, ,11211

(1)

Re4JuLliL: FHerativa cic. E

Institue, r!'.,

ia

(22) Data de Depósito: 09/10/2006 (43) Data da Publicação: 26/07/2011 (RPI 2116)

(51) Int.CI.:

CO7C 255/54 2006.01 CO7C 279/22 2006.01 CO7C 311/51 2006.01 CO7C 317/28 2006.01 CO7D 207/12 2006.01 CO7D 211/38 2006.01 CO7D 211/46 2006.01 CO7D 213/40 2006.01 CO7D 295/12 2006.01 CO7D 317/28 2006.01 CO7D 333/48 2006.01 A61K 31/40 2006.01 A61K 31/277 2006.01 A61K 31/381 2006.01 A61K 31/541 2006.01

(54) Título: COMPOSTOS INIBIDORES DE

TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO-NUCLEOSÍDEOS DE N-FENIL FENILACETAMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS BEM COMO SEUS USOS

(30) Prioridade Unionista: 19/10/2005 US 60/728,609

(73) Titular(es): F Hoffmann-La Roche AG

(72) Inventor(es): Tania Silva, Zachary Kevin Sweeney

(74) Procurador(es): Dannemann ,Siemsen, Bigler &

I panema Moreira

(86) Pedido Internacional: PCT EP2006067190 de 09/10/2006

(87) Publicação Internacional: WO 2007/045572de 26/04/2007

R3

(57) Resumo: COMPOSTOS INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE R EVERSA NÃO-NUCLEOSIDEOS DE N-FENIL FENILACETAMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS BEM COMO SEUS USOSA presente invenção fornece compostos úteis para tratar uma in- fecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou tratar AIDS ou ARC. Os compostos da invenção são da fórmula 1 em que R 1, R2, R3, R4, R5 e X são como definidos aqui. Também descrito na presente invenção são os métodos de tratar u ma infecção por HIV com compostos definidos aqui e composições farmacêuticas contendo os referidos compostos.

COX

(1)

(2)

NUCLEOSÍDEOS DE N-FENIL FENILACETAMIDA, COMPOSIÇÃO FAR- MACÊUTICA CONTENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS BEM COMO 5 SEUS USOS".

A presente invenção refere-se ao campo da terapia antiviral e, em particular, a compostos de não-nucleosídeo que inibem a transcriptase reversa de HIV e são úteis para tratar doenças mediadas pelo Vírus da Imu- nodeficiência Humana (HIV). A invenção fornece novos compostos de N-fenil 10 fenilacetamida de acordo com a fórmula I, para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por HIV, AIDS ou ARC, empregando-se os referidos compostos em monoterapia ou em terapia de combinação.

O vírus da imunodeficiência humana HIV é o agente causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracteriza- 15 da pela destruição do sistema imune, particularmente da célula T de CD4+, com a acompanhante suscetibilidade às infecções oportunísticas. A infecção com HIV está também associada com um complexo relacionado com AIDS precursor (ARC), uma síndrome caracterizada pelos sintomas tais como lin- fadenopatia generalizada persistente, febre e perda de peso.

20 Em comum com outros retrovírus, o genoma de HIV codifica os precursores de proteína conhecidos como gag e gag-pol que são processa- dos pela protease virai para fornecer protease, transcriptase reversa (RT), endonuclease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo de vírus.

A interrupção deste processamento previne a produção de vírus normalmen- 25 te infeccioso. Esforços consideráveis foram direcionados na direção do con-

trole de HIV pela inibição de enzimas viralmente codificadas.

A quimioterapia atualmente direciona duas enzimas virais cruci- ais: HIV protease e Transcriptase reversa de HIV. (J. S. G. Montaner e outros Antiretroviral therapy: 'the state of the adi, Biomed & Pharmacother.

