Carcinoma de células de transição de bexiga em cães

Mestrado Integrado em Medicina Veterinária Ciências Veterinárias

Carcinoma de Células de Transição de bexiga em cães

Ana Rita do Carmo Martins

Orientador:

Professora Doutora Isabel Cristina Ribeiro Pires Coorientador:

Professora Doutora Felisbina Luísa Pereira Guedes Queiroga

Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro

Vila Real, 2014

Mestrado Integrado em Medicina Veterinária Ciências Veterinárias

Carcinoma de Células de Transição de bexiga em cães

Ana Rita do Carmo Martins

Orientador:

Professora Doutora Isabel Cristina Ribeiro Pires Coorientador:

Professora Doutora Felisbina Luísa Pereira Guedes Queiroga

Composição do Júri: Presidente:

Professora Doutora Adelina Maria Gama Quaresma Vogais:

Professora Doutora Justina Maria Prada Oliveira Professora Doutora Isabel Cristina Ribeiro Pires

Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro

Vila Real, 2014

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Resumo

O carcinoma das células de transição (CCT) é o tumor de bexiga mais comum no cão. Tem uma etiologia multifatorial e a sua sintomatologia é confundida muitas vezes com a sintomatologia de uma infeção urinária (hematúria, disúria, polaquiúria). Apesar de se poder suspeitar de CCT pelos sinais clínicos, métodos imagiológicos (ultrassonografia), ou pela citologia da urina, o diagnóstico considera-se definitivo através do estudo histopatológico. Infelizmente é considerada uma neoplasia de mau prognóstico e potencialmente incurável, pelo que existe um grande interesse em investigar novos métodos de prevenção, outros meios de diagnóstico precoce e novas modalidades de tratamento.

Existem grandes semelhanças entre o CCT canino e o humano, e por isso o CCT canino torna-se num modelo que complementa o já existente modelo dos roedores, na investigação desta patologia nos humanos, pelo que tem também muito interesse em termos de medicina comparada.

O presente trabalho teve como objetivos a realização de uma revisão bibliográfica atualizada do tema abordado, assim como a descrição de quatro casos clínicos de CCT no cão. Os casos abordados integram as histórias clínicas de cães diagnosticados com CCT e submetidos a diferentes tratamentos; verificando-se assim evoluções diferentes. A terapêutica mais comum passa pela administração de um AINE como o inibidor específico da cox-2, mas esta varia até ao uso de protocolos quimioterápicos com clorambucilo, mitoxantrone e vimblastina. A exposição destes casos clínicos demonstra um pouco de como os médicos veterinários lidam hoje em dia com esta neoplasia.

Sem uma conclusão acerca do tipo de tratamento ideal, o que o futuro nos reserva, por enquanto, é o estudo sobre novos protocolos terapêuticos e sobre métodos de diagnóstico precoces, assim como a mentalização de médico veterinário e proprietário de que uma monitorização adequada do animal é fundamental.

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Abstract

This tumor it’s the most common bladder tumor in dogs. It has a multifactorial etiology and its symptomatology can be frequently mistaken with an urinary infection symptomatology (hematuria, dysuria, pollakiuria). Although a CCT diagnosis can be suspected with the clinical sings, imaging (ultrasonography), or with urine cytology, the diagnosis is only definitive with histopatholy. Unfortunately, it is considered a neoplasm with a poor prognosis and potentially incurable and due to this there are ceaseless research for prevention methods, new means of premature diagnosis and treatment.

There are great resemblances between canine and human TCC, and that´s why the canine TCC becomes a model that complements the already existing rodent model, in the investigation of this pathology in humans, and vice versa.

The aim o the following assay was the execution of an updated bibliographic review of the addressed subject, as well as a description of four clinical cases of dogs with TCC. The addressed cases integrate several clinical histories with different type of treatments; thus verifying different evolutions. The most common therapeutics involves the administration of an NSAID as previcox, but this can vary up to the use of a chemotherapy protocol with chlorambucil, mitoxanthrone and vinblastine. The exposition of these clinical cases shows slightly the way of how the veterinary act face to this neoplasm.

Without a final conclusion of the ideal type o treatment, what future waits for us is a ceaseless research for new treatments and new methods of early diagnosis, as well as the mentoring of veterinarians and owners that a properly conducted monitoring is central.

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Índice

Lista de figuras e de tabelas ... vii

Lista de siglas/acrónimos, abreviaturas e sinais/símbolos ... viii

Agradecimentos ... x 1. Introdução ... 1 1.1 Sistemas de classificação ... 2 1.1.2 Classificação Histológica ... 2 1.1.3 Caracterização imunohistoquímica ... 4 1.2 Estadiamento Clínico ... 5 1.3 Etiopatogenia e prevenção ... 6 1.4 Sinais clínicos ... 9 1.5 Diagnósticos diferenciais ... 10 1.6 Diagnóstico ... 10 1.6.1 Análise de urina ... 11 1.6.2 Imagiologia ... 11 1.6.3 Histopatologia ... 12

1.7 Novas abordagens ao diagnóstico... 14

1.7.1 Biomarcadores ... 14

1.7.2 Imagiologia ... 18

1.8 Tratamento ... 19

1.8.1 Procedimentos cirúrgicos e não-cirúrgicos ... 19

1.8.2 Radioterapia ... 21

1.8.3 Terapia médica ... 22

1.9 Tratamento de Suporte ... 29

1.10 Prognóstico... 29

2. Objetivos ... 31

A realização desta dissertação teve como objetivos: ... 31

3. Apresentação dos casos clínicos ... 32

3.1Caso clínico número 1: JACK ... 32

3.1.1 Anamnese: ... 32

3.1.2 Exame físico: ... 32

3.1.3 Diagnósticos diferenciais: ... 32

3.1.4 Exames complementares: ... 33

vi 3.1.6 Tratamento:... 34 3.1.7 Evolução clínica: ... 35 3.2.1 Anamnese: ... 36 3.2.2 Exame físico: ... 36 3.2.3 Diagnósticos diferenciais: ... 37 3.2.4 Exames complementares: ... 37 3.2.5 Diagnóstico ... 38 3.2.6 Tratamento:... 39 3.2.7 Evolução clínica: ... 39

3.3 Caso clínico número 3: NEGRI ... 40

3.3.1 Anamnese: ... 40 3.3.2 Exame físico: ... 40 3.3.3 Diagnósticos diferenciais: ... 40 3.3.4 Exames complementares: ... 40 3.3.5 Diagnóstico: ... 41 3.3.6 Tratamento:... 41 3.3.7 Evolução clínica ... 42

3.4 Caso clínico número 4: LOBO ... 42

3.4.1 Anamnese: ... 42

3.4.2 Exame físico: ... 42

3.4.3 Diagnóstico: ... 42

3.4.4 Exames complementares: ... 43

3.4.5 Evolução clínica: ... 43

4. Discussão dos casos clínicos ... 46

5. Conclusão ... 51

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Lista de figuras e de tabelas

Figura nº1: exame post-mortem de bexiga de cão com carcinoma de células de transição invasivo papilar.

Figura nº2: diferentes tipos histopatológicos de CCT.

Figura nº 3: citologia de urina de cães com CCT com coloração Wright-Leishman. Figura nº4: cistossonografia de cães com massas na bexiga.

Figura nº5: imagens de citoscopia de cães com CCT e obtenção de material de biópsia Tabela nº1 classificação histológica do CCT.

Figura nº6: A a C, preparação de uma sonda urinária para a realização de uma cateterização traumática.

Figura nº7: resultados de teste V-BTA. Tabela nº2: classificação TNM de tumores.

Tabela nº3: resultados dos estudos da terapia médica para carcinoma das células de transição em cães.

Tabela nº 4: tempo médio de sobrevida de cães com CCT de acordo com o estadiamento do tumor.

Figura nº 8: imagem ecográfica de bexiga do Jack com presença de cálculos no seu interior e presença de massas de tecido mole.

Figura nº 9: ecografia da região final da bexiga até uretra prostática do Jack Figura nº 10: ecografia da região da uretra e prostata do Jeddy.

Figura nº 11: imagem ecográfica da zona do trigono da bexiga do Jeddy com uma massa a alcançar a uretra.

Figura nº 12: ecografia de bexiga do Jeddy com presença de massas irregulares, deformação da parede na zona caudal e do trigono e focos hiperecóicos dentro da massa.

Figura nº 13: uretrocopia da Negri, onde é visível a massa que obstruía a uretra. Figura nº 14: Ecografia da bexiga do Lobo com uma massa na região do trígono.

