và nhanh. Ngược lại trong các trường hợp liều chết theo đường da cao hơn vài bậc độ lớn so với liều chết miệng, điều đó có lẽ chắc da cung cấp một rào cản hiệu quả đối với sự hấp thụ của chất độc. 1.3.2. Độ dài thời gian và tần suất phơi nhiễm.

Các nhà độc học thường chia sự phơi nhiễm các động vật thí nghiệm đối với hóa chất thành bốn loại: nhiễm cấp, cận cấp, cận mãn và mãn (trường diễn). Sự phân loại này dựa vào độ dài thời gian và tần suất phơi nhiễm.

Nhiễm cấp: Nhiễm cấp được định nghĩa là sự phơi nhiễm đối với hóa chất trong

khoảng thời gian ít hơn 24 giờ (qua các đường nhiễm nội màng bụng, nội ven, tiêm dưới da; trực tiếp miệng, da). Nhiễm cấp thường là sự tiếp nhận liều đơn, sự phơi nhiễm lặp trong vòng 24 giờ cũng được chấp nhận đối với một số hóa chất độc nhẹ hoặc thực tế không độc. Sự nhiễm cấp theo đường hô hấp đối với sự phơi nhiễm liên tục trong vòng ít hơn 24 giờ, hầu hết thường 4 giờ. Sự phơi nhiễm lặp gồm ba loại nhiễm còn lại. Sự nhiễm cận cấp xem là sự nhiễm lập đối với hoá chất kéo dài trong vòng 1 tháng hoặc ít hơn, sự phơi nhiễm cận mãn là từ 1 đến 3 tháng và sự nhiễm mãn là trên 3 tháng. Sự phơi nhiễm mãn tính (nhiễm mãn) là sự nhiễm lặp kéo dài, nên còn gọi là sự nhiễm trường diễn.

Đối với người thì độ dài thời gian và tần suất của sự nhiễm không được xác định rõ ràng như trong nghiên cứu đối với động vật. Các sự nhiễm ở nơi làm việc hoặc môi trường được mô tả như là nhiễm cấp (xẩy ra từ vụ việc hoặc tình tiết đơn lẻ), cận mãn (sự nhiễm lặp xẩy ra trong vài tuần hoặc 1 tháng), mãn (sự nhiễm lặp xẩy ra trong nhiều tháng hoặc nhiều năm). Một yếu tố liên quan đến thời gian quan trọng khác của sự phơi nhiễm lặp là tần suất phơi nhiễm. Quan hệ giữa tốc độ đào thải và tần suất phơi nhiễm được chỉ ra ở hình 1.13.

Hóa chất A gây ra các ảnh hưởng nghiêm trọng với liều đơn có thể không có ảnh hưởng nếu liều tổng tương tự được chia nhỏ cho nhiễm cách quãng. Hóa chất B có thời gian bán thải (thời gian cần thiết để 50% hóa chất được đào thải khỏi máu) gần bằng tần suất liều, nồng độ độc lý thuyết 2 đơn vị không đạt được cho đến liều thứ tư, trong khi đó nồng độ này đạt được với chỉ hai liều đối với hóa chất A mà chất này có tốc độ đào thải chậm hơn so với khoảng cách thời gian áp liều (thời gian giữa mỗi liều lặp). Ngược lại

(23)

đối với hóa chất C tốc độ đào thải ngắn hơn nhiều so với khoảng cách thời gian áp liều, nồng độ độc ở vị trí ảnh hưởng độc không khi nào đạt được.

Hình 1.13. Hình ảnh biểu đồ quan hệ giữa liều và nồng độ ở vị trí mục tiêu dưới những điều kiện khác nhau của tần suất liều và tốc độ đào thải

Đường A: hóa chất A có sự đào thải rất thấp (thời gian bán thải 1 năm). Đường B: hóa chất B có tốc độ đào thải bằng tần suất áp liều (ví dụ, 1 ngày). Đường C: tốc độ đào thải nhanh hơn với tần suất áp liều (ví dụ, 5 giờ).