30 1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother.1999 53 :73-86; E. De Clercq, New

(3)

Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543- 1572). Duas classes gerais de inibidores de RTI foram identificadas: inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTI) e inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo. Atualmente o correceptor de CCR5 emer- 5 giu como um alvo potencial para quimioterapia anti-HIV (D. Chantry Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893;

N. A. Meanwell e J. F. Kadow Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451- 461).

10 NRTIs tipicamente são análogos de 2',3'-didesoxinucleosídeo (ddN) que devem ser fosforilados antes de interagir com RT virai. Os trifosfa- tos correspondentes funcionam como inibidores competitivos ou substratos alternativos para RT virai. Após incorporação em ácidos nucleicos os análo- gos de nucleosídeo terminam o processo de prolongamento de cadeia.

15 Transcriptase reversa de HIV possui capacidades de correção de DNA que permitem cepas resistentes para superar o bloqueio clivando-se o análogo de nucleosídeo e continuando o prolongamento. Atualmente NRTIs clinica- mente empregados incluem zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) e tenofovir (PMPA).

20 NNRTIs foram primeiro descobertos em 1989. NNRTI são inibidores alostéricos que ligam-se reversivelmente em um sítio de ligação de não-substrato sobre a transcriptase reversa de HIV, desse modo alterando a forma do sítio ativo ou bloqueando a atividade de polimerase (R. W. Buc- kheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for 25 novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 200110(8)1423-1442; E. De Clercq The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq New Develop- ments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543- 30 1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcrip- tase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26). Embora mais de trinta classes estruturais de NNRTIs foram identificadas no laboratório,

(4)

apenas três compostos foram aprovados para a terapia de HIV: efavirenz, nevirapina e delavirdina.

Inicialmente vista como uma classe promissora de compostos, estudos in vitro e in vivo rapidamente revelaram que os NNRTIs apresenta- 5 ram uma barreira baixa ao surgimento de cepas de HIV resistentes ao fár- maco e toxicidade específica de classe. A resistência ao fármaco frequentemente desenvolve-se com apenas uma mutação de ponto único no RT. Ao mesmo tempo em que a terapia de combinação com NRTIs, Pls e NNRTIs possui, em muitos casos, cargas virais dramaticamente diminuídas e pro- 10 gressão de doença retardada, problemas terapêuticos significantes perma- necem. (R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186- 193). Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, reações adver- sas potencialmente severas frequentemente ocorrem e o vírus de HIV repro- duzindo-se rapidamente mostrou capacidade em criar variantes resistentes 15 ao fármaco mutantes de protease tipo selvagem e transcriptase reversa.

Permanece a necessidade de fármacos mais seguros com atividade contra cepas resistentes de ocorrência comum e tipo selvagem de HIV.

Certos compostos de N-fenil fenilacetamida foram descobertos possuir uma variedade de propriedades farmacológicas.

20 US 20030187068 (H. Miyachi e outros) descreve os compostos de N-fenil fenilacetamida que são ligantes de receptor ativados por prolifera- dores de peroxissoma (PPARa).

US 20030220241 (D. Defoe-Jones e outros) descreve o uso de compostos de N-fenil fenilacetamida para preparar conjugados de proteína 25 com fenil proteína transferase que são clivados por antígeno específico de próstata e são úteis para tratar câncer. W09917777 (J. S. Desolms e outros) apresenta compostos de fenil proteína transferase que incluem N-fenil fenilacetamidas.

Os compostos de N-(substituído)fenil 3-fenóxi-fenilacetamida fo- 30 ram descritos em W001/21596 (A. A. Mortlock e outros) como inibidores de aurora 2 cinase, os quais são potencialmente úteis no tratamento de doen- ças proliferativas.

(5)

Os compostos de N-fenil 3-(substituído)fenóxi-fenilacetamida foram descritos em W02000059930 como inibidores de fenil proteína transferase.

Os compostos de N-(substituído)feniI3-fenóxi-fenilacetamida fo- 5 ram descritos em US2003011435 (K. Tani e outros) como antagonistas de receptor de EP4, os quais são potencialmente úteis na supressão de indu- ção e produção de TNF-a de produção de IL-10.

Os compostos de benzanilida foram descritos em W09965874 (Y. Ohtake e outros) como antagonistas de vasopressina.

10 Os compostos de N-fenil fenilacetamida 1 em que R1 pode ser arila substituída, X pode ser O, n pode ser 0, R4 e R5 podem ser hidrogênio foram descritos em W09315043 (T. Oe e outros) como inibidores de acetil CoA colesterol 0-aciltransferase úteis para reduzir os níveis de lipídeo no sangue e para tratar arteriosclerose.

