39
C0,113u
28a: R = 28b: R = OH
1-27: R = NH(CH2)2N(CH2)4
Éster de terc-butila de ácido 4-amino-3-metil-benzoico — Cloreto 25 de benzeno sulfonila (12,8 mL, 1 equiv) foi adicionado a uma solução 38a
(18,1 g, 99 mmols) em piridina (200 mL). A solução foi agitada durante 15 minutos, e álcool de terc-butila (9,4 mL, 1 equiv) foi adicionado em gotas.
Após 1,5 hora, a solução foi derramada em 400 mL de água gelada e agita-da durante uma hora. A solução foi filtrada, e o solvente foi coletado e seco 5 sob vácuo. Este material foi dissolvido em tolueno e passado através de um tampão de sílica para fornecer, após a evaporação dos materiais voláteis, 6,6 g (28%) de 38b.
Uma suspensão de 38b (6,6 g, 27 mmols) e 10% de Pd/C (0,55 g) em EtOH (200 mL) foi agitada sob H2 413,68 KPa (60 psi) durante 3 ho-10 ras. A solução foi filtrada através de CELITE®, e os materiais voláteis foram evaporados para fornecer 5,7 g (99%) de 39 como um óleo que se solidificou vagarosamente.
Etapa 1 — O cloreto de ácido 34b (0,66 g, 2,0 mmols) foi prepa-rado como descrito na etapa 3 do exemplo 1. Uma solução de 34b e acetona 15 (3 mL) foi adicionada a uma suspensão de NaHCO3 (0,34 g, 2 equiv) e 39.
O solvente foi removido, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A ca-mada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas, e concentradas. O óleo amarelo resultante foi purifi-cado por cromatografia de SiO2 eluindo com 30% de EtOAc/hexanos para 20 fornecer 1,1 g (100%) de 28a como um sólido amarelo.
Etapas 2 e 3 foram realizadas como descrito para a etapa 4 do exemplo 1 para fornecer 1-27.
4-{244-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-feni1]-acetilami-no}-N-[2-(1,1-dioxo-1À6-tiomorfolin-4-i1)-etil]-3-metil-benzamida (1-24) foi pre-25 parada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 2-(1,1-dioxo-1À6-tiomorfolin-4-il)-etilamina foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fflor-feni1]-acetilami-no}4\142-(4-hidróxi-piperidin-1-i1)-etil]-3-metil-benzamida (1-25) foi preparada 30 pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 1-(2-amino-etil)-piperidin-4-ol foi empregado no lugar de aminoetilpirrolidi-na.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiCior-feni1]-acetilami-no}-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-3-metil-benzamida (1-26) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, N1,N1-dimetil-propano-1,2-diamina foi empregada no lugar de aminoetilpir-5 rolidina.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiCior-fenig-acetilami-no}-3-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (1-28) foi preparada pelo proce-dimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 2-morfolin-4-il-etilamina foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
10 N-(2-a m i no-eti 1)-4-(244-cloro-3-(3-cloro-5-cia no-fenóxi)-241 Cior-feni1]-acetilam ino}-3-metil-benzamid a (1-29) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, éster de terc-butila de ácido (2-amino-etil)-carbâmico foi empregado no lugar de aminoetilpirrolidina.
H Me NC
B CONH(CH2)2NH-Boc
42
CI
O grupo de proteção de _Boc foi removido adicionando-se TFA 15 (1,5 mL) a uma solução do carbamato 42 (0,27 g, 0,43 mmol) e DCM (5 mL)
resfriado a 0°C. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante uma hora. Os materiais voláteis foram removidos. O resíduo foi dis-solvido em DCM, e os orgânicos foram lavados com NH4OH saturado. Um
precipitado formou-se, o qual foi coletado por filtragem para fornecer 0,086 g 20 (39%) de 1-29.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fliior-fenil]-acetilami-no}-3-metil-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida (1-30) foi preparada pelo pro-cedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3,
2-piperazin-1-il-etilamina foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
25 4-{214-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiúor-fenil]-acetilami-no}-3-metil-N-pirrolidin-3-il-benzamida (1-31) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 3-amino-pirrolidina foi empregada no lugar de aminoetil3-amino-pirrolidina.