Figura nº 15: imagem ecográfica da bexiga do Lobo passado um mês e meio da primeira ecografia.

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Lista de siglas/acrónimos, abreviaturas e sinais/símbolos

AINE’s – anti-inflamatórios não esteróides bFGF –factor de crescimento fibroblástico básico

BTA – bladder tumor antigen

CCT – carcinoma das células de transição DART – dynamic adaptive radiotherapy (radioterapia adaptativa dinâmica)

DE – doença estável

DESI - Desorption electrospray ionization (imunização/dessorção por electrospray) DP – doença progressiva

IARC - International Agency for Research on Cancer

IGRT – image guided radiotherapy (radioterapia guiada por imagem)

ILP – intervalo livre de progressão

IMRT - Intensity-modulated radiation therapy (radioterapia de intensidade modulada)

ITU – infeção do trato urinário

PUNLMP - neoplasia urotelial papilar de baixa potencial maligno

LC-MS/MS - ultrafiltração e da cromatografia líquida com a espectrofotometria de massa “tandem” mL - mililitro

MMC – mitomicina C

mRNA – ácido ribonucleico mensageiro

MS – mass spectometry (especrtofotometria de massa)

MST - medium survival time OR – overall response PDT – terapia fotodinâmica

PLZ4 – péptido específico do cancro da bexiga

PO – per os

Pp IX – fotoporfirina IX

PUVTH - Purdue University Veterinary PRX – peroxirredoxina Teaching Hospital RC – remissão completa RP – remissão parcial RT - radioterapia SID – de 24 em 24 horas SRT – stereotactic radiotherapy (radioterapia estereotáxica)

TGI – trato gastrointestinal

TRAP – telomerase repeat amplification protocol (protocolo de amplificação repetida de telomerase)

UPIII – uroplaquina III

V-BTAc – canine bladder tumor antigen - veterinary

WHO – world health organization µg - micrograma

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À minha mãe

“All men dream: but not equally. Those who dream by night in the dusty recesses of their minds wake in the day to find that it was vanity: but the dreamers of the day are dangerous men, for they may act their dreams with open eyes, to make it possible.”

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Agradecimentos

À Universidade de Trás-os-Montes e Alto Douro

À minha orientadora, Professora Doutora Isabel Pires, pelo seu positivismo, pelo seu apoio e pelo seu carinho, ajudando-me assim a percorrer esta etapa da minha vida académica.

À minha co-orientadora, Professora Doutora Felisbina Luísa Queiroga, pela sua exigência, pelo seu apoio prestado, pela sua paciência, pela sua compreensão e dedicação prestada nesta etapa do meu percurso académico.

A todos os elementos que constituem o Centro Hospitalar Veterinário do Porto que lisonjearam com o prazer de trabalhar em equipa com eles, passando-me assim o seu conhecimento, experiência, e por todo o seu carinho, que contribuíram para a minha formação profissional e pessoal.

Ao Curro (Drº. Juan Francisco Borrego) por toda a sua hospitalidade, pela simpatia, pela compreensão, por ter partilhado comigo basicamente as 24 horas por dia do seu trabalho e a sua experiência de vida, por me ter mostrado o que realmente é ser um especialista em oncologia veterinária, por me ter deixado mergulhar em todo o seu conhecimento e submergir com um pouquinho da sua sabedoria. A ele também por ter contribuído na execução deste trabalho na exposição dos casos clínicos.

À equipa do Hospital Veterinario Valencia Sur que me acolheu sempre com toda a simpatia e por ter partilhado comigo a sua experiência, contribuindo para a minha formação profissional.

A toda a equipa do Hospital Veterinario Aitana em Valência, que me fizeram sentir no primeiro minuto como parte da equipa.

A todos os meus parceiros de crime, companheiros de estágio no Centro Hospitalar Veterinário, pela entreajuda, pelo companheirismo, pelas brincadeiras e partilha de conhecimentos.

A todos os meus Amigos, pelo apoio constante e por me ajudarem da melhor maneira possível nos momentos de descontração e relaxamento.

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1. Introdução

O carcinoma de células de transição (CCT), também conhecido como carcinoma urotelial, é um tumor de comportamento maligno que se desenvolve a partir das células do epitélio de transição da superfície da bexiga (Knapp et al., 2000).

Pode invadir as camadas mais profundas da parede da bexiga (figura nº1), incluindo as camadas musculares. A maioria são tumores infiltrativos que variam desde intermédio a alto grau de malignidade (Knapp et al., 2000 e 2006 e Valli et al., 1995).

Existem outros tipos de tumores de bexiga, que são descritos com menor frequência. Entre eles estão os carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, carcinomas indiferenciados, rabdomiossarcomas, linfomas, hemangiosarcomas, fibromas, e outros tumores mesenquimatosos, que também pode ter sede na bexiga (Valli et al., 1995).

A localização mais comum do CCT na bexiga é a região do trígono. O seu crescimento, que por norma assume a forma de lesões papilares e provoca espessamento da parede, pode causar grave obstrução do fluxo urinário (Knapp et al., 2000).

Figura nº1: carcinoma de células de transição invasivo papilar na bexiga de cão, exame post-mortem.(adaptado de Withrow and MacEwen´s, 2013)

O CCT canino pode metastizar não só para os gânglios linfáticos regionais, como também para outros órgãos, tais como pulmões e fígado, entre outros. Apesar da

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sua localização mais comum ser a bexiga, este tumor pode surgir nos rins, ureteres, próstata e uretra (Knapp et al., 2000).

Está descrito que de entre os cães com CCT da bexiga, 56% têm envolvimento da uretra e 29% dos cães machos, da próstata (Knapp et al., 2006).

No momento do diagnóstico, estão presentes metástases nodais e distantes em cerca de 16% e 14% respetivamente, sendo que no momento da morte a percentagem de metástases à distância aumenta para 50%. De acordo com os critérios da Worl Health Organization (WHO) de estadiamento dos tumores de bexiga caninos, 78% dos cães apresentam um tumor no estadio T2 e 20% no T3 (Knapp et al, 2006).

Um dos aspetos relevantes no estudo desta neoplasia resido no fato de ser muito semelhante com o tumor de bexiga do homem. Por esse motivo, algum do trabalho que se realiza no âmbito do CCT canino é no âmbito da oncologia comparada (Dhawan et al., 2010).

Infelizmente, na maioria dos casos, o CCT canino só é detetado quando já atingiu a parede da bexiga, limitando assim a eficácia dos tratamentos disponíveis, considerando-se nesse momento, virtualmente incurável. A solução para este paradigma, passaria pela deteção precoce, o que implicaria a definição de grupos de risco para que se pudesse exercer uma estratégia preventiva (Knapp et al., 2000).

A principal causa de morte, quando não se consegue controlar o tumor primário, é a obstrução urinária devida à área que a massa tumoral pode atingir. Cerca de 61% dos cães com CCT morrem devido ao tumor primário, 25% por causas não relacionadas com o tumor e 14% devido a metástases (Knapp et al., 2000).

1.1 Sistemas de classificação

Os sistemas de classificação não são utilizados frequentemente na prática clínica comum, apesar de só se conseguir um diagnóstico definitivo com uma avaliação histológica do tumor.

1.1.2 Classificação Histológica

O estudo histológico deste carcinoma é baseado nos diferentes graus estruturais, nucleares e de atipia nuclear (tabela nº1 e figura nº2).

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A maioria dos CCT são papilares infiltrativos (lamina própria), 81% são classificados histologicamente de grau 2 e 16% de grau 3 e alguns representam um carcinoma in situ. O CCT de baixo grau é raro em cães e não está tão bem caracterizado (De Nicola,2005).

Excluindo os estudos histopatológicos, existem poucos trabalhos realizados para caracterizar o CCT a nível celular e molecular.

Tabela nº1: classificação histológica do CCT.

Papilar infiltrativo O mais comum.

Forma projeções papilares ou cauliformes que se projetam para o lume da bexiga.

São frequentemente múltiplos.

As projeçoes papilares saão compridas e com ramos.

As papilas são revestidas por múltiplas camadas de urotélio que têm atipia celular média a marcada. As células tumorais infiltarm a raiz do tumor, lâmina própria e camadas musculares e podem ser transmurais.

As metástases são comuns.

Papilar não infiltrativo Tem um padrão de crescimento luminal semelhante ao infiltrativo mas este não atinge o estroma do seu caule, nem alcança a lâmina própria.