R2 (C 2)„

X1 R7₅

(1)

15 N-Fenil fenilacetamidas foram também empregadas como inter- mediários sintéticos para a preparação de compostos farmacologicamente ativos. N-(2-carboalcóxi-5-cloro-fenil) fenilacetamidas (A. Kreimeyer e outros, J. Med. Chem. 1999 42:4394-4404; J. J. Kulagowski e outros, J. Med. Chem.

1994 37:1402-1405 K. Ackermann e outros, WO 97/26244), N-(2-ciano-5- 20 cloro-fenil) fenilacetamidas (M. Rowley e outros, J. Med. Chem. 1997 40:4053-4068; R. W. Carling e outros, J. Med. Chem., 1997 40:754-765 e N-(2-nitrofenil) fenilacetamidas ( J. F. W. Keana e outros, WO 96/22990) foram descritos e utilizados como intermediários para a síntese de ligantes para o sítio de glicina sobre receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Os 25 ligantes de NMDA foram investigados para tratar os distúrbios de CNS acre- ditados estarem relacionados com a morte neuronal causada por superesti- mulação do receptor pós-sináptico sensível ao ácido N-metil-D-aspártico.

Tais distúrbios incluem doença de Alzheimer, epilepsia e isquemia cerebral.

Estes compostos e indicações não são relacionados à presente invenção.

(6)

Os compostos de 2-Benzoil fenil-N-genig-acetamida 2a e 2b mostraram inibir a transcriptase reversa de HIV-1 (P. G. Wyatt e outros, J.

Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). Outra avaliação identificou compostos relacionados, por exemplo 2-benzoil fenilóxi-N-[fenil]-acetamida, 3a, e um 5 derivado de sulfonamida 3b que também inibiu a transcriptase reversa (J. H.

Chan e outros, J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; C. L. Webster e outros, W001/17982).

Cl 2a: R = H 2b: R = Me

O(CH2)3NMe2

3b: R =

NHR

SO2NH2

Os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo de pi- ridazinona 1 foram descritos por J. P. Dunn e outros na Publicação dos 10 Estados Unidos N° 20040198736 depositada em 23 de março de 2004 e por J. P. Dunn e outros na Publicação dos Estados Unidos N° 2005021554 depositada em 22 de março de 2005. 5-Aralquil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3- ona, 5-aralquil-3H41 ,3,4]oxadiazol-2-ona e os inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo 2 de 5-aralquil-3H41 ,3,4]tiadiazol-2-ona foram 15 descritos por J. P. Dunn e outros na Publicação dos Estados Unidos N°

20040192704 depositada em 23 de março de 2004 e por J. P. Dunn e outros na Publicação dos Estados Unidos N° 20060025462 depositada em 27 de junho de 2005. Os compostos relacionados são descritos por Y. D. Saito e outros em Série dos Estados Unidos N° 60/722,335. Os inibidores de trans- 20 criptase reversa de não-nucleosídeo de fenilacetamida foram descritos por J.

P. Dunn e outros em Série dos Estados Unidos N° 11/112,591 depositado em 22 de abril de 2005 e os métodos para tratar infecção retroviral com compostos de fenilacetamida foram descritos por J. P. Dunn e outros na Pu- blicação dos Estados Unidos N° 20050239881 depositada em 22 de abril de

(7)

2005; T. Mirzadegan e T. Silva em Série dos Estados Unidos N° 60/728,443 depositado ##; e Z. K. Sweeney e T. Silva em Série dos U. S. N° 60/728,609 depositado ##. Estes pedidos são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

(Het)Ar (Het)Ar".e.

R' O R'

4

H H

5: X = NH, O, S

5 Em W02006/067587 publicado em 26 de junho de 2006, L. H.

Jones e outros descreve os derivados de éter de biarila da fórmula 6 e com- posições contendo-os que ligam-se à transcriptase reversa de enzima e são moduladores, especialmente inibidores, dos mesmos.