Sal de cloridrato de
4-{2-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenin-acetilamino}-3-cloro-N42-(4,4-difiúor-piperidin-1-i1)-etill-benzamida (1-40) foi preparado pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo
2 exceto na etapa 3, 2-(4,4-diflúor-piperidin-1-il)-etilamina (CAS Reg. N°
605659-03-8, Oakwood Products Inc, West Columbia S.C.) foi empregada no 5 lugar de aminoetilpirrolidina.
N-{2-[Bis-(2-hidróxi-etil)-amino]-etil}-4-{244-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenili-acetilamino}-3-cloro-benzamida (1-41) foi prepara-da pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na eta-pa 3, 2,2'-[(2-aminoetil)imino]bis- etanol (C. A. Potter e outros W000/38734, 10 CAS Reg. N° 3197-06-6) foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fltjor-fenili-acetilami-no}-3-cloro-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-benzamida (1-42) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, N1,N1-dimetil-propano-1,2-diamina (N. Vicker e outros, J. Med. Chem.
15 2002 45:721, CAS Reg. N° 70831-55-9) foi empregada no lugar de aminoe-tilpirrolidina.
-4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenilFacetilami-no}-3-cloro-N-(1-etil-pirrolidin-2-ilmetil)-benzamida (1-43) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, C-20 (1-etil-pirrolidin-2-il)-metilamina (J. E. Biskop e outros, J. Med. Chem. 1991
34(5):1612, CAS Reg N° 69500-64-7) foi empregada no lugar de aminoetil-pirrolidina.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenin-acetilami-no}-3-cloro-N-(1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (1-45) foi preparada 25 pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 1,1-dimetil-2-pirrolidin-1-il-etilamina (S. Schutz e outros Arzneim. Forsch.
1971 21(6):739-763, CAS Reg. N° 34155-39-0) foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenili-acetilami-30 no}-3-cloro-N42-((R)-2,5-dimetil-pirrolidin-14)-etil]-benzamida (1-47) foi
pre-parada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 2-((2R,5R)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etilamina (J. Bock e outros
Arz-neim. Forsch. 1971 21(12):2089-2100, CAS Reg. N° 33304-27-7) foi empre-gada no lugar de aminoetilpirrolidina.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-241Cior-fenill-acetilami-no}-3-cloro-N-(1-metil-pirrolidin-3-0-benzamida (1-50) foi preparada pelo pro-5 cedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 1-metil-pirrolidin-3-ilamina (M. Allegretti e outros J. Med Chem. 2002 48:4312-4331, CAS Reg. N° 13220-33-2) foi empregada no lugar de
aminoetilpirroli-dina.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenill-acetilami-10 no}-3-cloro-N-(1,4-dimetil-piperidin-4-0-benzamida (1-56) foi preparada pelo
procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 1,4-dimetil-piperidin-4-ilamina 52 foi empregada no lugar de aminoetilpirroli-dina. 1,4-Dimetil-piperidin-4-ilamina é preparado de 1-benzil-4-metil-piperidin-4-ilamina (F. Himmelsbach e outros U.S. Patent N° 5,821,240) por 15 conversão da amina a um terc-butoxicarbonilamino, substituinte, hidrogenóli-se do grupo benzila, metilação redutiva do nitrogênio de piperidina com
for-maldeído e NaBH(OAc)3-e remoção do grupo de proteção Boc.
4-{244-Bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fflor-fenilFacetilami-no}-3-cloro-N-(4-metil-piperidin-44)-benzamida; sal de ácido triflúor-acético 20 (1-48) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 exceto na etapa 3, 1-benzil-4-metil-piperidin-4-ilamina foi empregada no lugar de aminoetilpirrolidina e o substituinte benzila é removido por hidroge-nólise catalítica.