As metástases não são comuns

A diferença entre este e o papiloma é subjetiva e é baseada na atipia celular, na presença de ramos pequenos da lesão principal, no facto de mais de sete camadas de células estarem afetadas e na fusão na base da lesão.

Não papilar infiltrativo Forma placas, nódulos planos e massas que podem ulcerar e infiltrar até camadas musculare mais profundas.

A espessura da parede da bexiga depende do grau de invasão.

Existe uma grande variedade histológica e citológica.

Esta variante é a que tem mais possibilidade de metastisar.

Dependendo do estudo este tipo é o primeiro ou o segundo mais comum.

Não papilar não infiltrativo É o tipo menos comum e está confinado à superfície do epitélio.

Não forma papilas e é sinónimo de carcinoma in

situ.

Pode ser encontrado adjacente ao carcinoma invasivo.

O epitélio neoplásico é mais eosinofílico e as células podem ser displásicas a anaplásicas. Pode estar presente a perda de coesão intercelular. Tabela adaptada de Donald J. Meuten, Tumors in Domestic Animals, 2002.

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Figura nº2: ilustração de diferentes tipos histopatlógicos de CCT. O mais comum no humano é o carcinoma papilar-papiloma (A). Carcinoma não invasivo plano (B). O mais comum nos cães é o carcinoma papilar invasivo (C). Fonte: http://quizlet.com/9712962/renal-path-lab-flash-cards/

1.1.3 Caracterização imunohistoquímica

A imunorreatividade do CCT canino para anticorpos monoclonais (B72.3, CC49, CC83) e para a glicoproteína 72 associada ao tumor (TAG-72) também foram estudadas e ao contrário do CCT humano, a imunorreatividade para B72.3 não foi específica para o CCT canino (Clemo et al., 1995).

Os estudos sobre genes supressores tumorais e sobre expressão de oncogenes no CCT canino são muito limitados. Pensa-se que existe uma imunoreactividade positiva mais frequentemente na presença da proteina p53 mutada, que tem uma semi-vida maior, permitindo assim a sua deteção (Mutsaers et al., 2003).

Em carcinomas fracamente diferenciados, a imunohistoquímica com uroplaquina III (UPIII) pode ser útil na diferenciação do CCT de outros carcinomas. A UPIII é uma proteína transmembranar expressa na superfície das células epiteliais de transição do trato urinário e está expressa em mais de 90% dos CCT caninos, sendo assim considerada um marcador específico para o CCT. Mais recentemente foi documentada a expressão da UPII em tumores de próstata canino apesar de não se saber se a imunorreatividde tem origem no epitélio de transição dos ductos próstaticos ou de outro local na glândula (Ramos-Vara et al., 2003).

Na última década foram publicados vários estudos relativamente à expressão immunohistoquimica da enzima ciclooxigenase (Cox) nos CCT do cão. O crescente interesse pela Cox e pelos seus inibidores começou com a documentação de remissão do CCT espontâneo canino induzida pelo inbidor da cox, piroxicam (Knapp, D. W. et al. 1994), assim como com os efeitos quimiopreventivos dos inibidores da cox e dos

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inibidores específicos da cox-2 em tumores de bexiga induzidos quimicamente em roedores (Shibata et al., 1993, Cohen et al., 1981, Rao et al., 1996 e Grubbs et al., 2000).

Existem duas isoenzimas da cox, cox-1 e cox-2. A cox-1 está expressa em tecidos normais, incluindo o epitélio de uma bexiga normal de cão e cox-2, para além de não ser expressa no epitélio normal da bexiga, foi detetada por imunohistoquimica em 21 de 21 casos de CCT canino (Khan et al., 2000).

A prostaglandina E2 (PGE 2), um metabolito formado pela atividade da cox-2 sobre o ácido araquidónico, é uma proteína de grande importância quando se fala em cancro devido aos seus efeitos pró-inflamatórios com recrutamento de fatores de crescimento ao local de inflamação; aos seus potentes efeitos imunossupressores e pro-angiogénicos, assim como devido à sua ação envolvendo outros processos celulares (Marnett, 1992). Foram encontradas grandes concentrações de PGE2 no tecido de CCT, assim como no plasma de cães com CCT, o que nos leva à conclusão que a cox-2 representa um alvo em relação terapêutica utilizada contra este tumor (Mohammed et al., 2001).

1.2 Estadiamento Clínico

O estadiamento clínico é feito com base no grau de invasão do tumor e na presença de metastases. A correta avaliação deste é um passo fundamental para estabelecer o grau de disseminação da doença neoplásica e consequentemente definir a melhor estratégia terapêutica. Os critérios de estadiamento clínico para o CTT canino, foram elaborados pela World Health Organization (WHO) (Tabela nº2), sendo os que se utilizam com maior regularidade na prática clínica (Knapp et al., 2000).

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Tabela nº2: Modificado de Owen LN: TMN classification of tumours in domestic animals, Geneva, 1980, World Health Organization.

T Tumor Primário

Tis Carcinoma in situ

T0 Sem evidência de tumor primário

T1 Tumor superficial papilar

T2 Tumor invade a parede da bexiga, com espessamento desta

T3 Tumor invade os órgãos vizinhos (próstata, útero, vagina, e canal pélvico)

N Gânglio linfático regional (linfonodo ilíaco interno e externo)

N0 Sem envolvimento de linfonodos regionais

N1 Envolvimento de linfonodo regional

N2 Envolvimento de linfonodos regional e justa-regional

M Metástases distantes

M0 Sem evidências de metástases

M1 Presença de metástases distantes

1.3 Etiopatogenia e prevenção

A etiologia do CCT canino é multifatorial. Entre os vários fatores de risco incluem-se a exposição a desparasitantes externos para pulgas de velha geração, químicos para relvados, a obesidade, possivelmente a exposição à ciclofosfamida, o sexo feminino e o elevado risco associado à raça (Glickman et al., 1989 e 2004, Bryan et al., 2007 e Raghavan et al., 2004).

Para além destes fatores de risco, existe também uma correlação positiva entre os rácios de morbilidade de cancro de bexiga em cães e o nível de industrialização da zona onde os cães vivem (Hayes et al., 1981).

O CCT apresenta predisposição racial, sendo as raças mais comuns as seguintes: Scottish terrier, Eskimo dog, Shetland sheepdog, Wire-haired fox terrier, West Highland white terrier e Beagle. A associação entre a raça e o comportamento biológico do tumor ou a sua resposta à terapia ainda não foi descoberta. É provável que a causa do risco associado a raça seja a predisposição genética para desenvolver cancro de bexiga, associada muito provavelmente com especificidades relativas a trajetos bioquímicos que ativam e eliminam os carcinogénicos (Mutsaers et al., 2003). Existe um risco 4,4 vezes superior de um Scotish Terrier desenvolver CCT se exposto a herbicidas fenoxilo. Este risco pode estar associado a uma susceptibilidade na interação gene-ambiente, que vai de acordo com os resultados de uma meta-análise recente realizada em humanos, onde

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humanos com o genótipo nulo GSTM1 (glutationa S-tranferase M1) têm uma probabilidade 1,4 vezes superior de ter cancro de bexiga. Em humanos o produto do GSTM1 está envolvido na detoxificação dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos presentes no fumo do tabaco, químicos que se sabe estarem associados ao cancro da bexiga. Em conclusão, especula-se que os Scotish Terrier possam ter um gene semelhante a este; responsável pela enzima que detoxifica os ingredientes presentes nos herbicidas (Glickman et al., 2004).

A razão fêmea:macho em cães com CCT vai desde 1,71:1 a 1,95:1 (Knapp et al., 2006). Os machos (outdoor) urinam com maior frequência do que as fêmeas como meio de marcação territorial, podendo levar a uma exposição de menor duração do epitélio da bexiga dos machos às substâncias potencialmente carcinogénicas. Por outro lado, as fêmeas têm maior quantidade de gordura corporal comparativamente aos machos, pelo que podem armazenar uma maior quantidade dos carcinogénicos lipofílicos, presentes no meio ambiente, como por exemplo o ácido benzóico, a cloroacetamida, o ácido fenoxiacético, o ácido fenilpropanóico, etc (Mutsaers et al., 2004).

Sabe-se que o risco de CCT é significativamente mais elevado em Scottish terriers expostos só aos herbicidas, ou expostos a herbicidas e inseticidas (OR, 7.19; 95% CI 2.15 até 24.07; p <0,001), do que em cães não expostos a nenhum deles. Ficou também comprovado que a exposição a herbicidas fenoxilo representa um risco maior comparado com a exposição a herbicidas não-fenoxilo (Glickman et al., 2004).