1.4. Tính độc

Tính độc về bản chất là ảnh hưởng không mong muốn gây ra cho loài sinh vật bởi hóa chất. Tính độc liên quan chặt chẽ với sự phơi nhiễm hóa chất của loài sinh vật và đặc tính của tác nhân hóa chất.

1.4.1. Tính độc cấp

Tính độc cấp (hoặc độc cấp) có thể định nghĩa là tính độc được biểu hiện tức thời sau sự nhiễm thời gian ngắn hóa chất. Theo định nghĩa trên độc cấp bao gồm hai thành tố đi liền nhau: sự nhiễm cấp và ảnh hưởng cấp, nên tính độc cấp còn có thể định nghĩa là tính độc được biểu hiện như là kết quả của sự nhiễm thời gian ngắn đối với chất độc. Đặc điểm của độc cấp là ảnh hưởng tức thời, thời gian nhiễm ngắn, liều nhiễm đơn (cũng có thể là liều nhiễm lặp đối với một số trường hợp như là các hóa chất độc nhẹ hoặc thực tế không độc) và cao.

Phạm vi tác động ảnh hưởng của độc cấp nói chung liên quan với tai nạn (như nổ nhà máy hóa chất, đổ tàu hỏa chở hóa chất…), sử dụng thiếu thận trọng thuốc nông dược,

Thêi gian Thêi gian C B A C B A Kho¶ng nång ®é ®¸p øng ®éc LiÒu lÆp LiÒu ®¬n N å n g ® é ë v Þ tr Ý m ô c ti ªu 1 2 3 4

(24)

-ăn uống phải chất độc, vv… Độ độc cấp của hóa chất được đánh giá định lượng bằng các liều LD50 (LC50), ví dụ được nêu trong bảng 1.3.

Bảng 1.3. Sự đánh giá độ độc cấp của một số hóa chất đối với cá và động vật hoang dã Cá LC50 (mg/L) Chim/động vật có vú LD50 (mg/kg) Hạng độc Chất ô nhiễm >100 10-100 1-10 < 1 >5.000 500-5.000 50-500 <50 Tương đối không độc Độc vừa Rất độc Cực độc Bari Catmi 1,4-Điclobenzen Anđrin 1.4.2. Tính độc mãn

Tính độc mãn (hoặc độc mãn, độc trường diễn) có thể định nghĩa là tính độc được biểu hiện chậm sau sự nhiễm thời gian dài hóa chất. Cũng có thể định nghĩa tính độc mãn là tính độc được biểu hiện như là kết quả của sự nhiễm thời gian dài đối với chất độc. Đặc điểm của độc mãn là ảnh hưởng chậm, thời gian nhiễm kéo dài, liều nhiễm lặp và đủ thấp (để ảnh hưởng cấp không thể hiện). các điểm nằm ở đầu dưới chết đường biểu diễn liều lượng -đáp ứng nói chung liên quan với độc mãn. Những điểm này liên quan đến sự sinh sản, miễn dịch, nội tiết và sự mất chức năng sinh trưởng.

Tính độc mãn được đo bởi những điểm cuối (nói ở trên) như là mức cao nhất của hóa chất mà không làm biểu lộ tính độc trong quá trình phơi nhiễm kéo dài (mức ảnh hưởng không quan sát được), mức thấp nhất của hóa chất làm biểu lộ tính độc trong quá trình phơi nhiễm kéo dài (mức ảnh hưởng thấp nhất quan sát được) hoặc là “giá trị mãn” (hoặc còn gọi là mức độc cực đại chấp nhận được). “Giá trị mãn” được xác định như là trung bình theo hình của hai giá trị “mức ảnh hưởng không quan sát được” và “mức ảnh hưởng thấp nhất quan sát được”. Tính độc mãn của hoá chất thường được xem xét dựa vào “tỉ số cấp : mãn”, mà tỉ số này được tính bằng cách chia giá trị liều LD50 (LC50) mãn cho “giá trị mãn”:

LD50 (LC50) Giá trị mãn

Các hóa chất có “chỉ số cấp : mãn” nhỏ hơn 10 (thấp điển hình) không có tính độc mãn liên quan với chúng (bảng 1.4).