Sal de cloridrato de N-(2-amino-1,1-dimetil-etil)-4-{2-[4-bromo-3-25 (3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fflor-fenilj-acetilamino}-3-cloro-benzamida (1-49) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 3 do exemplo 2 ex-ceto na etapa 3, éster de terc-butila de ácido (2-amino-1,1-dimetil-etil)-carbâmico (M. Pittelkow e outros, Synthesis 2002 15:2195-2202) foi empre-gada no lugar de aminoetilpirrolidina e grupo Boc é removido como acima 30 descrito.
Exemplo 3
5 Etapa 1 — Um frasco de base circular de 100 ml foi carregado sob uma corrente de nitrogênio com 3,5-diclorobenzonitrila (24a, 7,0 g, 40,69 m mols) e DMF anidfã (75 mL). À solução foi ãdicionado metóxido de sódio (2,26 g, 44,76 mmols) e a solução resultante foi agitada também em tempe-ratura ambiente durante 24 horas. Quando a reação foi concluída, 10% de 10 ácido clorídrico aquoso foram adicionados gota a gota ao vaso de reação.
A mistura bruta foi extraída com EtOAc e sequencialmente lavada com ácido aquoso, água e salmoura. Os extratos de EtOAc foram secos (Na2SO4), fil-trados e o solvente foi removido em vácuo para fornecer um sólido bruto que foi recristalizado de hexano/acetona para fornecer 5,9 g (86%) de 24b.
15 Etapa 2 — Um frasco de 250 mL foi carregado com 24b (7,0 g, 41,766 mmols) e 2,4,6-colidina (100 mL). A mistura foi aquecida a 170°C e
Lil (16,76 g, 125,298 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi aqueci-da durante 4 horas. Quando 24b foi consumido, a reação foi resfriada à tem-peratura ambiente e extinguida com 10% de HCI aquoso. A mistura resultan-20 te foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O extrato de EtO-Ac foi seco sobre (Na2SO4) e filtrado. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em sílica-gel
eluindo com EtOAc/hexano (10:90) para fornecer 6,0 g (94%) de 24c.
Etapa 3 - Um frasco de base circular de 250 mL foi carregado com 24c (6,0 g, 39,070 mmols) e THF anidro (100 mL) e a solução foi resfri-ada a 0°C. À solução resfriada foi adicionado terc-butóxido de sódio (46,89 5 g, 4,51 mmols) e a solução resultante agitada durante uma hora. 2,3,4-Triflúor-nitro-benzeno (15, 6,92 g, 39,070 mmols) foi adicionado gota a gota ao mesmo tempo que mantendo a reação a 0°C até o fenol ser completa-mente consumido. A mistura foi extinguida pela adição de 10% de HCI aquo-so e a mistura resultante foi agitada durante mais uma hora. A mistura foi 10 extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O EtOAc foi seco (Na2SO4) e filtrado. O solvente foi removido em vácuo para produzir um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia de coluna de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc (92:8) para fornecer 10 g (82%) de 29a.
Etapa 4 - Uma solução de malonato de terc-butil etila (10,31 g, 15 54,80 mmols) e NMP anidro (200 mL) resfriada a 0°C e agitada sob uma at-mosfera de nitrogênio. A esta solução foi adicionado NaH 40% em óleo mi--- neral (1,84 g, 76,70 mmols). A mistura foi deixada agitar a 0°C durante uma hora adicional. O éter de bis-arila 29a (15,00 g, 49,80 mmols) foi em seguida adicionado ao vaso de reação e agitado sob nitrogênio em temperatura am-20 biente até a reação ser concluída. A mistura foi extinguida pela adição de 10% de HCI aquoso em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O EtOAc foi seco (Na2SO4) e filtrado.
O solvente foi removido em vácuo ao aduzido de diéster de malonato como um óleo amarelo claro que foi empregado sem qualquer outra purificação.