A esterilização, em cães de ambos os sexos, parece predispor a uma maior risco de desenvolvimento de CCT, relativamente a cães inteiros. No entanto, a razão pela qual assim é, ainda não foi determinada (Knapp et al., 2000 e Bryan et al., 2007).

A exposição a químicos representa um risco para o desenvolvimento de CCT nos cães. Estes químicos podem-se encontrar em champôs, pós, sprays e colares para pulgas e carraças de velha geração. Sabe-se que não eram as piretrinas, nem os inibidores da colinesterase que aumentavam o risco de cancro de bexiga, mas especula-se que as substâncias inertes, que repreespecula-sentam cerca de 95% do produto especula-seriam as responsáveis pelo aumento deste risco. Entre estas substâncias encontravam-se solventes como o benzeno, o tolueno, o xileno e destilados do petróleo, sendo alguns deles lipofilicos. O grupo de elevado risco (fêmeas obesas), tem um risco de desenvolver CCT 28 vezes superior aos dos machos com peso normal e não expostos a inseticidas (Glickman et al., 1989).

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Os cães com uma dieta rica em vegetais (pelo menos 3 vezes por semana), em comparação a uma dieta sem vegetais, têm um risco reduzido de CCT (OR, 0.30; 95% CI 0.01 até 0.97; p <0.001), não se sabendo contudo especificar qual o tipo de vegetais com maior benefício (Raghavan et al, 2005). Foi no entanto sugerido que substâncias anticancerígenas como: carotenóides, ascorbato, tocoferóis, selénio, fibra, ditioltione, isotiocianato, indóis, fenóis, inibidores da protease, compostos de alho, esteróis de plantas e limoneno nos vegetais podem atrasar a progressão ou prevenir o desenvolvimento inicial da neoplasia (Potter, 1997). Estas substâncias são conhecidas como fitoquímicos ou compostos bioactivos e podem ter mecanismos de ação complementares ou de sobreposição, incluindo a modulação das enzimas detoxificantes dos carcinogénicos, limpeza de agentes oxidativos induzidos pelo tumor, simulação do sistema imune, regulação da expressão de genes na proliferação celular e apoptose, metabolismo hormonal e efeitos antibacteriano e antiviral (Potter, 1997 e Liu, 2003).

Apesar de ainda não terem sido feitos estudos prospetivos sobre a prevenção do CCT canino, parece ser apropriado limitar a exposição a herbicidas com os carcinogénicos acima referidos e a produtos de velha geração para controlo de pulgas, aumentar o teor de vegetais na dieta para pelo menos 3 vezes por semana, isto especialmente nas raças com maior risco de CCT. Os donos de cães de raça de maior risco devem ser informados deste risco e devem ser encorajados a notificar qualquer sinal clínico de tracto urinário e a procurar cuidados médico veterinários, o mais rápido possível (Glickman et al., 2004)

Um dos fármacos que tem sido associado ao aparecimento de cancro na bexiga é a ciclofosfamida. A ciclofosfamida é conhecida por causar cistite hemorrágica estéril em humanos e cães (Weller et al., 1979, Macy et al., 1983 e Levine et al., 1989).Em humanos está comprovado que o tratamento com ciclofosfamida (para tratamento de cancro ou de doenças imunomediadas) aumenta o risco de cancro de bexiga (Levine et al., 1989). Nos cães, o CCT tem sido documentado em animais que recebem tratamentos para outras doenças com ciclofosfamida, mas ainda não se conseguiu provar a relação causa efeito.É possível que as propriedades carcinogénicas da ciclofosfamida estejam relacionadas com a irritação crónica da bexiga causando cistite hemorrágica pela exposição do metabolito acroleína. Se se comprovar a veracidade deste facto, o desenvolvimento de CCT pode ser mais comum em tratamentos com administração oral e crónica versus os bólus intravenosos, pois no primeiro atingem-se concentrações de metabolitos mais elevadas na bexiga (Mutsaers et al., 2004).

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Nos humanos a maior causa de CCT é o consumo do tabaco. O cão, enquanto animal de estimação de um proprietário fumador, constitui por excelência um fumador passivo e que por isso está exposto aos riscos do fumo do tabaco. Apesar de estar estabelecido que fumar contribui em cerca de 50% para o desenvolvimento do cancro de bexiga no homem e cerca de 33% em mulheres, infelizmente ainda não está bem definido o risco à exposição colateral do fumo do tabaco nos cães (IARC 1987 e Glickman et al., 1989). Mas sabe-se que é altamente improvável que um cão seja exposto a quantidades suficientes dos carcinogénicos do fumo do tabaco para contribuir para o desenvolvimento de cancro da bexiga (Knapp et al., 2000).

1.4 Sinais clínicos

Os sinais clínicos mais comuns em cães com CCT incluem hematúria, disúria, polaquiúria (Mutsaers et al., 2003). Em paciente com obstrução completa da uretra pode estar presente anúria (Knapp et al., 2000).

Os sinais podem estar presentes durante semanas a meses e até se podem resolver temporariamente com antibioterapia. Por isso, é importante que os animais mais velhos, nomeadamente os que exibam alguns destes sinais, sejam submetidos a um exame físico rigoroso antes de ser iniciado qualquer tipo de tratamento. O atraso num diagnóstico etiológico preciso está muitas vezes associado à ausência de um primeiro exame físico rigoroso, o que muitas vezes significa, um diagnóstico definitivo num estádio clínico muito avançado da doença (Withrow & MacEwen’s 2014).

Ao exame físico, mais especificamente na palpação rectal, podemos encontrar espessamento da uretra e da zona o trígono na bexiga, assim como aumento do tamanho dos linfonos ilíacos, e por vezes uma massa na bexiga ou a distensão deste órgão. No entanto, é muito importante ressaltar, que um exame físico normal não exclui a presença de CCT pelo que nas raças de cães com predisposição para esta doença, assim como em todos os cães em idade geriátrica, pode estar indicada a realização de uma ecografia pélvica (Withrow & MacEwen’s 2014).

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Os resultados do hemograma apresenta-se normalmente com valores normais, a bioquímica com uma azotemia renal ou pós renal, se existir uma obstrução ureteral ou uretral.

Na análise da urina (figura nº3) estão frequentemente presentes células epiteliais de transição com vários graus de malignidade.

1.5 Diagnósticos diferenciais

Existem muitas doenças que se podem confundir com CCT devido aos sinais clínicos em comum, à presença de células epiteliais na urina (análise de urina) e presença de massas no trato urinário. Os diagnósticos diferenciais de CCT canino incluem outras neoplasias, cistite crónica, cistite polipóide, pólipos fibroepiteliais, cistite/uretrite granulomatosa, cálculos, pseudotumor infllamatório, gossipiboma (corpo estranho intra-abdominl formado de algodão) (Valli et al. 1995).

É necessário conseguir distinguir o CCT das outra patologias, pois o tratamento e prognóstico diferem consideravelmente.

1.6 Diagnóstico

Os cães com suspeita ou diagnóstico de CCT devem receber uma avaliação completa incluindo análises sanguíneas com hemograma e bioquímica sérica, análise de Figura nº 3: citologia de urina de cães com CCT. Coloração Wright-Leishman Presença de anisocitose, anisocariose, variações tintoriais, células epitelias neoplásicas, vacuolos citoplasmáticos e bactérias. (adaptada de W. Jerry Frost, et al, Cytologic Diagnosis of Transitional Cell Carcinoma in Dogs and Cats)

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urina, cultura de urina e antibiograma, assim como um estadiamento do tumor recorrendo a radiografia torácica, ecografia abdominal e imagiologia do trato urinário. (Withrow & MacEwen’s 2014).

1.6.1 Análise de urina

Para evitar o risco de contaminação de CCT através de cistocentese, a urina deve ser colhida no ato ou por cateterização. Se se optar por cateterização deve-se evitar perfurar a parede da bexiga e da uretra. (Withrow & MacEwen’s 2014).

O problema na análise citológica da urina reside na diferenciação entre amostras de urina de cães com CCT e amostras de processos inflamatórios, já que estes também podem apresentar resultados semelhantes. As infecções urinárias são bastante frequentes em tumores que alteram a mucosa normal, facilitando a colonização bacteriana, podendo levar a uma cultura de urina e antibiograma positivos. (Withrow & MacEwen’s 2014).