NC

(R)„,

U m objeto da presente invenção refere-se aos compostos (i) da 10 fórmula I, em que:

O ,o

W 1)1SR3R4 (6)

(I)

COX

R1 é halogênio, ^C1-6alquila, ^C3_7cicloalquila, C1_6 alcóxi, nitro ou amino;

R2 é hidrogênio ou flúor

R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen- 15 temente selecionados do grupo consistindo em C1_6 alquila, C1-6 haloalquila,

C3.8 cicloalquila, halogênio, ciano ou nitro;

R4 é hidrogênio, ^C1.6alquila ou halogênio;

R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3_7 cicloalquila ou halogênio;

R6 e R7 são hidrogênio, ^C1_6alquila, SO2C1.6 alquila ou ^C1_3acila;

20 X é OH, C1_6 alcóxi ou NRaRb;

(8)

Um de Ra ou Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, C3_6 cicloalquila ou

C1-6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindo em

(a) hidrogênio, 5 (b) ^C1_6alquila,

(c) hidroxialquila, (d) C1-6 carboxialquila, (e) (alquileno)rNRcRd, (f) S02-C1_6 alquila, e 10 (g) piridinila metila,

(h) heterociclilalquila onde a referida heterociclila é um grupo A1, A2, A3, A4 ou A5:

N

1 7

R Al

(0)p

A2 A3

1, R

A4 A5

o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, halogênio, ou 15 hidroxila,

(i) C(=NRe)NRfR9 em que (1) Re, W e Rg são independentemente hidrogênio ou C1_3 alquila ou (h) Re e Rf ou Rf e Rg juntos são C2_3 alquileno e o remanescente de Ra, R9 e W é hidrogênio de C1-3 alquila,

(j) grupo B X

(B)

(012).

20 onde n é um número inteiro de 1a4eXé como acima definido, (k) (CH2)r,S02(C1_3 alquila) onde n é um número inteiro de 2 a 5, (I) NRcRd,

ou Re e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel 25 de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, ^C1-3alquilamina

(9)

ou C1_3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1-3 alquila;

ou, Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5; ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi- 5 tuído com um ácido carboxílico;

U m de Rb ou Rd é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de Rc ou Rd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila, ou Re e

Rd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina 10 ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1_3 alquilamina ou C1_3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1..3 alquila; ou Rc e Rd juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.

X1 é O, S(0)p ou NR6;

15 p é um número inteiro de zero a dois;

r é um número inteiro de dois a seis; e,

sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os outros objetos da presente invenção são (ii) um composto de acordo com (i) da fórmula I

(I)

COX

20 em que:

R1 é halogênio, C1_6 alquila ou C3_7 cicloalquila;

R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, 25 C3_8 cicloalquila, halogênio ou ciano;

R4 é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio;

R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3_7 cicloalquila ou halogênio;

R6 e R7 são hidrogênio, ^C1-6alquila, SO2C1_6 alquila ou ^C1_3acila;

X é OH, C1-6 alcóxi ou NRaRb;

(10)

Um de Ra ou Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, ^C3.6cicloalquila ou

C1_6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindo em

(a) hidrogênio, 5 (b) ^C1-6alquila,

(c) C1-6 hidroxialquila, (d) C1_6 carboxialquila, (e) (alquileno)rNRcRd, (f) S02-C1_6 alquila, e 10 (g) piridinil metila,

N

1 7

R Al

(0)p

A2 A3

i 7 R

A5

o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1.3 alquila, halogênio, ou 15 hidroxila,

(i) C(=NRa)NRfRg onde (1) Re, Rf e Rg são independentemente hidrogênio ou C1.3 alquila ou (h) Re e Rf ou Rf e Rg juntos são ^C2_3alquileno e o remanescente de Ra, Rg e Rf é hidrogênio de C1-3 alquila,

(j) grupo B

(B)

(cH2).