25 O diéster (24,0 g, 50,117 mmols) foi dissolvido em dicloroetano (300 mL) e TFA (6,29 g, 55,13 mmols) e aquecido a 75°C durante 24 horas.
A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente e excesso de TFA foram removidos em vácuo. O óleo bruto foi redissolvido em DCM e resfriado a 0°C e NaHCO3 aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída com 30 DCM e lavada com água e salmoura. O DCM foi seco (Na2SO4), filtrado e o solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc (90:10)
para fornecer 15,0 g (80%) de 29b.
Etapa 6 — Um frasco de base circular de 250 mL foi carregado com 29b (8,0, 21,12 mmols) e EtOH absoluto. Ao vaso de reação foi adicio-nado cloreto de amônio (2,26 g, 42,244 mmols), água (30 mL) e ferro (1,17 5 g, 21,12 mmols). A reação foi agitada e aquecida a 80°C durante 4 horas.
Quando 29b foi consumido, a mistura heterogênea foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e a massa filtrante foi lavada com EtOAc. O fil-trado aquoso foi extraído com EtOAc e lavado com água e salmoura. Os ex-tratos de EtOAc combinados foram secos sobre (Na2SO4) e filtrados. O sol-10 vente foi removido em vácuo para fornecer um óleo claro que foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc (85: 15) para fornecer 6,0 g (87%) de 30a.
Etapa 7 — Um frasco de base circular de 100 mL foi carregado com MeCN anidro (15 mL) sob uma corrente contínua de nitrogênio. A esta 15 mistura foi adicionado Cu(II)C12 (0,083 g, 0,624 mmol) e nitrito de terc-butila (0,064 g, 0,624 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 30 minutos.
A esta mistura foi adicionado 30a (0,100 g, 0,624 mmol) em uma única por-ção e a agitapor-ção foi continuada durante mais duas horas. Mediante o con-sumo dos materiais de partida, a mistura foi resfriada à temperatura ambien-20 te e a mistura reacional foi extinguida com 10% de HCI aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. O extrato de EtOAc foi seco (Na2SO4) e filtrado. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo marrom-claro que foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com hexano/EtOAc (96:4) para fornecer 25 0,080 g (76%) de 30b.
Etapa 8 — Um frasco de base circular seco de 100 mL purgado com nitrogênio e carregado com 30b (2,0 g; 5,43 mmols) e dissolvido em THF (20 mL) e agitado sob uma corrente de nitrogênio. Ao vaso de reação foi adicionado LiOH (0,46 g; 10,86 mmols) seguido por 5 mL de água desio-30 nizada. A reação foi agitada durante uma hora sob uma corrente contínua de nitrogênio. A mistura homogênea foi extinguida a 0°C com 10% de HCI a-quoso. A mistura reacional foi agitada durante mais 15 minutos. A mistura
bruta foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4) e filtrados. O solvente foi removido em vá-cuo e o ácido bruto 31 foi empregado sem qualquer outra purificação.
As etapas 9 a 11 foram realizadas como descrito para a etapas 5 3 e 4 do exemplo 1 exceto na etapa 4, N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina foi
empregado no lugar de 2-pirrolidin-1-il-etilamina para fornecer 1-21.
Ácido 4-{244-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fltjor-feni1J-acetilamino}-3-metil-benzoico (1-22) foi preparado como descrito nas etapas 1-10 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 10 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar do éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b e o procedimento de acilação na etapa 1 do
exemplo 2 foi utilizado.
4-{244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fitkr-feni1]-acetilamino}-3-metil-N-(2-metilamino-etil)-benzamida (1-23) foi preparada de 1-22 empre-15 gando-se o procedimento da etapa 4 do exemplo 1 exceto aminoetilpirrolidina foi substituída com N-metil-etano-1,2-diamina e o procedimento de acilação
na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado.
4-{244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiCior-feni1]-acetilamino}-3-metil-benzamida (1-2) foi preparada pelo procedimento descrito no Exemplo 20 3 exceto na etapa 9, 4-amino-3-metil-benzamida foi empregada no lugar de 33b e o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado.
