Terapia médica

1.8.3.1. Terapia médica sistémica

Este tipo de terapia é o método principal utilizado hoje em dia, e consiste no uso de quimioterapia, inibidores de ciclooxigenase-2 (não seletivos e seletivos), ou na associação entre os dois (tabela nº3). Apesar de normalmente não ser curativa, existem vários fármacos que podem levar a remissão ou a doença estável, e a maioria dos protocolos terapêuticos, é bem tolerada. A resistência a uma droga não significa necessariamente resistência a outras. Aliás, alguns dos melhores resultados são em cães que recebem sequencialmente diferentes tipos de protocolos ao longo do curso da doença (Withrow & MacEwen’s 2014).

No PUVTH o início do tratamento tem como base a medição das massas do CCT e a instauração de um tratamento médico, que recebe reavaliações em intervalos de 4 a 8 semanas. O tratamento é continuado se o CCT estiver controlado, se os efeitos secundários forem aceitáveis e se a qualidade de vida for considerada boa. Se a progressão da doença se torna inaceitável ou ocorrem efeitos secundários tóxicos, é instaurado um tratamento diferente. As futuras alterações no tratamento são baseadas na resposta do tumor e tolerabilidade ao tratamento. Seguindo este método, o crescimento do CCT pode ser controlado em cerca de 75% dos cães, a qualidade de vida normalmente é boa e o tempo médio de sobrevida (TMS) pode ser alongado até mais de um ano (Withrow & MacEwen’s 2014).

Apesar do uso combinado de múltiplos quimioterápicos ser tentador, os benefícios deste método não estão determinados e o risco de desenvolvimento de resistência às várias drogas limita as opções subsequentes de terapia (Withrow & MacEwen’s 2014).

Existem algumas abordagens terapêuticas que têm sido frequentemente postas em prática em cães com CCT: o uso de um inibidor de COX e a combinação de mitoxantrone com um inibidor de COX (Withrow & MacEwen’s 2014). O uso do piroxicam (inibidor não seletivo da COX-2) como agente único, é bastante útil em tratamentos paliativos (Mutsaers et al., 2003, Knapp et al., 1994, 2000 e 2006). E mais recentemente a vinblastina sozinha ou combinada com piroxicam também foi descrita como sendo encorajadora, com uma taxa de remissão de 36% em casos onde outros tratamentos já tinham falhado (Arnold et al., 2011).

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1.8.3.1.1 Anti-inflmatórios não esteróides (AINES)

O uso de AINES tornou-se um método terapêutico corrente na última década. A qualidade de vida de cães com CTT tratados com piroxicam tem sido descrita como muito boa segundo os estudos da equipa de Debora Knapp (Knapp, D. W. et al. 1992). Em 62 cães com CCT com piroxicam como agente de terapia único 2 entraram em remissão completa (RC), 9 em remissão parcial (RP, diminuição do volume tumoral ≥50%), 35 em doença estável (DE, alteração do volume tumoral <50%) e 16 em doença progressiva (DP, aumento do volume tumoral ≥50% ou novas massas tumorais). Os 2 cães com RP morreram passados 2 anos de causas não tumorais e na necropsia apresentavam-se livre do tumor. O tempo médio de sobrevida foi de 195 dias, que se torna favorável comparando com 55 cães do Purdue Comparative Oncology Program Tumor Registry, que foram tratados com só com cirurgia citorreductiva que foi de 109 dias (Knapp et al., 2000).

1.8.3.1.1.1 Piroxicam

A dose de administração de piroxicam em cães é de 0.3mg/kg PO uma vez por dia. Apesar de a maioria tolerar bem esta droga, deve-se estar atento para as alterações gastrointestinais, especialmente as úlceras. Se ocorrerem vómitos, ou melena, ou anorexia, deve-se parar com o piroxicam e fornecer um tratamento de suporte até a toxicidade estar resolvida. Nestes casos o melhor é substituir a medicação e usar um inibidor seletivo da Cox-2, cuja toleranca gastrointestinal é muito boa e apresenta os mesmos efeitos terapêuticos. (Knapp et al., 2000)

1.8.3.1.1.2 Deracoxib

O uso de um inibidor da cox-2, o deracoxib, numa dose de 3mg/kg PO uma vez por dia como agente único na terapia de cães CCT, obtém 17% de RP, 71% de DE e 12% de DP. O tempo médio de sobrevida é de 323 dias, em 20% dos cães ocorre toxicidade GI média, e em 4% efeitos secundários hepáticos e renais. A taxa de remissão de 17% do deracoxib é comparável a taxa de remissão do piroxicam; no entanto, o piroxicam obteve ocasionais CR e o deracoxib não (McMillan et al., 2011).

