Sexo do progenitor transmissor

A) Doentes portugueses

No conjunto dos 1224 doentes portugueses, não foi possível identificar o transmissor da doença em 98 casos em que nenhum dos progenitores tinha sido afectado nem foi possível ligá-lo a qualquer outro doente; 481 doentes tinham herdado a doença do pai e 584 da mãe; havia ainda 11 doentes que provinham de duas famílias afectadas e em que havia a possibilidade de ambos os progenitores serem portadores do gene da PAF. Nos restantes 50 doentes, a informação era manifestamente insuficiente para permitir determi- nar o transmissor.

Do total de 1224 doentes, 943 (77%) tinham tido (pelo menos) um progenitor afec- tado e em 182 (15%) não foi possível demonstrar a manifestação da doença em qualquer um dos progenitores.

A-l) Transmissão materna e paterna

Em concordância com um nosso estudo anterior48, verificámos também que a pro- porção de doentes que herdou o gene da mãe (584/1065) é significativamente mais elevada do que a que herdou a doença do pai (481/1065), (Z= 3.16, P« 0.002), o que é contrário às expectativas mendelianas num gene autossómico. Por outro lado, há uma inversão da "sex- ratio" na transmissão da PAF: há mais homens do que mulheres doentes, mas há mais doentes tendo herdado a doença da mãe do que do pai, o que levanta imediatamente a questão de uma fitness diferente para cada sexo. Na verdade, temos 375 mães transmisso- ras dando origem a 584 filhos doentes (média 1.6), e 339 pais transmissores com um total de 481 filhos doentes (média 1.4). Este aspecto será desenvolvido adiante (Capítulo 7).

variação da idade de início

A-2) Idade de início e sexo do progenitor transmissor

O Quadro 5.8 e o Quadro 5.9 descrevem a distribuição da idade de início dos doentes segundo o sexo do progenitor transmissor e conforme este foi ou não afectado.

Quadro 5.8 Distribuição da idade de início segundo o sexo do progenitor (transmissor afectado)

Total 446 388 79 19 932

No caso dos descendentes de um progenitor afectado, as idades de início mais preco- ces (até aos 40 anos) são mais frequentemente herdadas da mãe e as mais tardias (depois dos 40) mais frequentemente herdadas do pai (Xi2=9.4, P-0.002); de notar que no grupo com início depois dos 50 anos as proporções são equivalentes.

Quadro 5.9 Distribuição da idade de início segundo o sexo do progenitor (transmissor não afectado)

Mãe 5 15 10 12 42 Pai 5 17 9 10 41 Total 10 32 19 22 83

Quando o progenitor transmissor não era afectado, apesar da amostra ser pequena, parece haver uma tendência para a situação inversa, ou seja, mais indivíduos nos grupos mais tardios a descenderem da mãe e mais nos grupos de início mais precoce com um pai transmissor.

O Quadro 5.10 apresenta as médias de idade de início dos doentes segundo o sexo do progenitor transmissor.

Quadro 5.10 Médias de idade de início segundo o sexo do progenitor transmissor (doentes portugueses)

Média da idade 27.916.2 31.517.3 32.618.3 47.2112.1

de início (anos) ^ ^ ^ ^ [2QJJ0] [ 2 3_7 g ]

N° de doentes 10 578 473 98

Os doentes que herdaram a doença da mãe têm, em média, um início mais precoce (31.4, d.p. 7.3 anos) do que os que a herdaram do pai (32.6, d.p. 8.3 anos), (tio49= -2.4, P=0.015). Contudo, o grupo de doentes em que a doença era desconhecida na geração dos pais e dos avós apresenta uma média de idade de início muito mais tardia (47.2, d.p. 12.1 anos) do que todos os outros, demonstrando mais u m a vez a existência de famílias mais protegidas para o efeito de gene. É também interessante notar que o grupo dos doentes que descendem de dois progenitores heterozigotos têm uma média de idade de início significa- tivamente mais baixa que os outros grupos.

O Quadro 5.11 descreve as médias de idade de início dos doentes segundo o sexo do transmissor e a sua situação na doença (afectado ou assintomático).

Quadro 5.11 Médias de idade de início segundo o sexo do progenitor transmissor e a sua situação na doença (doentes portugueses)

Mãe 30.616.4 41.6110.3 31.417.3 (n=516) (n=43) (n=559) Pai 31.917.4 40.7111.9 32.718.3 (n=416) (n=41) (n=457) Total 31.216.9 41.2111.0 (n=932) (n=84)

Em primeiro lugar, a média de idade de início dos descendentes de transmissores não-afectados é significativamente mais elevada (41.2) do que a dos doentes com um

variação da idade de início

progenitor afectado (31.2 anos); tion — 8.16, P« 0. Em segundo lugar, a diferença já encontrada entre os indivíduos que herdaram o gene da mãe ou do pai deve-se sobretudo ao grupo com um progenitor afectado (30.6 e 31.9, respectivamente; t93o= 4.5, P=0.004), já que no grupo em que o transmissor não era afectado, embora a diferença nãe seja signifi- cativa, pelo menos para esta dimensão da amostra (P>0.60), há uma tendência para uma média superior quando a doença é herdada da mãe (41.5) do que quando é herdada do pai (40.7 anos).