4-amino-3-metil-benzamida foi preparada por hidrogenação de uma solução etanólica de 3-metil-4-nitro-benzamida com 10% de Pd/C como o catalisador.
Ácido 4-{244-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiCior-fenill-25 acetilamino}-3-metil-benzoico (1-3) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 10 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de áci-do 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregaáci-do no lugar áci-do éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b e o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado.
30 4-{244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-Nor-fenilFacetilamino}-N-(2-dimetilamino-etil)-3-metil-benzamida (1-4) foi preparada pelo procedimen-to descriprocedimen-to nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de
terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar do éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b e o procedimento de aci-lação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado. Sal de triflúor-acetato de 44244-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiúor-fenil]-acetilamino}-N-(2-d imetilamino-5 etil)-3-metil-benzamida (1-imetilamino-5) foi obtido da purificação de 1-4 por HPLC de fase
reversa eluindo com TFA/H20/MeCN.
Sal de triflúor-acetato de 244-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fiúor-fenill-N42-metil-4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenili-acetamida (1-6) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto 10 na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi em-pregado no lugar do éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b e o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 1-metil-piperazina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina. O sal de ácido trifluoroacético foi preparado como descrito parai-5.
15 244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-fitjor-feni1]-N44-((R)-3-hidr&
xi-pirrolidinal-carboni1)-2-metil-fenili-acetamida (1-7) foi preparada pelo proce-dimento descrito nas--etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de 20 acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11,
(R)-3-hidróxi-pirrolidina foi empregado no lugar de 2- N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
4-{244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenill-acetilamino}-N-(2-hidróxi-etil)-3-metil-benzamida (1-8) foi preparada pelo procedimento des-crito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de 25 ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 2-amino-etanol foi emprega-do no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
4-{2-[4-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fen il]-acetilamino}-30 3-metil-N-(4-metil-piperazin-1-i1)-benzamida; composto com ácido
triflúor-acético (1-9) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino
3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 4-metil-piperazin-1-ilamina foi empregado no lu-gar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina. O produto foi convertido no sal de 5 trifluoroacetato como descrito para 1-5.
4-{244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flikr-feni1]-acetilami-no}-N-((R)-2-hidróxi-propil)-3-metil-benzamida (1-10) foi preparada pelo procedi-mento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de 10 éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, (R)-1-amino-propan-2-ol foi empregado no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenin-N44-(4-hidróxi-piperidina-1-carboni1)-2-metil-fenill-acetamida (1-11) foi preparada pelo pro-15 cedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimen-to de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11,
4-hidróxi-piperidina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
20 244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-feni1J-N42-metil-4-(morfolina-4-carboni1)-fenilFacetamida (1-12) foi preparada pelo procedimento
descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de és-ter de és-terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de 25 acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 4-morfolina foi
empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
4-{244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-fenig-acetilami-no}-3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida; sal de triflúor-acetato (1-13) foi pre-parada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto 30 na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi
utili-zado e na etapa 11, 4-aminometil-piridina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina. O produto foi convertido no sal de trifluoroacetato como descrito para 1-5.
44214-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flikr-fenili-acetilamino}-3-5 metil-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida; sal de triflúor-acetato (1-14) foi
prepara-da pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exemplo 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-buti!a de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedi-mento de acilação na etapa 1 do exemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 2-pirro-10 lidin-1-il-etilamina foi empregada no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina.
O produto foi convertido no sal de trifluoroacetato como descrito para 1-5.
4-{244-Cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flijor-fenin-acetilami-no}-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida; composto com ácido triflúor-acético (1-15) foi preparada pelo procedimento descrito nas etapas 1 a 11 do exem-15 pio 3 exceto na etapa 9, éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-metil-benzoico (39) foi empregado no lugar de éster de terc-butila de ácido 4-amino 3-cloro-benzoico 33b, o procedimento de acilação na etapa 1 do e-xemplo 2 foi utilizado e na etapa 11, 3-aminometil-piridina foi empregado no lugar de N1-N1-dimetil-etano-1,2-diamina. O produto foi convertido no sal de 20 trifluoroacetato como descrito para 1-5.