20 em que n é um número inteiro de 1a4eXé como acima definido,

(k) (CH2)nS02(C1.3 alquila) onde n é um número inteiro de 2 a 5, (I) NRcRd,

ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li- 25 gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3

(11)

grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, ^C1_3alquilamina ou ^C1_3dialquilamina, carboxila, halogênio e ^C1-3alquila;

ou, Ra e Rb juntos são (CH2)p,X1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5; ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio 5 ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi-

tuído com um ácido carboxílico;

Um de Rc ou Rd é hidrogênio ou C1.6 alquila e o outro de Rc ou Rd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-6 alquila, ou Rb e Rd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel 10 de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1_3 alquilamina ou C1.3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1_3 alquila; ou Rc e Rd juntos são (CH2)mX1(CH2)p onde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.

15 X1 é O, S(0)p ou NR6;

p é um número inteiro de zero a dois;

(iii) Um composto de acordo com (ii),

20 em que:

R1 é halogênio ou C1_6 alquila;

R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, halogênio ou 25 ciano;

R4 é hidrogênio;

R5 é hidrogênio, C1_6 alquila ou halogênio;

R6 e R7 são hidrogênio, C1-6 alquila, SO2C1_6 alquila ou C1-3 acila;

X é OH, C1-6 alcóxi ou NRaRb;

30 Um de Ra ou Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou

C1_6 hidroxialquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindo em

(12)

(a) hidrogênio, (b) C1_6 alquila,

(c) C1_6 hidroxialquila, (d) C1_6 carboxialquila, 5 (e) (alquileno),NRcRd,

(f) S02-C1_6 alquila, e (g) piridinil metila,

R7 Al

17 R

A2

(0)p

A3 A4 A5

10 o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1-3 alquila, halogênio, ou hidroxila,

(i) C(=NRINRfR9 onde (1) Re, Rf e R9 são independentemente hidrogênio ou C1_3 alquila ou (ii) Re e Rf ou Rf e R9 juntos são C2-3 alquileno e 15 o remanescente de Re, R9 e Rf é hidrogênio de C1-3 alquila,

(j) grupo B

(B) (CH2).

em que n é um número inteiro de 1 a 4 e X é hidroxila ou amino, (k) (CH2)nS02(C1_3 alquila) onde n é um número inteiro de 2 a 5, (I) NRcRd,

20 ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, ^C1.3alquilamina ou C1.3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1-3 alquila;

25 ou, Re e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5; ou Re e Rb junto com o átomo de nitrogênio

(13)

ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina substi- tuído com um ácido carboxílico;

Um de Rc ou Rd é hidrogênio ou C1_6 alquila e o outro de Rc ou Rd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e ^C1_6alquila, ou Rc e 5 Rd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1_3 alquila; ou Rc e Rd juntos são (CH2),,X1(CH2)n onde 10 m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5.

X1 é O, S(0)p ou NR6;

p é um número inteiro de zero a dois;

15 (iv) Um composto de acordo com (iii), em que:

R1 é Br, Cl ou metila;

R3 é fenila substituída com um a três substituintes independen- 20 temente selecionados do grupo consistindo em CHF2, Cl ou ciano;

R4 é hidrogênio;

R5 é hidrogênio, metila ou Cl;

X é OH, NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHCHCH3CH2N(CH3)2, -NHC(CH3)2CH2NH2, -NHCH2C(CH3)2NH2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NH(CH2)20H, 25 -NHCH2CHCH3OH, -NHCCH3(CH2OH)2, -NHCH2CHOHCH2OH, -NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -NHNHNH2, -NHNHNHCH3, -NHNHNH(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCH2CH2SO2CH3,

, H

OH ,

9 H

f F

. ):11

ou ; e sais farma-

(14)

ceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos da fórmula I são úteis inibidores de Transcriptase reversa de HIV e fornecem um método para prevenção e tratamento de in- fecções de HIV e o tratamento de AIDS e/ou ARC. HIV sofre mutações fá- ceis de seu código genético resultando em cepas com suscetibilidade redu- 5 zida à terapia com opções terapêuticas correntes. A presente invenção tam- bém refere-se às composições contendo compostos da fórmula I úteis para a prevenção e tratamento de infecções de HIV e o tratamento de AIDS e/ou ARC. A presente invenção também refere-se a compostos da fórmula I que são úteis em mono terapia ou terapia de combinação com outros agentes 10 antivirais.

Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um composto da fórmula I, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos. A expressão "como acima definido" refere-se à primeira definição para cada 15 grupo como fornecido no Sumário da Invenção. Em outras modalidades a- baixo fornecidas, os substituintes presentes em cada modalidade os quais não são explicitamente definidos mantêm a mais ampla definição fornecida no Sumário da Invenção.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 20 composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb, R5 é C1_6 alquila ou halogênio. Nesta modalidade (1) Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio, C1-6 alquila, C1_6 hidroxialquila, (CH2),NRcRd, ou piridinil metila ou (i►) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina 25 opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, ^C1-3alquilamina, C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1_3 alquila; ou, (ii►) Ra e Rb juntos são (CH2),„X1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e 3 5 m+n 5 5; e r é 2 a 4.

30 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb, R5 é ^C1-6alquila ou

(15)

halogênio. Nesta modalidade (1) Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio, C1_6 alquila, C1_6 hidroxialquila, (alquileno),NRbRd, ou piridinil metila ou (h) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou 5 azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, C1-3 alquilamina, C1-3

dialquilamina, carboxila, halogênio e C1_3 alquila; ou, (iii) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são dois; e p é 2 e r é 2 a 4.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 10 composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb e R5 é C1..6 alquila ou halogênio. Nesta modalidade (i) Ra é hidrogênio e Rb é C1-6 carboxialquila ou (ii) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina opcionalmente substituído.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 15 composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb e R5 é C1..6 alquila ou halogênio. Nesta modalidade Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao q ual eles são ligados formam um anel de pirrolidina ou piperidina opcionalmente substituído.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 20 composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ou

halogênio; Ra é hidrogênio ou C1_6 hidroxialquila; e, Rb é C1_6 hidroxialquila.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; Ra é hidrogênio; e, Rb é (alquileno)rNR9Rd.

25 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; Ra é hidrogênio; Rb é (alquileno)rNRcRd; e, r é 2 a 4.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é C1-6 alquila ou 30 halogênio; Ra é hidrogênio; e, Rb é S(0)2C1.6 alquila.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que X é NRaRb; R5 é ^C1-6alquila ou

(16)

halogênio. Nesta modalidade (1) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao q ual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em 5 hidróxi, amino, C1..3 alquilamina, C1_3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1..

3 alquila; ou, (h) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e 3 5 m+n 5 5.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R' é halogênio ou C1_6 alquila;

10 R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1_3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1-6 alquila ou halogênio.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;

15 R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 haloalquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb; e, r é 2 a 6. Nesta modalidade (0 Ra é hidrogênio ou C1_6 hidroxialquila, e Rb é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, 20 (alquileno)rNRcRd e piridinil metila ou (h) Ra e Rb junto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, C1-3 alquilamina, C1_3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1- 25 3 alquila; ou, (iii) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos

pelo menos um e m+n é 3 a 5.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou ^C1-6alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente- 30 mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou ^C1-3halo- alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb; e, r é 2 a 4. Nesta modalidade (0 Ra é hidrogênio ou ^C1-6hidroxialquila e Rb é selecio-

(17)

nado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, (alquileno)rNR9Rd e piridinil metila ou (h) Ra e Rb junto com o átomo de nitro- gênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente 5 substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, ^C1_3alquilamina, C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e ^C1_3alquila; ou, (iii) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2),, onde m, n e r são dois.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 10 composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C 1 -6 alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou ^C1_3halo- alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1_6 alquila ou halogênio; X é NRaRb; e, (1) Ra é hidrogênio e Rb é C1.6 carboxialquila; ou, (h) Ra e Rb e o átomo de nitrogênio 15 ao qual eles são ligados formam uma pirrolidina ou piperidina substituída

com um ácido carboxílico.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1..6 alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente- 20 mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou nitro; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb. Nesta modalidade ou Ra e Rb e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma pirrolidina ou piperidina substituída com um ácido carboxílico.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 25 composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou ^C1_3halo- alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1_6 alquila ou halogênio; X é NRaRb; Ra é hi- drogênio ou C1_6 hidroxialquila; e, Rb é C1_6 hidroxialquila.