1.6.2 Imagiologia

Os locais que mais comummente desenvolvem metástases podem ser avaliados através de radiografias torácicas e ecografia abdominal. Sendo que estes locais são os linfonodos, fígado e pulmões, apesar de outras áreas não estarem livres da metastização (Mutsaers et al., 2003, Knapp et al., 2000 e 2006). A metastização óssea é incomum, mas quando acontece explica a fraqueza e dor óssea. Na ecografia abodominal, para além de se procurarem metástases e localizar o tumor, deve-se ter em atenção qualquer alteração nos rins, que possam sugerir obstrução ao fluxo urinário (Knapp et al., 2000).

Além de ser um meio complementar de diagnóstico, a imagiologia serve também como meio de estudo do local do tumor para uma potencial intervenção cirúrgica e para mapear e medir as massas de maneira a determinar o tipo de resposta ao tratamento médico. Os meios de imagiologia que possuímos hoje em dia são cistossonografia (figura nº4), cistografia (de duplo contraste ou simples) e a tomografia computorizada. Os tumores invasivos ocasionalmente demonstram um pequeno componente intraluminal e um espessamento irregular e infiltrativo da parede, normalmente localizado no trigono da bexiga (Léveillé et al., 1992 e Finn-Bodner 1995). Independentemente da técnica utilizada, deve-se seguir um protocolo de avaliação em todas as visitas, em que, a distensão da bexiga, o posicionamento do animal, o operador

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(cistossonografia) devem ser iguais. Para se conseguir assegurar uma distensão de bexiga idêntica entre todas as visitas, muitas vezes é necessária uma anestesia geral (Mutsaers et al., 2003).

Mesmo tentando reproduzir todas as condições de maneira semelhante em cada reavaliação, podem existir variações nas conclusões entre um tumor em regressão parcial ou um em progressão. Logo, outras modalidades de imagiologia devem ser tidas em conta, como ultrassonografia de três dimensões (3D), tomografia computorizada e a ressonância magnética. (Mutsaers et al., 2003).

Visto que a cistossonografia é um meio para realizar medições do tumor e avaliar a eficácia do tratamento aplicado, é essencial ser o mais preciso possível para realizar tais medições e fornecer conclusões válidas acerca do tratamento instituído e do prognóstico. É possível a utilização de cistossonografia simples ou e duplo contraste, mas é necessário reproduzir as mesmas condições imagiológicas de cada vez que o paciente vai a uma reavaliação (Mutsaers et al., 2003).

1.6.3 Histopatologia

O diagnóstico definitivo de CCT passa pela confirmação histopatológica. Existem alguns métodos para obter amostras de tecido para o diagnóstico por Figura nº4:cistossonografia de cães com massas na bexiga. Plano sagital (A) e transverso (B) (bexiga distendida com 5mL/Kg de fluído), de bexiga de Shi Tzu com 11 anos macho castrado com CCT. Cistite polipóide (C e D) que pode parecer bastante semelhante a um CCT, e também pode aparecer no ápex (C) e no trígono (D). Cão em D era uma fêmea Bichon Frise de 13 anos castrada. (adaptada de Withrow and MacEwen’s 2013).

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histopatologia, estes incluem cistotomia, cistoscopia e cateterização traumática traumática (Knapp et al., 2000, Holak et al., 2007, Messer et al., 2005 e Childress et al., 2011).

1.6.3.1 Cistotomia

Quando se realiza uma cistotomia deve-se ter muito cuidado, para evitar o arrastamento de células neoplásicas para tecidos saudáveis. Num estudo recente, 24 de 544 cães com CCT avaliados no Purdue University Teaching Hospital (PUVTH), tinham colonizado a parede abdominal com CCT (Higuchi et al., 2013). O CCT da parede abdominal desenvolve-se mais frequentemente em animais que passaram por uma citostomia, sendo que nestes casos o CCT cresce muito rapidamente e não responde ao tratamento médico (Higuchi et al., 2013).

1.6.3.2 Cistoscopia

A citoscopia (figura nº5) fornece a oportunidade de visualização e inspeção da uretra e bexiga assim como a realização de uma biópsia não invasiva. Quando se usa um citoscópio de diâmetro pequeno tem que se ter em conta a quantidade de amostra que é necessária para o diagnóstico. A colocação dessas amostras numa cassete especial de histologia antes do processamento das mesmas previne a perda de amostras pequenas. Estudos recentes demonstraram que é mais fácil obter amostras para diagnóstico em fêmeas que em machos, devido ao tipo e citoscópio que se utiliza em cada um (Messer et al., 2005). O método mais recente para recolha de amostras de grande tamanho por citoscopia é com a ponta de cesto de quatro fios, que foi desenhada para recolher cálculos (Withrow & MacEwen’s 2014).

Figura nº5: A a E, imagens de citoscopia de cão com CCT e obtenção de material de biopsia (F). Imagens de cão com cistite polipóide (G a I). Imagens obtidas com citoscópio rígido normalmente usado em fêmeas (A e C a E) costumam ser melhores que as obtidas por citoscópio fino e flexível usado em machos (B), apesar de ambos serem adequados para visualização de uma piópsia. Uso e citscópio com cesta de quatro fios de Nitinol (liga metálica de níquel e titânio) (D e E) permite recolha de amostras maiores. A colocação numa cassete de tecido facilita o processo (F). Cão com cistite polipóide (H) e um mês depois de tratamento com clavamox (I). (adaptada de Withrow and MacEwen’s 2013).

14 1.6.3.3 Cateterização traumática

A cateterização traumática também pode ser realizada, mas normalmente as amostras recolhidas são pequenas e a qualidade do diagnóstico pode variar consideravelmente. Métodos de biópsia percutânea podem levar a um arrastamento de células neoplásicas e devem ser evitados (Vignoli et al., 2007 e Nyland et al., 2002).

1.6.3.4 Uroplaquin

1.7 Novas abordagens ao diagnóstico

Atulamente, o estudo histopatológico é o teste padrão para o diagnóstico de CCT, em humanos e cães. No entanto, obter amostras envolve uma anestesia geral ou uma biopsia cirúrgica, que pode causar uma disseminação do tumor (Mutsaers et al., 2003)

1.7.1 Biomarcadores

Os biomarcadores são moléculas que quando detetadas na corrente sanguínea, ou noutros fluidos corporais, ou mesmo em tecidos, podem indicar processos biológicos normais, patológicos ou respostas a fármacos. Nas neoplasias, os biomarcadores referem-se a uma substância ou processo que indica a presença do tumor no organismo.

A

B

C

Figura nº6: A a C, preparação de uma sonda urinária para a realização de uma cateterização traumática. Sonda urinária normal (A), onde se fazem pequenos cortes ao longo da parte final da sonda (B) e para finalizar e se conseguir retirar o material recolhido mais facilmente faz-se um corte na ponta da sonda (C).

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Estes podem ser moléculas secretadas pelo tumor ou podem ter origem numa resposta específica do organismo à presença do tumor (Mishra et al., 2010).

Alguns estudos recentes demonstraram-se promissores como métodos de diagnóstico precoce de CCT entre eles encontram-se o estudo com testes para antigénios; as telomerases, que provou ser um método sensível, específico e não invasivo; o estudo com um péptido específico do cancro e bexiga humano (PLZ4); o estudo do uso da espectrofotometria de massa (MS) com imunização/dessorção por electrospray (DESI) para fazer a distinção entre o perfil lipídico de tecido com CCT canino invasivo e tecido normal, assim como de metástases cutâneas de CCT; o estudo com a combinação da ultrafiltração e da cromatografia líquida com a espectrofotometria de massa “tandem” (LC-MS/MS) para a caracterização do proteoma da urina canino entre outros que necessitam de uma investigação mais profunda.

1.7.1.1 Testes para antigénios

Apesar das células neoplásicas estarem presentes em 30% dos casos na urina dos cães com CCT, estas são muitas vezes indistinguíveis das células epiteliais reativas associadas a inflamação quando se realiza uma citologia de urina. Os testes para antigénios na urina são sensíveis (Henry et al., 2003) mas também apresentam um grande número de falsos positivos, o que limita o seu valor no diagnóstico. O Bard BTA test (teste para detetar o antigénio tumoral na urina) tem uma sensibilidade de 90% e especificidade de 78% (Borjesson et al., 1999). Os falsos positivos devem-se à hematúria, proteinúria e glicosúria presentes em alguns cães sem CCT (Henry et al., 2003).