Exemplo 4
As Etapas 1-5 são descritas no Esquema 3.
Etapa 1 - uma solução de 20a, metóxido de sódio (1 equivalen-te) e DMF foram agitados durante a noite sob uma atmosfera de N2 em tem-peratura ambiente. Os solventes voláteis foram removidos em vácuo e o re-síduo dividido entre Et2O e água. A fase orgânica foi lavada com 5% de Na-5 OH, água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer 20b.
Etapa 2 — A uma solução de 20b (60 g, 0,2256 mol) e Et2O ani-dro (1 L) resfriada a -78°C e mantida sob uma atmosfera de Ar foi adicionado gota a gota durante 30 minutos n-BuLi (100 mL, 0,2482 mol, 2,5M em hexa-no). A solução amarela foi agitada a -78°C durante 20 minutos. À mistura 10 reacional foi adicionada gota a gota DMF seca (19 mL, 248,2 mmols) duran-te 15 minutos e a reação agitada a -78°C durante 10 minutos antes do banho de resfriamento ser removido e a reação deixada aquecer a -30°C durante 30 minutos. O vaso de reação foi colocado em um banho de água gelada e aquecido a -10°C. A mistura foi vagarosamente adicionada a uma solução 15 de NH4CI aquosa saturada gelada (400 mL). A camada orgânica foi separa-da e a fase aquosa extraísepara-da três vezes com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com água, secos (MgSO4), filtrados e evaporados para forne-cer um óleo que se solidificou em repouso. O produto bruto foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (3 a 5%
20 de EtOAc) para fornecer 21.
Etapa 3 —Uma solução de 21 (10 g, 31,7 mmols), Pd[P(Ph)3]4(0) (2,62 g, 2,26 mmols), Zn(CN)2 (2,24 g, 19,0 mmols) e DMF (100 mL) sob
uma atmosfera de N2 é aquecida a 80°C durante 5,5 horas. A mistura rea-cional é resfriada à temperatura ambiente e é dividida entre água e DCM. Os 25 extratos de DCM são lavados com água e salmoura e secos (MgSO4). O produto bruto é purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com EtO-Ac/hexano para fornecer 22a.
Etapa 4 - DAST (21,04 mL, 519 mmols) foi adicionado a uma so-lução de 22a (15,1 g, 94 mmols) em DCM (100 mL) sob nitrogênio contido 30 em um frasco NALGENE®. EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida adi-cionada vagarosamente a uma solução aquosa de NaHCO3 saturado. Após
o borbulhamento ser finalizado, DCM (50 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) e seca com MgSO4 anidro. O solvente foi removido e o produto bruto foi purifi-cado por duas cromatografias rápidas sobre sílica-gel (0% a 10% de EtO-5 Ac/hexanos) para fornecer 22b como um sólido branco.
Etapa 5 — Um frasco com 3 gargalos de 500 mL seco em forno que foi resfriado sob fluxo de N2 foi carregado com 22b (10,6 g, 57 mmols) e Lil (23,2 g, 3 equiv). NMP (160 mL) foi adicionado ao frasco e a solução foi aquecida a 175°C estimulando o vaso de reação com N2 (abertura de N2 em 10 um gargalo, borbulhador em outro gargalo). A reação foi continuada durante 5 d, resfriada, e derramada em uma solução de cloreto de amônio. A mistura aquosa foi extraída com 1:1 EtOAc/hexanos, lavada com água, e seca (Mg-SO4). O resíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0% a 10% de EtOAc) para fornecer 4,6 g (47%) 15 de 23.
Etapa 6 — Um frasco de base circular seco no forno foi
Etapa 6 — Um frasco de base circular seco no forno foi