As consequências da hipercalcemia prolongada podem ser graves e afetar vários sistemas incluindo, o sistema nervoso central, gastrointestinal, cardiovascular e urinário (Green e Chew, 2009). Por esse motivo, um diagnóstico atempado e uma intervenção rápida são vitais para a recuperação do animal. Não obstante, apesar de não existir um valor de cálcio específico que possa servir de guia na decisão de se iniciar uma terapêutica agressiva, considera-se geralmente que animais com uma hipercalcemia de 14 a 15 mg/dL requerem tratamento de suporte, independentemente dos sinais clínicos apresentados. (Baral e Little, 2011; Groman, 2012). Preferencialmente, a intervenção terapêutica deve ser baseada nos seguintes fatores: magnitude da hipercalcemia, ritmo de progressão da hipercalcemia, sinais clínicos do animal e no diagnóstico (presuntivo ou definitivo) da etiologia da hipercalcemia (Vasilopulos e Mackin, 2003a; Fan, 2007; Green e Chew, 2009). Para além disso, a avaliação da concentração de fósforo pode orientar no tratamento uma vez que, um produto do cálcio com o fósforo maior que 60 (mg/dL) representa um maior risco de mineralização dos tecidos (Schenck et al., 2006a).
O tratamento da hipercalcemia pode ser dividido em terapêuticas específicas e de suporte. As terapêuticas específicas são direcionadas à etiologia da hipercalcemia, sendo esta a abordagem indicada para a resolução definitiva desta alteração eletrolítica (Schenck
et al., 2006b; Allen et al., 2010). Contudo, no presente trabalho vão ser abordadas apenas
as diferentes terapias de suporte que visam diminuir a magnitude da hipercalcemia a curto (tratamento agudo) e a longo (tratamento crónico) prazo.
6.1 TRATAMENTO DE SUPORTE
Atualmente, não existe um protocolo de tratamento da hipercalcemia que seja consistentemente eficaz em todos os casos, sendo assim aconselhável fazer uma abordagem específica para cada animal (Schenck et al., 2006a; Groman, 2012). O tratamento de suporte reduz a hipercalcemia através da calciurese, inibição da reabsorção óssea, promoção da deposição de cálcio nos tecidos moles e diminuição da absorção de cálcio a nível intestinal (Schaer, 2008).
Não é estritamente necessário reduzir a concentração de cálcio para valores que se encontrem dentro dos limites de referência; a resolução dos sinais clínicos pode ocorrer quando a concentração de tCa diminui somente 1 a 3 mg/dL (Schenck et al., 2006a).
- 27 - 6.1.1 TRATAMENTO AGUDO
6.1.1.1 FLUIDOTERAPIA ENDOVENOSA
A fluidoterapia endovenosa é o primeiro passo no tratamento sintomático da hipercalcemia. A administração de fluidos para corrigir a desidratação, ajuda a diminuir a hipercalcemia secundária à hemoconcentração e promove a calciurese (Schenck e Chew, 2006; Schaer, 2008). O fluido de eleição é o NaCl a 0,9% uma vez que não contem cálcio, possui uma maior concentração de sódio (compete com o cálcio nos locais de reabsorção tubular renal), e não contem lactato (Vasilopulos e Mackin, 2003a; Schenck et al., 2006b). A administração de lactato de ringer está associada ao aumento do lactato em cães com linfoma (Vasilopulos e Mackin, 2003a).
A desidratação deve ser corrigida num período de 6 a 8 horas, a uma taxa de 120 a 180 mL/kg/dia (cerca de 2 a 3 vezes a taxa de manutenção) em animais sem doença renal ou cardíaca (Brown et al., 2003; Schenck et al., 2006b). Para além da correção da desidratação, permite a manutenção das necessidades básicas e resulta numa expansão de volume moderada (Schenck et al., 2006a). Após a correção da desidratação, a taxa de fluidos deve baixar para 4-6 mL/kg/h, para permitir uma diurese sustentável (Groman, 2012).
6.1.1.2 DIURÉTICOS
A furosemida é adicionada ao tratamento quando a hipercalcemia não diminuíu com a fluidoterapia e os sinais clínicos continuam presentes (Schenck et al., 2006b). Este diurético induz hipercalciuria através da inibição da reabsorção de cálcio na porção ascendente da ansa de Henle, contudo, tal como com outros diuréticos, não deve ser administrada até a desidratação ser corrigida (Brown et al., 2003; Fan, 2007; Groman, 2012).