Num estudo piloto foi administrado deracoxib como adjuvante em 9 cães, seguido da cirurgia de remoção do CCT, 3 cães tiveram uma cirurgia com margens livre de tumor, e 6 ainda possuíam CCT microscópico nas margens cirúrgicas. Foi instituída uma dose de deracoxib de 3 mg/kg PO uma vez por dia após a cirurgia. Dos 3 cães com

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margens livres, 2 recorreram aos 210 e 332 dias. O terceiro cão morreu no dia 1437 com uma recidiva. Dos 6 cães restantes, 2 tiveram recorrência do tumor aos dias 140 e 231. Um ainda esta vivo ao dia 2057, livre de tumor e com deracoxib como terapia. Os outros 3 morreram sem recidivas detectadas aos dias 345, 749 e 963. O tempo médio de sobrevida foi de 749 dias (entre 231 a 2581). Sem um estudo que compare o deracoxib com um placebo, não é possível conhecer a verdadeira resposta do deracoxib no prolongamento do intervalo livre de doença nestes cães. No entanto, o facto de não terem existido recidivas em 4 cães com CCT residual microscópico seguido de cirurgia aos dias 345, 749, 963 e 2057 é bastante encorajador. (Knapp D, McMillan S)

1.8.3.1.1.3 Firocoxib + cisplatina

Sabe-se que a cisplatina (60mg/m2 IV de 21 em 21 dias) tem a sua atividade realçada combinando-a com um inibidor da cox-2 (firocoxib 5mg/Kg) (D.W. Knapp, C.J. Henry, et al, 2013). Esta combinação resulta numa taxa de remissão de 57%, uma doença estável de 20% e um tempo médio de sobrevida de 186 dias. O tempo médio de sobrevida aumenta para 338 dias se primeiro se administrar cisplatina sozinha e depois firocoxib sozinho. Isto pode ser devido ao desenvolvimento de resistências quando se utilizam as duas drogas em simultâneo (Knapp, Henry, et al, 2013).

Ainda não se sabe se os inibidores não selectios da cox e os inibidores da cox-2 são igualmente eficazes no tratamento de CCT, mass inibidores de cox-2 oferecem a vantagem de menor toxicidade gastrointestinal. (Knapp, Henry, et al, 2013)

1.8.3.1.2 Quimioterapia

1.8.3.1.2.1 Mitoxantrone

O protocolo de tratamento médico comum é o uso de mitoxantrone (2.5 – 5mg/m2) combinado com piroxicam , 35% dos cães com CCT atingem a remissão com toxicidade mínima e a média de sobrevida de 291 dias. Comparando este método com o uso de piroxicam como agente único, este parece fornecer melhores vantagens clínicas, e a incidência geral de toxicidade é idêntica à reportada com o piroxicam. (Henry et al., 2003)

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1.8.3.1.2.2 Carboplatina + piroxicam

Combinando carboplatina (300mg/m2), que tem menos toxicidade renal, com piroxicam, atinge-se remissão em 38% dos cães. A taxa media de remissão é consideravelmente mais alta do que a descrita com o uso de carboplatina (<10%) ou piroxicam (18%), em regimes de monoterapia. Não se sabe se o piroxicam potencia o efeito da carboplatina ou se é a carboplatina que potencia os efeitos do piroxicam. Infelizmente não se consegue atingir nenhuma remissão completa, e as remissões parciais são muitas vezes de curta duração. O tempo de sobrevida também é relativamente curto (161 dias). Os efeitos secundários mais comuns são a mielossupressão e a toxicidade GI, associada principalmente ao uso de piroxican (74%) (Boria et al., 2005).

1.8.3.1.2.3 Vimblastina

A vimblastina (2.5 – 3mg/m2 IV a cada 2 semanas) como agente único tem uma taxa de remissão de 36%, que se compara favorável em relação a outros tratamentos usados para CCT canino. Esta taxa é especialmente encorajadora visto que muitos dos cães que começaram o tratamento no estudo com a vimblastina já tinham passado por outros tratamentos que falharam com inibidores da Cox e mitoxantrone (Arnold et al., 2011).