30 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1_6 alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente-

(18)

mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou ^C1-3halo- alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1_6 alquila ou halogênio; X é NRaRb; Ra é hi- drogênio; e, Rb é (alquileno),NRcRd.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 5 composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou ^C1-6alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 haloalquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb; Ra é hi- drogênio; e, Rb é S02-C1_s alquila.

10 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1_6 alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 haloalquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb. Nesta 15 modalidade (1) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, C1-3 alquilamina, C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1-3 alqui- 20 la; ou, (h) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos pelo

menos um e 3 5 m+n 5 5.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1 _6 alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independente- 25 mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou ^C1-3halo- alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; X é NRaRb. Nesta modalidade (i) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com 1 a 3 30 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, C1-3 alquilamina, C1-3 dialquilamina, carboxila, halogênio e C1_3 alquila; ou, (h) Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são dois.

(19)

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou ^C1-6alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou ^C1-3halo- 5 alquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1.6 alquila ou halogênio; X é NRaRb. Nesta modalidade (1) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em hidróxi, amino, ^C1-3 alquilamina, C1_3 dialquiiamina, carboxila, halogênio e C1-3 alquila.

10 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 haloalquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1_6 alquila ou halogênio; Ra é hidrogênio e Rb 15 é heterociclil alquila onde a referida heterociclila é um grupo A1, A2, A3 ou A4 e o referido grupo heterociclila é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em C1_3 alquila, halogênio, ou hidroxila e n é um número inteiro de O a 4.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 20 composto de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio ou C1-6 alquila;

R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 haloalquila; R4 é hidrogênio; R5 é C1-6 alquila ou halogênio; Ra é hidrogênio e Rb é C(=NRe)NRfRg em que (0) Re, Rf e Rg são independentemente hidrogênio 25 ou C1-3 alquila ou (h) Re e Rf ou Rf e R9 juntos são C2-3 alquileno e o rema-

nescente de Re, Rg e Rf é hidrogênio de C1-3 alquila.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto que é selecionado entre os Compostos 1-1 a 1-58 na TABELA I.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé- 30 todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou tratar AIDS ou ARC, compreendendo: administrar a um hospedeiro em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto

(20)

de acordo com a fórmula I, em que (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, W, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; ou, (ii) R1 é halogênio ou C1_6 alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substi- tuída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo 5 consistindo em halogênio, ciano ou C1.3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 ^é

C1_6 alquila ou halogênio; e, R6, R7, Ra, Rb, Rb, Rd, Re, Rf,

R9, X, X',A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé- todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou 10 tratar AIDS ou ARC, compreendendo: coadministrar a um hospedeiro em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to de acordo com a fórmula I, em que (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd,

K Rf, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; ou, (h) R1 é halogênio ou C1_6 alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituída 15 com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1-6

alquila ou halogênio; e, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd,

Re, Rf, Rg, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; e pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em inibidores de HIV protease, inibidores 20 de transcriptase reversa de nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversa

de não-nucleosídeo, Antagonistas de CCR5 e inibidores de fusão virai.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé- todo para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou tratar AIDS ou ARC, compreendendo: coadministrar a um hospedeiro em 25 necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos- to de acordo com a fórmula I, em que (f) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, -e,

K W, X, X1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; ou, (ii) R1 é halogênio ou ^C1.6alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo con- 30 sistindo em halogênio, ciano ou C1-3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1-6

alquila ou halogênio; e, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, -e,

Rf, Rg, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; e pelo menos um composto

(21)

selecionado do grupo consistindo em zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramuna, efavirenz, nevirapina, delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir e enfuvirtida (FUZEON®).