Bólus de 1 a 2 mg/kg (gato) e 2-4 mg/kg (cão) podem ser usados a cada 8 a 12 horas ou pode administrar-se uma dose de ataque de 0,66 mg/kg seguida de uma infusão continua de 0,66 mg/kg/h, tanto em cães como em gatos (Fan 2007; Groman 2012).
Note-se que nem todos os diuréticos promovem a calciurese, sendo contraindicado o uso de diuréticos tiazidicos, pois estes promovem a hipocalciurese, podendo agravar a hipercalcemia existente (Vasilopulos e Mackin, 2003a; Schenck et al., 2006a).
6.1.1.3 CORTICOSTEROIDES
Os corticosteroides diminuem a concentração de cálcio através da diminuição da reabsorção óssea, diminuição da absorção de cálcio a nível intestinal e aumento da excreção de cálcio na urina (Schaer, 2008). Estes fármacos são muito eficazes no tratamento de hipercalcemia associada a doenças granulomatosas, hipoadrenocorticismo, determinadas neoplasias malignas, e em alguns gatos com hipercalcemia idiopática;
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contudo o seu efeito é reduzido em animais com hipercalcemia devido a outras etiologias (Schenck et al., 2006a; Galvão et al., 2011).
Os níveis de cálcio geralmente começam a diminuir 1 a 2 dias após a sua administração, mas o pico de resposta máxima pode requerer 7 a 10 dias (Groman, 2012). Pode ser utilizada a dexametasona (0,1 – 0,22 mg/kg) ou a prednisona (1 a 2,2 mg/kg), administrados a cada 12 horas, por via endovenosa, PO ou subcutânea, tanto em cães como em gatos (Green e Chew, 2008; Groman, 2012). Saliente-se que estes fármacos não devem ser administrados em animais sem diagnóstico definitivo uma vez que podem mascarar a etiologia da hipercalcemia, afetar a eficácia da quimioterapia e reduzir a imunidade contra agentes infeciosos (Schenck et al., 2006; Baral e Little, 2011).
6.1.1.4 CALCITONINA
Como já foi referido anteriormente, a calcitonina é uma hormona polipeptídica secretada pelas células parafoliculares da glândula tiroide que inibe a reabsorção óssea e diminui a reabsorção tubular renal de cálcio (Fan, 2007; Green e Chew, 2009; Groman, 2012). Inicialmente era usada para tratar hipercalcemias graves associadas a hipervitaminose D, mas pode ser usada efetivamente noutras causas de hipercalcemia (Kadar et al., 2004; Groman, 2012). A dose recomendada é de 4-6 UI/Kg, administrados por via subcutânea, a cada 8 a 12 horas em cães e gatos (Fan, 2007). Os níveis de cálcio diminuem rapidamente após a administração de calcitonina, cerca de 2 a 4 horas, havendo no entanto uma variação do efeito de animal para animal (Schenck et al., 2006b; Schaer, 2008). Os únicos efeitos secundários descritos em animais tratados com calcitonina são a anorexia e o vómito, contudo a amostra avaliada é reduzida, havendo necessidade de realização de mais estudos relativos a este fármaco (Schenck et al., 2006a; Green e Chew, 2009).
As desvantagens associadas ao uso da calcitonina incluem: um custo elevado, necessidade de várias administrações, imprevisibilidade da resposta e desenvolvimento de resistência após poucos dias de administração (Vasilopulos e Mackin, 2003a). Para além disso, as formulações existentes em Portugal contêm 200 UI por dose e a sua via de administração é através da pulverização nasal ou nebulizações, limitando o seu uso em cães e gatos. A calcitonina é uma boa alternativa ao uso de corticosteroides em animais nos quais ainda não se obteve um diagnóstico definitivo (Schenck et al., 2006a).
6.1.1.5 BISFOSFONATOS
Os bisfosfonatos têm vindo a causar uma diminuição no uso da calcitonina em medicina humana e estão cada vez mais a ser utilizados em medicina veterinária (Vasilopulos e Mackin, 2003a). Estes fármacos diminuem a concentração de cálcio através da sua ligação
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à hidroxiapatite óssea e do bloqueio da atividade e funcionalidade dos osteoclastos (Schenck et al., 2006a; Schaer, 2008).