(25)

Bảng 1.4. Độc cấp và độc mãn của thuốc trừ sâu được đo từ sự nhiễm tại phòng thí nghiệm của loài cá.

Thuốc trừ sâu (mg/L) LD50 Độc cấp Giá trị mãn (mg/L) cấp : mãn Chỉ số Độc mãn Enđosufan Clođecon Malathion Carbaryl 166 10 3.000 15.000 Cực độc Cực độc Rất độc Độc vừa 4,3 0,3 340 378 39 33 8,8 40 Có Có Không Có

Theo một số tác giả "tỉ số cấp: mãn" thay đổi từ 1 đến trên 18000, mặc dù có tới 93 % hóa chất nghiên cứu có giá trị của tỉ số này khoảng 25.

Tính độc cấp và mãn điển hình của hóa chất dễ dàng phân biệt. Ví dụ, sự chết xẩy ra trong vòng hai ngày của liều đơn hóa chất có thể là ví dụ rõ nhất của độc cấp. Tương tự, sự giảm thể trọng thấy rõ sau sự nhiễm liều liên tục (nghĩa là hàng ngày) của cơ thể cha mẹ có thể là sự biểu lộ độc mãn. Một ví dụ khác, sự biểu lộ độc cấp của benzen là làm suy giảm nhanh hệ thần kinh trung ương, còn sự nhiễm lặp lại kéo dài của benzen có thể gây độc tủy xương làm tăng sự rủi ro đối với ưng thư bạch cầu. Tuy nhiên, định nghĩa sự độc là cấp hoặc mãn đôi khi xung đột nhau: nhiễm độc là mãn, nhưng ảnh hưởng lại là cấp hoặc nhiễm độc là cấp, nhưng ảnh hưởng lại là mãn. Ví dụ, sự nhiễm độc mãn đối với hóa chất ưa mỡ bền vững (DDT, HCH, đioxin, PCB ) có thể xẩy ra sự tích tụ tạm thời ở một mức độ có ý nghĩa của hóa chất trong mô mỡ của cơ thể với sự không biểu lộ sự độc công khai. Khi vào thời kì sinh sản, cơ thể có thể huy động mỡ dự trữ, giải phóng hóa chất đi vào máu gây ra sự độc công khai bao gồm cả sự chết. Cuối cùng, sự độc cấp trong thời kì cửa mở nhạy cảm của sự nhiễm (nghĩa là sự phát triển bào thai) có thể gây ra sự sinh sản dị thường và sức sinh sản bị giảm ngay khi mà cơ thể có thể đạt được sự trưởng thành sinh sản. Như vậy, sự nhiễm cấp có thể gây ra sự độc mãn.

1.5. Cơ chế vận chuyển chất độc

1.5.1. Sự khuếch tán thụ động

Hầu hết các chất độc đi qua màng nhờ sự khuếch tán đơn hạ građien nồng độ. Lực khởi động là građien qua màng.

Quá trình khuếch tán có thể tiếp tục cho đến khi cân bằng, mặc dù trong thực tế luôn có sự chuyển động nhưng dòng thực là không. Kết quả là nồng độ của chất độc không ion hoá hoặc không liên kết (tự do) là như nhau ở mỗi bên cuả màng. Tính tan trong lớp kép lipit là quan trọng, và hệ số phân bố càng lớn thì nồng độ trong màng càng cao, và tốc độ khuếch

(26)

tán qua màng càng lớn. Đối với chất độc ion hoá nồng độ trạng thái ổn định (trạng thái cân bằng) phụ thuộc vào sự khác nhau về pH qua màng. Hầu hết các màng là thẩm thấu được tương đối với nước hoặc bằng sự khuếch tán hoặc bằng dòng chảy do sự khác nhau về thuỷ tĩnh hoặc thẩm thấu qua màng, và dòng thể tích của nước cũng có thể mang cùng với nó một ít các phân tử tan trong nước theo cơ chế này. Những chất này nói chung có phân tử khối nhỏ hơn 200. Mặc dù các ion vô cơ nhỏ và dễ dàng khuếch tán qua màng, bán kính ion hiđrat hoá của nó tương đối lớn. Trong những trường hợp này đòi hỏi sự vận chuyển tích cực (đòi hỏi cung cấp năng lượng). Các dòng ion đặc biệt cũng cần được kiểm soát bởi các kênh đặc biệt, điều này là quan trọng đối với thần kinh, cơ và sự chuyển tín hiệu.