Uma versão para uso em veterinária deste teste (V-BTA) obtém resultados de sensibilidade de 90% e especificidade de 88% (Billet et al., 2002). Mas para se poderem obter resultados fidedignos é necessário realizar a centrifugação da urina antes do teste. Este teste usa um sistema de aglutinação com látex para detetar a glicoproteína associada ao tumor na urina, que deve ser colhida no máximo até 48horas antes de se realizar o teste, sendo apenas e necessários 0,5mL de urina (Henry et tal., 2003). Os tumores invasivos da bexiga conseguem destruir a membrana basal libertando fragmentos dos seus componentes básicos (colagénio tipo-IV, fibronectina, laminina, e proteoglicanos) que são detetados por este teste (Weiss et al., 1990, Schlussel et al., 1991).

16 1.7.1.2 Telomerases

O estudo com telomerases, ribonucleoproteínas transcriptase reversa, capazes de sintetizar sequências de nucleótidos, demonstrou a atividade desta na urina de cães com CCT, sugerindo assim um papel útil no diagnóstico como marcador de carcinomas uroteliais em cães. O objetivo final do estudo foi alcançado quando se conseguiu determinar atividade da telomerase usando um protocolo de amplificação repetida de telomerase (TRAP) comercial, colocando assim este protocolo como um potencial método de diagnóstico precoce. (Angela et al., 2010)

1.7.1.3 Péptido específico(PLZ4)

Recentemente, foi realizado um estudo que demonstrou pela primeira vez que um péptido (PLZ4) específico para o cancro de bexiga humano também tem como alvo as células do CCT canino. O PLZ4 liga-se às células do CCT canino in vitro e in vivo. Neste estudo o PLZ4 ligou-se às células de um CCT, mas não às células de bexigas com hiperplasia linfóide, com cistite crónica, nem às células de uritélio saudável, células sanguíneas e mononucleares, fibroblastos e células do endotélio vascular. Assim sendo, este péptido tem um potencial que pode ser desenvolvido na deteção imagiológica do CCT, conjungando-o com agentes imagiológicos como o óxido de ferro em ressonância magnética e com radioisótopos na tomografia computorizada. Outro potencial será o terapêutico, com a sua conjugação a toxinas ou a quimioterápicos. (Tzu-yin Lin et al., 2011)

Outros estudos foram realizados no âmbito molecular, como por exemplo o estudo da concentração do fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF), um péptido proangiogénico. Este foi encontrado em concentrações mais elevadas na urina de cães com CCT do que em cães normais ou com cistite bacteriana (Allen et al., 1996).

Figura nº7: Resultado positivo de um teste V-BTA (A) e resultado negativo (B).

17 1.7.1.4 Espectrofotometria de massa

O uso da espectrofotometria de massa (MS) com imunização/dessorção por electrospray (DESI) como meio diagnóstico também foi estudado, de modo a se conseguir fazer a distinção entre o perfil lipídico de tecido com CCT canino invasivo e tecido normal, assim como de metástases cutâneas de CCT. Os perfis de glicerofosfolípidos e esfingolípidos entre os três tipos de tecidos diferenciam-se tanto na intensidade os sinais lipídicos como no padrão dos mesmos sinais (Allison L. et al, 2009).

1.7.1.5 Ultrafiltração com cromatografia líquida e espectrofotometria de massa Um estudo recente demonstrou que a combinação da ultrafiltração e da cromatografia líquida com a espectrofotometria de massa “tandem” (LC-MS/MS) é uma abordagem útil para a caracterização do proteoma da urina canino. Foram identificados potenciais biomarcadores específicos para três cohorts (animais saudáveis, animais com CCT e animais com ITU). No final obtiveram-se proteínas como potenciais biomarcadores baseados na sua influência no desenvolvimento do tumor, na sua identificação por LC-MS/MS específica para CCT e na sua disponibilidade comercial de anticorpos compatíveis com proteína caninas. A actividade da proteína de “capping” do macrófago foi relacionada com a invasão tumoral. Esta proteína foi detetada em 3 de 4 CCT caninos, não tendo sido encontrada em nenhuma amostra saudável ou com UTI. Em conclusão, a análise de proteínas multiplex através de LC-MS/MS conseguiu prever a doença com 90% de intervalo de confiança neste estudo piloto, mas análises futuras com um estudo cohort de maior dimensão vão sublinhar o significado das proteínas identificadas e perspectivar sobre a importância e relevância dos biomarcadores no diagnóstico e CCT canino. Outras proteínas que necessitam de mais tempo investido na sua investigação as peroxirredutases (PRXs) e a ribonuclease nuclear heterogénea. A2/B1 (Shay Brachaa et al., 2014).

1.7.1.6 Peroxiredutases

As PRXs reduzem óxidos como o peróxido de hidrogénio; as PRX1, PRX5 e PRX6 estão associadas a patologias malignas incluindo o cancro de mama, bexiga e cólon. Níveis elevados de PRX1 e PRX6 correlacionam-se com o desenvolvimento e recorrência do CCT, tornando-se assim um alvo promissor de novos estudos (Shay Brachaa et al., 2014).

18 1.7.1.7 Ribonuclease A2/B1

A ribonuclease nuclear heterogénea A2/B1 é uma proteína que liga o mRNA e tem um papel principal na regulação postranscrição do mRNA, alterações na sua expressão foram identificadas em cancro de pulmão e cólon. Apesar de ter sido identificada, esta proteína ainda não foi associada ao CCT, mas poderá servir como um novo biomarcador em cães (Shay Brachaa et al., 2014).

1.7.1.8 Survivina

Num outro estudo realizado sobre a survivina, um gene da família dos inibidores da apoptose expresso em tecidos fetais (Adida, C. et al, 1998) e regulador da mitose e proliferação celular (Yang D. et al., 2004), teve como objetivo caracterizar e comparar a expressão desta em tecidos com origem em bexigas de cães com CCT, de cães com cistite e em bexigas normais. Nos resultados foi demonstrado que a survivina nuclear está presente em cães com cistite assim como em CCT, e assim conclui-se que este não seria um método de diagnóstico específico para CCT. No entanto a survivina nuclear tem um papel na proliferação de tecidos hiperplásicos e neoplásicos. Esta não está expressa em tecidos saudáveis, sendo que 50% dos tecidos com cistite e 68% de CCT demonstram imunorreatividade a este gene. A existência de survivina nuclear em tecidos de bexigas com cistite ou CCT apoia a ideia de que a hiperplasia ou inflamação da bexiga pode levar a uma formação de tecidos com malignidade na bexiga. Efectivamente mais estudos devem ser realizados para determinar se uma cistite pode ser uma lesão precancerigena e se a survivina poderá ser o alvo de terapia antitumoral. (Rankin, W. V. et tal 2008),

1.7.2 Imagiologia

Na avaliação de uma suspeita de CCT, recorremos muitas vezes a ultrassonografia simples, estando a grande dificuldade deste tipo de exame relacionada com a deteção de lesões infiltrativas (Froes et al., 2007).

Hoje em dia as técnicas de Doppler a cores e de amplitude têm sido sugeridas para este tipo de avaliação, tendo como base a vascularização presente no tumor em relação ao seu tamanho. Estas técnicas são capazes de demonstrar a vascularização, que

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representa a angiogénese tumoral e ajudam na confirmação dos tumores de bexiga, conseguindo-se assim diferenciá-los de coágulos aderidos a parede (Froes et al., 2007).

1.8 Tratamento

Na prática clínica, o tipo de tratamento mais comum é a terapia médica, pois constitui o método mais fácil e com relativos bons resultados; isto deve-se também ao facto de na maior parte das vezes não ser possível realizar um tratamento cirúrgico e devido à radioterapia ainda não constituir uma realidade no nosso país e ser um método de difícil execução.

1.8.1 Procedimentos cirúrgicos e não-cirúrgicos

Atualmente, a excisão cirúrgica completa do CCT não é uma ocorrência frequente pois é muito difícil realizar a excisão da massa, devido a sua localização típica no trígono, ao envolvimento da uretra e às metástases que estão presentes em alguns casos. Existem vários métodos possíveis para este tipo e cirurgia: recessão do trígono (Saulnier-Troff F. G., et al. 2008), cistectomia parcial (Hautmann RE, 2008 e Stratmann N, et al., 2007) e o uso de enxertos para substituir tecidos da bexiga, mas estes infelizmente, estão associados a uma morbilidade significativa, custos monetários elevados, e na maioria dos casos não é prático nem factível. Outro fator que desaconselha a realização de cirurgia é o chamado “field effect” proposto em medicina humana, e que diz que todo o revestimento da bexiga é submetido a uma mudança maligna devido aos carcinogénicos da urina, pelo que é muito provável que os tumores sejam multifocais podendo surgir novas massas após cirurgia (Withrow & MacEwen’s 2014).