No tratamento agudo da hipercalcemia, utilizam-se bisfosfonatos injetáveis, nomeadamente o pamidronato. Num estudo realizado em cães e gatos com hipercalcemia de distintas etiologias (neoplasias malignas, toxicidade por calcipotrieno, doenças granulomatosas e hipercalcemia idiopática felina), o uso de uma infusão contínua de pamidronato na dose 1,0 a 2,0 mg/kg, por via endovenosa, foi considerado seguro e benéfico no maneio da hipercalcemia (Hostutler et al., 2005).
A dose recomendada da infusão de pamidronato nos cães é de 1,5 a 2,0 mg/kg e nos gatos é de 1,0 a 1,5 mg/kg, diluído em 150 a 250 mL de NaCl 0,9% administrados durante 2 a 4 horas (Gromn, 2012). Após a sua administração, a concentração de cálcio começa a diminuir 1 a 2 dias depois, sendo que o seu efeito dura, geralmente, 2 a 4 semanas (Groman, 2012).
Há poucos registos de efeitos secundários da administração de bisfosfonatos em medicina veterinária. Em medicina humana, os principais efeitos secundários descritos são as lesões renais, a hipocalcemia, a hipofosfatemia e a hipomagnesemia. Assim, se durante ou após a administração de bisfosfonatos os animais apresentarem sinais clínicos compatíveis com insuficiência renal ou com desequilíbrios eletrolíticos, deve aumentar-se a duração da infusão ou reduzir a dose de pamidronato (Fan, 2009). O elevado custo destes fármacos limita o seu uso na prática clínica (Nelson e Couto, 2009a).
6.1.1.6 BICARBONATO DE SÓDIO
O bicarbonato de sódio é utilizado em casos de hipercalcemia e concomitante acidose metabólica, uma vez que aumentos no pH promovem a passagem de iCa para a fração de cálcio ligada a proteínas (Schenck et al., 2006a). Para além disso, o bicarbonato pode ligar- se ao iCa, contribuindo igualmente para a diminuição da hipercalcemia (Vasilopulos e Mackin, 2003a). A dose recomendada é de 1 mEq/kg IV, em cães e gatos, devendo ser administrado num bólus lento, e podendo ser dado no máximo 4mEq/kg (Schenck et al., 2006b; Fan, 2007). Demasiada alcalinidade pode promover a mineralização dos tecidos moles durante a ocorrência de hipercalcemia, por isso deve fazer-se uma utilização consciente deste fármaco, pesando os benefícios e os riscos do seu uso, antes da sua administração (Vasilopulos e Mackin, 2003a).
6.1.1.7 MITRAMICINA
A mitramicina, um inibidor da síntese de RNA nos osteoclastos, é eficaz no tratamento da hipercalcemia, porque inibe a reabsorção óssea de cálcio realizada pelos osteoclastos
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(Schenck et al., 2006a). A dose recomendada é de 25 µg/kg administrada como infusão contínua numa solução com dextrose a 5%, durante um período de 2 a 4 horas, podendo ser repetida dentro de 2 a 4 semanas (Schenck et al., 2006a). Contudo, está associada a vários efeitos secundários incluindo trombocitopenia, necrose hepática, necrose renal e hipocalcemia, sendo por isso pouco frequente o seu uso (Schenck et al., 2006a; Schaer, 2008).
6.1.1.8 EDTA
Durante uma crise hipercalcémica, o EDTA pode ser administrado numa infusão contínua de 25 a 75 mg/kg/hora (Schenck et al., 2006a). O EDTA liga-se ao cálcio circulante para formar complexos solúveis que são posteriormente excretados pelos rins (Vasilopulos e Mackin, 2003a). A sua utilização deve ser reservada para situações graves, nas quais é necessária uma diminuição rápida dos níveis de cálcio, devido aos seus efeitos nefrotóxicos (Vasilopulos e Mackin, 2003a).
6.1.1.9 DIÁLISE
A realização de hemodiálise ou de diálise peritoneal utilizando uma solução sem cálcio é utilizada em medicina humana como último recurso, contudo a experiência clínica com este tipo de abordagem em medicina veterinária é bastante limitada (Vasilopulos e Mackin, 2003a; Schenck et al., 2006a).