Phương trình định lượng tốc độ mà ở đó chất độc có thể được vận chuyển bằng sự khuếch tán thụ động có thể được miêu tả bằng định luật khuếch tán Frick dưới các dạng khác nhau sau: Tốc độ khuếch tán =

d M S S C / C / a i o    2 1

ở đây Co/Ci là građien nồng độ, M là phân tử khối của hoá chất khuếch tán, S là độ tan của hoá chất trong màng, Sa và d là diện tích bề mặt và chiều dày của màng, tương ứng, hoặc:

Tốc độ khuếch tán = d P S D a  C (CH – CL)

ở đây D là hệ số khuếh tán, Pc là hệ số phân bố, CH và CL là các nồng độ ở hai bên của màng (cao và thấp), tương ứng.

1.5.2. Động học bậc nhất

Khi tốc độ của quá trình phụ thuộc vào hằng số tốc độ và građien nồng độ, quá trình động học tuyến tính hoặc bậc nhất sẽ được áp dụng:

Tốc độ chuyển động của chất độc qua màng có thể được biểu thị như là sự biến đổi lượng của chất độc, A, (dA) hoặc nồng độ chất độc, C, (dC) trên đơn vị thời gian (dt), và nó bằng dA/dt. Phép tính có thể được sử dụng để biểu thị các tốc độ xảy ra tức thời trên một quãng thời gian rất nhỏ (dt), và tốc độ quá trình có thể được biểu thị chung là:

dt dA

= K An

ở đây dA/dt là tốc độ chuyển động của hoá chất (X) (nghĩa là sự hấp thụ, phân bố, đào thải), K là hằng số tốc độ của quá trình, và n là bậc động học của quá trình vận chuyển (ví dụ, sự hấp thụ). Giá trị của n = 1 (bậc nhất), n = 0 (bậc không). Như vậy phương trình tốc

(27)

dt dA = K A1 = K A và phương trình tốc độ bậc không là: dt dA = K Ao = K

Thay tốc độ khuếch tán (định luật Frick) là dA/dt vào ta có:

dt dA = d P S D a  C (A1 – A2)

Khi chất độc đi qua màng, nó nhanh chóng bị rời khỏi ngăn nhận (ngăn B, hình 1.14) hoặc bằng hấp thụ vào dòng máu hoặc bị thải khỏi cơ thể.

Hình 1.14. Miêu tả građien nồng độ được sinh ra bởi chất độc đi qua màng từ diện tích A sang diện tích B

Như vậy ta có A1 là lực khởi động ban đầu và nếu thay nó bằng A trong tất cả các phương trình, thì dt dA =         d P S D a C A

Nếu ta đặt K = (D  Sa  Pc)/d, thì vì A có mặt trong phương trình, nên n phải bằng 1, nghiã là ta có quá trình tốc độ bậc nhất. Định luật Fick của sự khuếch tán là quan trọng dể định lượng tốc độ của sự hấp thụ, phân bố và đào thải.

Khi động học bậc nhất được duy trì, một quan hệ đơn giản tồn tại giữa hằng số tốc độ thấm qua, K và thời gian bán thấm, t0,5 (thời gian cần thiết để một nửa liều áp dụng thấm qua): K = 5 0 693 0 , t ,

ở đây đơn vị của K là phần trăm biến đổi/đơn vị thời gian.