A-3) Efeito conjunto do sexo do transmissor e do sexo do próprio doente

Para o grupo com um progenitor afectado, estudámos ainda o efeito conjunto do sexo do próprio doente com o do transmissor na média de idade de início, usando um modelo de análise de variância a dois factores. Verificou-se que havia um efeito aditivo, sem interac- ção, do sexo do doente e do transmissor, com a seguinte tabela de médias (Quadro 5.12):

Quadro 5.12 Efeito conjunto do sexo do progenitor afectado e do sexo do doente na média da idade de início - doentes portugueses

Homens 28.5 30.2 29.3 (n=280) (n=240) (n=520) Mulheres 33.1 34.1 33.5 (n=236) (n=176) (n=412) Total 30.6 31.9 31.2 (n=516) (n=416) (n=932)

Poderemos dizer que, em média, as mulheres doentes são mais tardias do que os ho- mens doentes e que os doentes que herdaram o gene dos pais são mais tardios do que os que tiveram uma mãe afectada. Assim, como casos extremos, temos os doentes do sexo masculino que tiveram uma mãe afectada, mais precocemente atingidos pela doença (média 28.5), enquanto as mulheres que herdaram o gene de um pai afectado parecem mais protegidas (média 34.1 anos).

B) Doentes suecos

No conjunto dos 239 doentes suecos estudados, a informação era precária em 32; em 30 nenhum dos progenitores manifestou sintomas nem foi ligado a outros doentes; em 6 estabeleceram-se dois caminhos possíveis para a transmissão do gene (e não foi possível escolher apenas um); e em 10 casos ou havia homozigotia comprovada (6 casos), ou os indivíduos eram irmãos (não testados) de homozigotos e por isso tanto podiam ter herdado o gene do pai, como da mãe, como de ambos. Só foi possível pois identificar o transmissor em 161 casos, dos quais 92 tinham herdado o gene do pai e 69 da mãe.

Foi possível estabelecer que os doentes tinham tido um progenitor afectado em 62 casos (26%) e que nenhum progenitor tinha manifestado a doença em 109 casos (46%).

B-1 ) Transmissão materna e paterna

Ao contrário dos doentes portugueses, mais doentes herdaram o gene do pai (92/161) do que da mãe (69/161), numa proporção de 1.3:1. Havia 65 pais e 50 mães (numa proporção de 1.3:1), enquanto no conjunto dos doentes a razão homem/mulher era de 1.9:1. Numa segunda análise utilizámos um critério mais estrito, que consistiu em excluir os indivíduos nos quais a identificação do transmissor se tinha feito exclusivamente por ligação genealógica remota, sem qualquer grau de parentesco próximo com outros doentes: 68 tinham herdado a doença do pai e 57 da mãe (uma proporção de 1.2:1).

B-2) Idade de início e sexo do transmissor

O Quadro 5.13 e o Quadro 5.14 descrevem a distribuição da idade de início segundo o sexo do progenitor transmissor, conforme este foi ou não afectado.

variação da idade de início

Quadro 5.13 Distribuição da idade de início segundo o sexo do progenitor (transmissor afectado) - doentes suecos

Mãe 19 14 1 34 Pai 4 18 6 28 Total 23 32 7 62

Quadro 5.14 Distribuição da idade de início segundo o sexo do progenitor (transmissor não-afectado) - doentes suecos

Mãe — 5 18 23 Pai 2 17 21 40 Total 2 22 39 63

C o m o para os casos portugueses, o início mais precoce parece estar claramente associado à transmissão materna: dos 25 doentes com início antes dos 40 anos de idade (progenitor afectado ou não-afectado), 19 tinham herdado a doença de uma mãe afectada, enquanto no outro extremo, no grupo dos doentes mais tardios, havia uma maior proporção que tinha herdado o gene do pai, sobretudo se este era afectado.

O Quadro 5.15 descreve as médias de idade de início segundo o sexo do transmissor.

Para a transmissão materna e paterna incluiram-se todos os casos ( Io critério) e para o

grupo em que ambos os progenitores são potencialmente transmissores também estão incluídos todos os doentes que são comprovadamente ou podem eventualmente ser homozigotos.

Quadro 5.15 Médias de idade de início segundo o sexo do progenitor trans- missor (doentes suecos)

Média da idade 56.6 ±6.1 de início (anos) [47-68]

51.4 ±14.8 56.1 ±11.5 64.4 ±11.7 [26-75] [29-79] [36-84]

N° de doentes 10 68 91 30

O grupo com início mais precoce é constituido pelos doentes que herdaram o gene da m ã e e o mais tardio, como era de esperar, aquele em que nenhum dos progenitores teve a doença. É de notar, porém, que aqui os doentes potencialmente homozigotos não diferem significativamente dos que herdaram a doença do pai. Além disso, como nos casos portugueses, os doentes que herdaram o gene da mãe tiveram um início mais precoce

(51.4, d.p. 14.8) do que os que herdaram o gene do pai (56.1, d.p. 11.5 anos); ti57= 2.18,

P « 0 . 0 3 , embora a distribuição dos que herdaram a doença da mãe seja bimodal (Figura 5.7). 40 d o e n t e s ( x ) 35 " M 30 P 25 20 15 10 5 . 20 30 40 50 60 idade de início (anos)

90

Figura 5.7 Distribuição da idade de início nos doentes suecos conforme o gene foi herdado do pai (P) ou da mãe (M).

A diferença segundo a transmissão materna ou paterna torna-se ainda mais evidente quando separámos o progenitor transmissor em afectado e não-afectado (Quadro 5.16).

variação da idade de início

Quadro 5.16 Médias de idade de início segundo o sexo do progenitor transmissor e a sua situação na doença (doentes suecos)

A diferença de médias, que já é significativa (t6i= 2.18, P=0.03) para descendentes de um pai (58.7) ou de uma mãe não-afectados (64.6), é contudo muito significativa entre descendentes de um pai (52.7) ou de uma mãe afectados (38.5) (teo= 4.25, P=0.002). Ou seja, se a doença for herdada do pai é quase indiferente se este foi ou não afectado, enquanto que ter tido a mãe afectada traduz-se num início cerca de 25 anos mais precoce do que se a mãe nunca manifestou sintomas.