6.1.2 TRATAMENTO CRÓNICO
Na grande maioria dos casos, o tratamento da causa subjacente à hipercalcemia é suficiente para restituir os valores de cálcio. Por esse motivo, a necessidade de realizar um tratamento crónico restringe-se, quase exclusivamente, a casos de hipercalcemia idiopática felina (Baral e Little, 2011). Em situações de hipervitaminose D devido a intoxicação com colecalciferol, o tratamento pode ser necessário durante várias semanas devido às semividas longas dos metabolitos da vitamina D (Schenck et al., 2006a).
6.1.2.1 DIETA
Não existe consenso no que respeita a contribuição da alimentação na resolução da hipercalcemia, uma vez que a alteração da dieta nem sempre restituí a normocalcemia. As dietas que podem ser utilizadas incluem: dietas contendo alto teor em fibras; que previnem a formação de urólitos de oxalato de cálcio; ou específicas para animais com insuficiência renal (Midkiff et al., 2000; Chew e Schenck, 2006).
Os efeitos da fibra na absorção intestinal são complexos e dependem do tipo e da quantidade de fibras constituintes da dieta, bem como da restante composição da dieta
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(Chew e Schenck, 2006). Os mecanismos propostos para a diminuição do cálcio em dietas com elevado teor em fibras incluem o aumento da ligação das fibras ao cálcio intestinal e a diminuição do tempo de trânsito intestinal, nomeadamente no intestino delgado, local onde ocorre maior absorção do cálcio (McClain et al., 1999; Schenck et al., 2006b).
As dietas específicas para gatos com insuficiência renal podem resultar em normocalcemia devido, provavelmente, à sua reduzida concentração de cálcio (Schenck et
al., 2006b). As dietas renais veterinárias são também consideradas alcalinizantes, ou menos
acidificantes do que as dietas de manutenção, e o seu teor em cálcio e fósforo é geralmente reduzido, sendo que a restrição em cálcio é maior em dietas húmidas renais, em comparação com as secas (Chew e Schenck, 2006). Os benefícios da alimentação com uma dieta renal em casos de hipercalcemia idiopática podem resultar da diminuição de cálcio ingerido e da consequente diminuição da absorção de cálcio a nível intestinal, ou possivelmente, devido aos efeitos alcalinizantes que diminuem a libertação de cálcio do osso (Schenck et al., 2006a).
As dietas especificamente formuladas para a prevenção de urólitos de oxalato de cálcio podem ter um papel no tratamento de gatos com hipercalcemia idiopática com ou sem urolitíase (Chew e Schenck, 2006). Estas dietas exercem o seu efeito benéfico através da sua concentração restrita em cálcio e da diminuição da acidificação urinária (Schenck et al., 2006b).
Um autor descreveu o retorno à normocalcemia em 5 gatos alimentados com dietas de alto teor em fibras (McClain et al., 1999). Noutro estudo, três gatos foram alimentados com dietas de elevado teor em fibras, outros três foram alimentados com uma dieta preventiva da formação de urólitos de oxalato de cálcio e outros três foram alimentados com uma dieta específica para insuficientes renais; a resposta ao tratamento foi mínima em todos os animais (Midkiff et al., 2000). Apesar de não haver uma evidência consistente dos efeitos benéficos de uma dieta terapêutica, é aconselhável iniciar o tratamento da hipercalcemia idiopática com uma dieta adequada, pois é uma terapêutica de fácil administração e acarreta poucos riscos para o animal (Schenck et al., 2006b). Se a normocalcemia não é restaurada ao fim de 6 a 8 semanas, deve-se tentar outras dietas e/ou adicionar fármacos ao tratamento (Baral e Little, 2011). Alguns gatos têm um declínio inicial na concentração de iCa após a introdução da nova dieta, contudo a hipercalcemia pode recidivar após um período variável (Chew e Schenck, 2006).
6.1.2.2 CORTICOSTEROIDES
Em gatos que não respondem a alterações na dieta, a terapêutica com prednisona pode resultar na diminuição do tCa e do iCa durante longos períodos de tempo (Schenck et al.,
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2006b). A prednisona é iniciada com uma dose de 5 mg/gato, per os, SID, durante um mês e a concentração de iCa é então reavaliada (Chew e Schenck, 2006; Baral e Little, 2011). Se estiver normal, a dose é mantida por vários meses; se o iCa continua elevado a dose pode ser aumentada para 10 mg/gato/dia (Chew e Schenck, 2006). Apesar da administração de corticosteroides em doses máximas, em alguns gatos há recorrência da hipercalcemia (Schenck et al., 2006a)
Uma vez que os corticosteroides promovem a excreção urinária de cálcio, estes fármacos têm o potencial para agravar a hipercalciúria e a consequente formação de urólitos de oxalato de cálcio, sendo fundamental a instituição de uma monitorização apropriada (Midkiff et al., 2000; Baral e Little, 2011). Por outro lado, a quantidade filtrada de cálcio deverá diminuir de acordo com a diminuição das concentrações de iCa, contrabalançando assim a possível hipercalciúria (Schenck et al., 2006b).