A B o o o o o o oo o o o o o o o o o o o o o o o

(28)

Chúng ta cũng có thể nhận được nồng độ của chất độc nếu biết thể tích hoặc thể tích phân bố, Vd, của ngăn chất độc

A (khối) (khối/thể tích) 1.5.3. Sự vận chuyển màng được điều dẫn bởi chất mang

Cơ chế này quan trọng đối với những chất thiếu tính tan lipit để có thể chuyển động qua màng dễ dàng bằng sự khuếch tán đơn giản. Nói chung, có hai loại quá trình vận chuyển được điều dẫn bởi chất mang đặc trưng:

Khuếch tán dễ thụ động bao gồm sự chuyển động hạ građient nồng độ không nhập

năng lượng. Cơ chế này có thể là chọn lọc cao đối với cấu trúc cấu hình đặc biệt, cần thiết để vận chuyển các hợp chất nội sinh mà tốc độ vận chuyển của chúng bằng khuếch tán đơn giản rất chậm, thí dụ như vận chuyển glucozơ vào máu

Vận chuyển tích cực đòi hỏi năng lượng, và sự vận chuyển là đối lập lại nồng độ. Sự

duy trì đối lập građien này đòi hỏi nhập năng lượng. Nó thường được kết đôi với các enzim sản sinh năng lượng (ví dụ ATPaza) hoặc với sự vận chuyển các phân tử khác (ví dụ Na+, Cl–, H+) sinh năng lượng khi chúng đi qua màng. Các ví dụ vận chuyển chất theo cơ chế này bao gồm levođopa được sử dụng để điều trị bệnh Parkinson, nó được hấp thụ nhờ chất mang thường vận chuyển phenylalanin; sắt được hấp thụ bởi chất mang đặc thù trong các tế bào cơ hồng tràng; canxi bởi hệ chất mang phụ thuộc vitamin D.

Đối với sự vận chuyển được điều dẫn bởi chất mang, tốc độ chuyển động qua màng là không đổi, vì dòng phụ thuộc vào khả năng vận chuyển của màng và không phụ thuộc vào khối lượng của hoá chất được vận chuyển. Các quá trình này được miêu tả bởi phương trình động học bậc không:

dt

dX = K Xo = K o

Ko là hằng số tốc độ bậc không và được biểu thị theo khối/thời gian. Trong quá trình vận chuyển được điều hoà bởi chất mang tích cực, tốc độ vận chuyển chất thường bằng K một khi hệ bị quá tải hoặc bão hoà. Ở các mức cận bão hoà, tốc độ là bậc nhất khởi đầu vì chất mang bị quá tải bởi chất độc (tốc độ chuyển động của hoá chất tỉ lệ với lượng chất hoặc liều), nhưng ở nồng độ thường gặp trong dược động học, tốc độ trở thành không đổi. Như vậy, khi liều tăng, tốc độ vận chuyển không tăng theo tỉ lệ đối với liều mà tăng với hằng số tốc độ phần (biểu thị phần hoá chất được vận chuyển trên đơn vị thời gian) trong quá trình

Referências

Documentos relacionados

Entendo que não tendo o autor sido capaz de se desincumbir do ônus processual que lhe competia de comprovar a ocorrência do fato constitutivo do direito alegado por ele

No entanto, apesar do potencial para eficácia de tratamento da depressão e da ansiedade, esses itens não costumam constar nos guias oficiais de tratamento (4, 46) nem ser avaliados

37 Então disse aos discípulos:— A colheita é grande mesmo, mas os trabalhadores são poucos.. 38 Peçam ao dono da plantação que mande mais trabalhadores para fazerem

Quanto à análise de associação entre a participação nas aulas de educação física e os dois indicadores de violência considerados neste estudo, verificou-se que tanto em

Polysomaty in root tip meristematic cells, the presence of cells with higher ploidy levels, have been reported in some Mimosa species by Witkus and Berger (1947) and Seijo

De acordo com a Declaração do AUBP, os Estados- membros devem tomar todas as providências necessárias para facilitar e acelerar o processo de delimitação e demarcação das

Para entender esse processo tentamos fazer aqui uma análise cultural do projeto Recôncavo Experimental (R.E.), que tem como berço identitário o Recôncavo baiano,

Art. Os servidores que trabalhem com habitualidade em locais insalubres ou em contato permanente com substâncias tóxicas, radioativas ou com risco de vida, fazem jus a