No entanto, a cirurgia pode estar indicada por diversas razões: obter uma amostra de tecido para diagnóstico, tentativa de remover o CCT se as lesões estiverem longe do trígono, e para manter ou repor o fluxo da urina. Quando se realiza a cirurgia é essencial tomar medidas para evitar a contaminação de tecidos saudáveis com células cancerígenas (Withrow & MacEwen’s 2014).

Num estudo com 67 cães com CCT que passaram por cirurgia para biópsia ou com objetivo terapêutico, só foi possível a excisão completa do tumor com margens

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limpas, em 2 cães. Um desses 2 cães recidivou 8 meses depois e o segundo desenvolveu metástases à distância ao fim de algum tempo (Knapp et al., 2000).

Existe também o interesse do potencial da ablação cirúrgica do tumor com laser, para resolução de obstruções uretrais, mas os estudos publicados até agora não têm tido sucesso devido ao avançado estadio local da doença, complicações no procedimento e recorrência local da doença (Liptak et al., 2004). Um dos desafios da recessão transuretral é a dificuldade em avaliar a profundidade do tumor, pelo que se torna difícil garantir boas margens cirúrgicas e corre-se o risco de perfurar o trato urinário. Por exemplo, a ablação com dióxido e carbono para tratamento de CCT situado no trigono e proximal à uretra, com mitoxantrone e piroxicam como tratamento adjuvante, é bem tolerada e obtém uma resolução rápida dos sinais clínicos (Upton et al., 2006).

1.8.1.1 Stents

Apesar de raramente curativa, a cirurgia pode ser importante em casos de restauro ou manutenção do fluxo urinário. Os stents uretrais, quando indicados, podem ser colocados cirurgicamente, ou com técnicas menos invasivas, desenvolvidas nos últimos anos (Berent AC, 2011). Os stents uretrais são capazes de se expandir e aumentam o diâmetro da uretra. A sua colocação está indicada em casos de obstrução uretral, devida a uma massa com extensão desde a próstata ou do trigono ou mesmo por uma massa primária da uretra. A principal complicação de um stent é a incontinência urinária numa pequena percentagem dos casos, e a possibilidade de o stent migrar até a bexiga, apesar de pouco frequente. Algumas dos aspetos a considerar antes da colocação de um stent são a necessidade de realizar anestesia, o custo do procedimento assim como a necessidade de realizar uma fluoroscopia. Os benefícios desta técnica incluem os poucos efeitos secundários, o alívio, quase imediato dos sinais clínicos e o facto de não ser uma técnica minimamente invasiva (Weiss et al., 2006).

A taxa de sobrevida após a colocação do stent uretral varia de caso para caso. Dados do PUVTH documentam que esta taxa pode ir desde poucos dias a 1 ano (Adams L, McMillan S.).

1.8.1.2 Cateteres

O uso e cateteres em cistotomias pré-pubicas (como bypass a uma obstrução uretral) pode ser bastante efetivo. Apesar desta técnica resolver a sintomatologia

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obstrutiva e permitir aos animais desfrutar de vários meses com uma boa qualidade de vida, existem complicações associadas como infeções urinárias ascendentes e a incontinências derivada da “fuga de urina” em redor da sonda (Smith et al., 1995 e Salinardi et al., 2003).

1.8.2 Radioterapia

Este tipo de tratamento torna-se complicado por diversas razões, por exemplo o tamanho da bexiga varia consoante o volume de urina e conteúdo rectal (Nieset et al., 2009), e os tecidos alvo movem-se das margens ósseas marcadas e identificáveis por técnicas padrão. Devido a estes fatores é necessário aumentar o feixe da RT, expondo estruturas, como o cólon, reto e intestinos a elevadas doses de radiação desnecessárias. Podemos maximizar a precisão da localização da bexiga com uma TC ortogonal em 2D e em cone 3D, antes e cada sessão de RT (LaRue, 2014).

A taxa de sobrevida costuma ser de 1 ano em 69% e 2 anos em 23% dos casos, seguido à RT intraoperatória, mas as complicações associadas a esta terapia (incontinência urinária, cistite, polaquiúria, estrangúria) diminuem a qualidade de vida dos animais (Walker et al., 1987). Existem ainda outras complicações associadas à irradiação pélvica, nomeadamente alterações gastrointestinais como colites, diarreias, perfurações gastrointestinais e peritonites (Anderson et al., 2002).

A colocação por laparoscopia de um tecido expansor, que reduz a exposição dos órgãos que rodeiam a bexiga, à RT, é um método que foi descrito mais recentemente mas que necessita de mais estudos capazes de comprovarem a sua eficácia (Murphy et al., 2008)

A RT com feixe externo combinada com mitoxantrone e piroxicam é bem tolerada, mas os resultados não são melhores do que aqueles conseguidos só com terapia médica (Poirier et al., 2004). Estudos sobre RT de intensidade modulada (IMRT), RT guiada por imagem (IGRT), RT adaptativa dinâmica (DART) e sobre a RT estereotáxica (SRT) como método de tratamento para o CCT continuam neste momento a ser realizados (Nolan, 2012).

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1.8.3 Terapia médica

1.8.3.1. Terapia médica sistémica

Este tipo de terapia é o método principal utilizado hoje em dia, e consiste no uso de quimioterapia, inibidores de ciclooxigenase-2 (não seletivos e seletivos), ou na associação entre os dois (tabela nº3). Apesar de normalmente não ser curativa, existem vários fármacos que podem levar a remissão ou a doença estável, e a maioria dos protocolos terapêuticos, é bem tolerada. A resistência a uma droga não significa necessariamente resistência a outras. Aliás, alguns dos melhores resultados são em cães que recebem sequencialmente diferentes tipos de protocolos ao longo do curso da doença (Withrow & MacEwen’s 2014).

No PUVTH o início do tratamento tem como base a medição das massas do CCT e a instauração de um tratamento médico, que recebe reavaliações em intervalos de 4 a 8 semanas. O tratamento é continuado se o CCT estiver controlado, se os efeitos secundários forem aceitáveis e se a qualidade de vida for considerada boa. Se a progressão da doença se torna inaceitável ou ocorrem efeitos secundários tóxicos, é instaurado um tratamento diferente. As futuras alterações no tratamento são baseadas na resposta do tumor e tolerabilidade ao tratamento. Seguindo este método, o crescimento do CCT pode ser controlado em cerca de 75% dos cães, a qualidade de vida normalmente é boa e o tempo médio de sobrevida (TMS) pode ser alongado até mais de um ano (Withrow & MacEwen’s 2014).

Apesar do uso combinado de múltiplos quimioterápicos ser tentador, os benefícios deste método não estão determinados e o risco de desenvolvimento de resistência às várias drogas limita as opções subsequentes de terapia (Withrow & MacEwen’s 2014).

Existem algumas abordagens terapêuticas que têm sido frequentemente postas em prática em cães com CCT: o uso de um inibidor de COX e a combinação de mitoxantrone com um inibidor de COX (Withrow & MacEwen’s 2014). O uso do piroxicam (inibidor não seletivo da COX-2) como agente único, é bastante útil em tratamentos paliativos (Mutsaers et al., 2003, Knapp et al., 1994, 2000 e 2006). E mais recentemente a vinblastina sozinha ou combinada com piroxicam também foi descrita como sendo encorajadora, com uma taxa de remissão de 36% em casos onde outros tratamentos já tinham falhado (Arnold et al., 2011).

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1.8.3.1.1 Anti-inflmatórios não esteróides (AINES)

O uso de AINES tornou-se um método terapêutico corrente na última década. A qualidade de vida de cães com CTT tratados com piroxicam tem sido descrita como muito boa segundo os estudos da equipa de Debora Knapp (Knapp, D. W. et al. 1992). Em 62 cães com CCT com piroxicam como agente de terapia único 2 entraram em remissão completa (RC), 9 em remissão parcial (RP, diminuição do volume tumoral ≥50%), 35 em doença estável (DE, alteração do volume tumoral <50%) e 16 em doença progressiva (DP, aumento do volume tumoral ≥50% ou novas massas tumorais). Os 2 cães com RP morreram passados 2 anos de causas não tumorais e na necropsia apresentavam-se livre do tumor. O tempo médio de sobrevida foi de 195 dias, que se torna favorável comparando com 55 cães do Purdue Comparative Oncology Program Tumor Registry, que foram tratados com só com cirurgia citorreductiva que foi de 109 dias (Knapp et al., 2000).