6.1.2.3 BISFOSFONATOS
Se parte da hipercalcemia, em gatos com hipercalcemia idiopática, é devida ao aumento da reabsorção óssea realizada pelos osteoclastos, o tratamento com bisfosfonatos pode ser bastante útil, constituindo uma alternativa ao uso de corticosteroides (Chew e Schenck, 2006). Em casos de tratamento crónico utilizam-se os bisfosfonatos orais, nomeadamente o alendronato, na dose de 1-3 mg/kg, administrado uma vez por semana (Green e Chew, 2009). Os bisfosfonatos orais podem causar irritação esofágica, por isso, após a sua administração devem ser administrados 6 mL de água com uma seringa ao animal, de modo a assegurar uma deglutição completa e proporcionar menor tempo de contacto com a mucosa esofágica (Fan, 2009). Pode ainda colocar-se um pouco de manteiga nos lábios do gato para promover a lambedura e salivação, de modo a tornar mais rápida a chegada do comprimido até ao estômago (Chew e Schenck, 2006).
Da mesma forma que outras terapias, a recorrência da hipercalcemia requer um aumento na dose administrada. Não obstante, a segurança e a eficácia a longo prazo dos bisfosfonatos orais ainda não foi avaliada em gatos (Chew e Schenck, 2006).
6.1.2.4 FLUIDOTERAPIA SUBCUTÂNEA
A administração subcutânea de fluidos em casa, diariamente ou em dias alternados, é uma terapêutica possível para gatos com hipercalcemia idiopática, contudo a sua eficácia ainda não foi comprovada cientificamente (Schenck et al., 2006b). Esta terapêutica permite a diminuição do cálcio circulante através da expansão do FEC e da calciurese (Chew e Schenck, 2006). A dose administrada deve ser de 75 a 100 ml/kg a cada 24 horas, consoante seja necessário (Green e Chew, 2009). Está contraindicada em casos de insuficiência cardíaca, hipoalbuminemia e edema (Baral e Little, 2011). A administração de
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fluidos por via subcutânea, dificilmente provoca sobrecarga de fluidos, mas é um risco em gatos com doença cardíaca (Baral e Little, 2011).
6.2 ABORDAGENS TERAPÊUTICAS FUTURAS
Os calcimiméticos são uma nova classe de fármacos que terão provavelmente um papel na medicina veterinária no tratamento de algumas causas da hipercalcemia que não podem ser resolvidas adequadamente de outra forma, tais como o hiperparatiroidismo terciário e o hiperparatiroidismo primário devido a carcinoma (Green e Chew, 2009). Estes fármacos interagem com os recetores do cálcio e está provado serem eficazes na diminuição do cálcio, fósforo e PTH em humanos (Chew e Schenck, 2006). Uma vez que atuam em todos os recetores de cálcio existentes no organismo, e não apenas naqueles situados nas glândulas paratiroides, têm potencial para serem eficientes no tratamento da maioria das causas de hipercalcemia (Schenck et al., 2006a).
O diltiazem, um bloqueador dos canais de cálcio, reduz a magnitude da hipercalcemia e a mineralização dos tecidos moles em casos de hipervitaminose D em galinhas, podendo também ser eficaz no tratamento de outras causas de hipercalcemia (Schenck et al., 2006a). Os efeitos tóxicos da hipercalcemia a nível cardiovascular podem ser minimizados através do uso do verapamil, outro bloqueador dos canais de cálcio; este fármaco é ainda útil na estabilização de cães e gatos com hipercalcemia grave, enquanto se aguarda pela atuação de outros fármacos administrados cuja ação é mais lenta (Vasilopulos e Mackin, 2003a; Schenck et al., 2006a).
Os análogos da somatostatina e os análogos hipocalcemicos do calcitriol inibem a produção de PTHrP, sendo a sua importância crescente devido ao seu potencial efeito no tratamento da hipercalcemia maligna, à facilidade na administração e efeitos secundários mínimos (Schenck et al., 2006a).