1.8.3.1.2.4 Gencitabina + piroxicam

A combinação de gencitabina (800mg/m2) com piroxicam, tem como respostas tumorais 5% de RC, 21% de RP e 50% de DE. O tempo médio de sobrevida é de 230 dias (Marconato et al., 2011).

1.8.3.1.2.5 Cisplatina + firocoxib/piroxicam

A cisplatina (60mg/m2 IV de 21 em 21 dias) tem a sua atividade realçada com a sua combinação com um inibidor da cox-2 (firocoxib 5mg/Kg) (Knapp, Henry et al., 2013). Esta combinação resulta numa taxa de remissão de 57%, uma doença estável de 20% e um tempo médio de sobrevida de 186 dias. Mas algo intrigante é o facto de o tempo médio de sobrevida aumentar para 338 dias se primeiro se administrar cisplatina sozinha e depois firocoxib sozinho. Isto pode ser devido ao desenvolvimento de resistências quando se utilizam as duas drogas em simultâneo. Existem toxicidades

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associadas ao TGI, a medula óssea e aos rins, mas nunca piores que as encontradas com o uso de cisplatina sozinha. A cisplatina combinada com o piroxicam obtém uma taxa de remissão elevada (50% a 70%), mas este protocolo é limitado devido aos danos renais causados pela cisplatina em doses elevadas (Greene et al., 2007, Knapp et al., 2000 e Mohammed et al., 2003)

Mesmo baixando a dose de cisplatina não se consegue baixar a sua toxicidade renal e a sua eficácia também diminui (Greene et al., 2007)

1.8.3.1.2.6 Doxorrubicina + piroxicam

Num estudo retrospetivo recente avaliou-se a combinação de doxorrubicina (25 – 30 mg/m2 IV a cada 3 semanas) com piroxicam no tratamento de CCT. E apesar de bem tolerada, esta combinação demonstrou valores bastante modestos de sobrevida livre de doença e de sobrevida geral assim como de taxa de remissão. (Robat et al., 2013)

A combinação de doxorrubicina com piroxicam tem um tempo médio de sobrevida de 168 dias e um tratamento com a combinação de uma antraciclina (doxorrubicina ou mitoxantrone) com um complexo de platina (cisplatina ou carboplatina) obtém um tempo médio de sobrevida de 358 dias (Rocha et al., 2000).

1.8.3.1.3 Quimioterapia metronómica

A quimioterapia metronómica consiste na administração prolongada de doses baixas de agentes quimioterapicos orais. Este tipo de terapia não tem como alvo as células tumorais em si, mas o sistema vascular do tumor, estimulando a produção de fatores anti-angiogénicos e impedindo o crescimento do tumor. Esta terapia tem demonstrado resultados promissores na luta contra o CCT.

1.8.3.1.3.1 Clorambucilo

O clorambucilo (4 mg/m2, PO, cada 24 h) em terapia metronómica (Knapp, Schrempp, Leach) apresenta um tempo médio de sobrevida de 221 dias com 70% dos cães a terem remissão parcial ou doença estável. Não é esperado que o tumor diminua de tamanho, mas que estabilize o seu crescimento (pare de crescer). O uso de clorambucilo oral a doses baixas tem como tempo médio de sobrevida sete meses, após outros tratamentos diferentes falharem (Knapp, Schrempp, Leach).

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Tabela nº3: resultados dos estudos da terapia médica para carcinoma das células de transição em cães. (adaptada de Withrow and MacEwen’s 2013).

Drogas Nº de cães N1 ou N2/ M1/ Qualquer tipo de metástase (% do total de cães) RC (%) RP (%) DE (%) DP (%) ILP (dias) Tempo médio de sobrevida desde inicio da terapia (dias) Ensaio de braço único

Piroxicam 34 20/15/23 12 53 29 SI 181 Deracoxib 26/24 4/11/15 6 17 71 12 133 323 Mitoxantrone/ Piroxicam 55/48 SI/SI/11 0 33 46 19 194 291 Vimblastina 28/28 11/21/28 2 36 50 14 122 147 Cisplatina (60mg/m2) 18/16 SI/28/33 0 19 25 56 75 130 Cisplatina (59mg/m2) 15/12 27/33/40 0 25 50 25 SI 105 Cisplatina (40-50mg/m2) 14 7/7/7 0 7 36 57 78 307 Cisplatina(69mg/m2)/ Piroxicam 14/12 14/14/28 0 50 17 33 SI 329 Carboplatina 14/12 21/14/28 0 0 8 92 41 132 Carboplatina/piroxicam 31/29 13/13/19 0 38 45 17 SI 161 Mitomicina C intravesical 13/12 0/0/0 0 42 58 0 120 223 Gencitabina/piroxicam 38/37 11/3/11 5 22 51 22 SI 230 Estudos randomizados Cisplatina (60mg/m2) 8 12/12/12 0 0 50 50 84 300 Cisplatina (60mg/m2)/piroxicam 14 28/14/43 14 57 28 0 124 246