1.8.3.1.1.1 Piroxicam

A dose de administração de piroxicam em cães é de 0.3mg/kg PO uma vez por dia. Apesar de a maioria tolerar bem esta droga, deve-se estar atento para as alterações gastrointestinais, especialmente as úlceras. Se ocorrerem vómitos, ou melena, ou anorexia, deve-se parar com o piroxicam e fornecer um tratamento de suporte até a toxicidade estar resolvida. Nestes casos o melhor é substituir a medicação e usar um inibidor seletivo da Cox-2, cuja toleranca gastrointestinal é muito boa e apresenta os mesmos efeitos terapêuticos. (Knapp et al., 2000)

1.8.3.1.1.2 Deracoxib

O uso de um inibidor da cox-2, o deracoxib, numa dose de 3mg/kg PO uma vez por dia como agente único na terapia de cães CCT, obtém 17% de RP, 71% de DE e 12% de DP. O tempo médio de sobrevida é de 323 dias, em 20% dos cães ocorre toxicidade GI média, e em 4% efeitos secundários hepáticos e renais. A taxa de remissão de 17% do deracoxib é comparável a taxa de remissão do piroxicam; no entanto, o piroxicam obteve ocasionais CR e o deracoxib não (McMillan et al., 2011).

Num estudo piloto foi administrado deracoxib como adjuvante em 9 cães, seguido da cirurgia de remoção do CCT, 3 cães tiveram uma cirurgia com margens livre de tumor, e 6 ainda possuíam CCT microscópico nas margens cirúrgicas. Foi instituída uma dose de deracoxib de 3 mg/kg PO uma vez por dia após a cirurgia. Dos 3 cães com

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margens livres, 2 recorreram aos 210 e 332 dias. O terceiro cão morreu no dia 1437 com uma recidiva. Dos 6 cães restantes, 2 tiveram recorrência do tumor aos dias 140 e 231. Um ainda esta vivo ao dia 2057, livre de tumor e com deracoxib como terapia. Os outros 3 morreram sem recidivas detectadas aos dias 345, 749 e 963. O tempo médio de sobrevida foi de 749 dias (entre 231 a 2581). Sem um estudo que compare o deracoxib com um placebo, não é possível conhecer a verdadeira resposta do deracoxib no prolongamento do intervalo livre de doença nestes cães. No entanto, o facto de não terem existido recidivas em 4 cães com CCT residual microscópico seguido de cirurgia aos dias 345, 749, 963 e 2057 é bastante encorajador. (Knapp D, McMillan S)

1.8.3.1.1.3 Firocoxib + cisplatina

Sabe-se que a cisplatina (60mg/m2 IV de 21 em 21 dias) tem a sua atividade realçada combinando-a com um inibidor da cox-2 (firocoxib 5mg/Kg) (D.W. Knapp, C.J. Henry, et al, 2013). Esta combinação resulta numa taxa de remissão de 57%, uma doença estável de 20% e um tempo médio de sobrevida de 186 dias. O tempo médio de sobrevida aumenta para 338 dias se primeiro se administrar cisplatina sozinha e depois firocoxib sozinho. Isto pode ser devido ao desenvolvimento de resistências quando se utilizam as duas drogas em simultâneo (Knapp, Henry, et al, 2013).

Ainda não se sabe se os inibidores não selectios da cox e os inibidores da cox-2 são igualmente eficazes no tratamento de CCT, mass inibidores de cox-2 oferecem a vantagem de menor toxicidade gastrointestinal. (Knapp, Henry, et al, 2013)

1.8.3.1.2 Quimioterapia

1.8.3.1.2.1 Mitoxantrone

O protocolo de tratamento médico comum é o uso de mitoxantrone (2.5 – 5mg/m2) combinado com piroxicam , 35% dos cães com CCT atingem a remissão com toxicidade mínima e a média de sobrevida de 291 dias. Comparando este método com o uso de piroxicam como agente único, este parece fornecer melhores vantagens clínicas, e a incidência geral de toxicidade é idêntica à reportada com o piroxicam. (Henry et al., 2003)

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1.8.3.1.2.2 Carboplatina + piroxicam

Combinando carboplatina (300mg/m2), que tem menos toxicidade renal, com piroxicam, atinge-se remissão em 38% dos cães. A taxa media de remissão é consideravelmente mais alta do que a descrita com o uso de carboplatina (<10%) ou piroxicam (18%), em regimes de monoterapia. Não se sabe se o piroxicam potencia o efeito da carboplatina ou se é a carboplatina que potencia os efeitos do piroxicam. Infelizmente não se consegue atingir nenhuma remissão completa, e as remissões parciais são muitas vezes de curta duração. O tempo de sobrevida também é relativamente curto (161 dias). Os efeitos secundários mais comuns são a mielossupressão e a toxicidade GI, associada principalmente ao uso de piroxican (74%) (Boria et al., 2005).

1.8.3.1.2.3 Vimblastina

A vimblastina (2.5 – 3mg/m2 IV a cada 2 semanas) como agente único tem uma taxa de remissão de 36%, que se compara favorável em relação a outros tratamentos usados para CCT canino. Esta taxa é especialmente encorajadora visto que muitos dos cães que começaram o tratamento no estudo com a vimblastina já tinham passado por outros tratamentos que falharam com inibidores da Cox e mitoxantrone (Arnold et al., 2011).

1.8.3.1.2.4 Gencitabina + piroxicam

A combinação de gencitabina (800mg/m2) com piroxicam, tem como respostas tumorais 5% de RC, 21% de RP e 50% de DE. O tempo médio de sobrevida é de 230 dias (Marconato et al., 2011).

1.8.3.1.2.5 Cisplatina + firocoxib/piroxicam

A cisplatina (60mg/m2 IV de 21 em 21 dias) tem a sua atividade realçada com a sua combinação com um inibidor da cox-2 (firocoxib 5mg/Kg) (Knapp, Henry et al., 2013). Esta combinação resulta numa taxa de remissão de 57%, uma doença estável de 20% e um tempo médio de sobrevida de 186 dias. Mas algo intrigante é o facto de o tempo médio de sobrevida aumentar para 338 dias se primeiro se administrar cisplatina sozinha e depois firocoxib sozinho. Isto pode ser devido ao desenvolvimento de resistências quando se utilizam as duas drogas em simultâneo. Existem toxicidades

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associadas ao TGI, a medula óssea e aos rins, mas nunca piores que as encontradas com o uso de cisplatina sozinha. A cisplatina combinada com o piroxicam obtém uma taxa de remissão elevada (50% a 70%), mas este protocolo é limitado devido aos danos renais causados pela cisplatina em doses elevadas (Greene et al., 2007, Knapp et al., 2000 e Mohammed et al., 2003)

Mesmo baixando a dose de cisplatina não se consegue baixar a sua toxicidade renal e a sua eficácia também diminui (Greene et al., 2007)

1.8.3.1.2.6 Doxorrubicina + piroxicam

Num estudo retrospetivo recente avaliou-se a combinação de doxorrubicina (25 – 30 mg/m2 IV a cada 3 semanas) com piroxicam no tratamento de CCT. E apesar de bem tolerada, esta combinação demonstrou valores bastante modestos de sobrevida livre de doença e de sobrevida geral assim como de taxa de remissão. (Robat et al., 2013)

A combinação de doxorrubicina com piroxicam tem um tempo médio de sobrevida de 168 dias e um tratamento com a combinação de uma antraciclina (doxorrubicina ou mitoxantrone) com um complexo de platina (cisplatina ou carboplatina) obtém um tempo médio de sobrevida de 358 dias (Rocha et al., 2000).

1.8.3.1.3 Quimioterapia metronómica

A quimioterapia metronómica consiste na administração prolongada de doses baixas de agentes quimioterapicos orais. Este tipo de terapia não tem como alvo as células tumorais em si, mas o sistema vascular do tumor, estimulando a produção de fatores anti-angiogénicos e impedindo o crescimento do tumor. Esta terapia tem demonstrado resultados promissores na luta contra o CCT.

1.8.3.1.3.1 Clorambucilo

O clorambucilo (4 mg/m2, PO, cada 24 h) em terapia metronómica (Knapp, Schrempp, Leach) apresenta um tempo médio de sobrevida de 221 dias com 70% dos cães a terem remissão parcial ou doença estável. Não é esperado que o tumor diminua de tamanho, mas que estabilize o seu crescimento (pare de crescer). O uso de clorambucilo oral a doses baixas tem como tempo médio de sobrevida sete meses, após outros tratamentos diferentes falharem (Knapp, Schrempp, Leach).