RC, Remissão completa; RP, remissão parcial; DE, doença estável; DP, doença progressiva; ILP, intervalo livre de progressão; SI, sem informação.

1.8.3.2.Terapia Localizada

As propriedades únicas da bexiga, como o acesso através de cateterização, o facto de ser um órgão “fechado” com uma absorção de agentes através da sua parede mínima, fazem com que a terapia intravesical seja um método prometedor para os cães com CCT de bexiga (Abbo et al., 2010).

Os estudos neste tipo de terapia incluem a mitomicina C intravesical, o paclitaxel e a terapia fotodinâmica (PDT). A terapia intravesical é muito usada em humanos com CCT superficial, o que suscitou o interesse pelo potencial terapêutico deste método em CCT invasivos caninos de alto grau (Withrow & MacEwen’s 2014).

1.8.3.2.1 Mitomicina C

A mitomicina C é um agente alquilante, que administrada por via intravesical é bem tolerada pela maioria dos cães e a dose máxima tolerada baseada na toxicidade

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local (irritação da bexiga durante 2 a 3 dias) é de 700µg/mL (1hora de permanência/dia, 2 dias consecutivos/mês). Deve-se ter o cuidado de não colocar o prepúcio em contacto com a droga, pois pode causar uma irritação grave. Infelizmente, podem ocorrer efeitos secundários ainda mais tóxicos, como uma marcada mielossupressão e graves alterações gastrointestinais, o que sugere que a droga deve ser absorvida sistemicamente. Estes episódios podem ocorrer após qualquer ciclo do tratamento (Abbo et al., 2010). A exposição sistémica de mitomicina C é preocupante. A quantidade de droga instilada na bexiga é grande o suficiente para ser letal se uma quantidade substancial for absorvida sistemicamente. Assim sendo, esta terapia intravesical não é recomendada para um tratamento inicial de CCT. Se outras drogas tiverem falhado, e não existirem outras opções de tratamento, então ambos, veterinário e proprietário, devem considerar cuidadosamente tanto o potencial benefício, como o risco do uso da terapia intravesical (Abbo et al., 2010).

1.8.3.2.2 Paclitaxel

As nanoparticulas gelatinosas de paclitaxel foram administradas experimentalmente em bexigas de cães com CCT (1mg/ml de solução fisiológica salina 1 vez por semana durante 3 semanas), já que têm uma atividade elevada contra o CCT em humanos, mas esta não é uma abordagem habitual (Lu Z. et al, 2011). O paclitaxel tem características lipofílicas que lhe permitem penetrar no urotélio mais rapidamente que a MMC e tem uma taxa de absorção sistémica mais baixa. Induz a apoptose através de caminhos dependentes e independentes da p53, e tendo em conta que a mutação da p53 é muito frequente no cancro da bexiga, apresenta uma mais-valia em relação à MMC que depende da p53 funcional para realizar a apoptose (Lu Z. et al, 2011).

1.8.3.2.3 Terapia fotodinâmica

Um outro método de terapia localizada é a fotodinâmica (PDT) (Ridgway et al., 2003 e Lucroy et al., 2003). A PDT com ácido 5-aminovulínico (ALA) oral tem efeitos antiproliferativos nas células in vitro de CCT canino (Ridgway et al., 2003). A ALA administrada em cães saudáveis induz a formação do metabolito fotoactivo, a protoporfina IX (Pp IX), na mucosa e submucosa da bexiga. O tratamento com PDT baseada na administração de ALA em cães com CCT é bem tolerado pela maioria e tem resultados de 4 a 34 semanas (media de 6 semanas) livres de doença. O vómito ocorre

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em 70% dos cães após a administração de ALA, não alterando a fluorescência de protoporfirina IX. Outros efeitos secundários que se podem encontrar são o edema da submucosa e hematúria microscópica (Ridgway et al., 2003).