5 Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé- todo para inibir Transcriptase reversa de HIV compreendendo administrar um composto de acordo com a fórmula I, em que (i) R1, R2, R3, R4, R5, R6,

R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, .-se,

Rf, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; ou, (ii) R1 é halogênio ou C1-6 alquila; R2 é flúor; R3 é 10 fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1_3 haloalquila; R4 é hi- drogênio; e, R5 é C1.6 alquila ou halogênio; e, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé- 15 todo para inibir Transcriptase reversa de HIV com pelo menos uma mutação comparado com RT tipo selvagem compreendendo administrar um composto de acordo com a fórmula I, em que (i) R1, R2, R3,

R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc,

Rd, Rd, -e,

Rf, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; ou, (h) R1 é halogênio ou C1-6 alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituída 20 com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1_3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1-6

alquila ou halogênio; e, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd,

Re,Rf, Rg, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um mé- 25 todo para inibir Transcriptase reversa de HIV que exibe suscetibilidade reduzida a efavirenz, nevirapina ou delavirdina comparado com RT tipo selvagem compreendendo administrar um composto de acordo com a fórmula I, em

,

ai R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, -se,

que (i) ^{Rf, X,}^X1,A1, A2, A3,

A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; ou, (ii) R1 é halogênio ou C1_

30 ⁶alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou

C1_3 haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é ^C1-6alquila ou halogênio; e, R6, R7,

(22)

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf,

R9, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido uma composição farmacêutica para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma 5 infecção por HIV, ou tratar AIDS ou ARC, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I, em que

(i) R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd, Re, Rf,

X, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; ou, (h) R1 é halogênio ou C1-6 alquila; R2 é flúor; R3 é fenila substituída com um a três substituintes indepen- 10 dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano ou C1-3

haloalquila; R4 é hidrogênio; e, R5 é C1_6 alquila ou halogênio; e, R6, R7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, X, X', A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p e r são como acima definidos; misturado com pelo menos um veículo, excipiente ou diluente.

Em outra modalidade da presente invenção é fornecido um 15 composto de acordo com a fórmula I, em que (I) um de Ra ou Rb é hidrogênio ou C1_6 alquila e o outro de Ra ou Rb é selecionado do grupo consistindo em (a) hidrogênio, (b) C1-6 alquila, (c) C1-6 hidroxialquila, (d) C1-6 carboxialquila, (e) (CH2)rNRcRd, (f) S02-C1..6 alquila, e (g) piridinil metila e (h) (CH2)rS02(C1-3 alquila), ou (h) Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li- 20 gados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou azepina opcionalmente substituído com hidróxi, amino, C1-3 alquilamina ou C1-3 dialquilamina ou carboxila; (iii) ou, Ra e Rb juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3

a 5; ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados 25 formam um anel de pirrolidina ou piperidina substituído com um ácido carbo- xílico; (O Um de Rc ou Rd é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro de Rc ou Rd é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e ^C1-6alquila, ou (h) Rc e Rd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina ou azepina, o referido anel de pirrolidina, piperidina ou 30 azepina opcionalmente substituído com hidróxi, amino, ^C1_3alquilamina ou

C1_3 dialquilamina ou carboxila, ou (iii) Rc e Rd juntos são (CH2)mX1(CH2)n onde m e n são ambos pelo menos um e m+n é 3 a 5 e R1, R2, R3, R4, R5,

(23)

R6, X, X1, m, n, p e r são como acima definidos. As modalidades anterior- mente descritas podem também incorporar estas definições de Ra, Rb, Rc e Rd nesta modalidade no lugar das definições no Sumário da Invenção.

A entidade de expressão "um" ou "uma" como empregado aqui 5 refere-se a uma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos um" podem ser em-

pregados alternadamente aqui.

É contemplado que as definições descritas aqui podem ser ane- 10 xadas para formar combinações quimicamente relevantes, tais como "hete- roalquilarila", "haloalquil-heteroarila", "arilalquil-heterociclila", "alquilcarboni- la", "alcoxialquila", e similares. Quando o termo "alquila" é empregado como um sufixo após outro termo, como em "fenilalquila", ou "hidroxialquila", isto é pretendido referir-se a um grupo alquila, como acima definido, sendo substi- 15 tuído com um a dois substituintes selecionados do outro grupo especificamente nomeado. Desse modo, por exemplo, "fenilalquila" refere-se a um grupo alquila tendo uma a duas fenila substituintes, e então inclui benzila, feniletila, e bifenila. O termo "heterociclilalquila" refere-se a um grupo alquila tendo um a dois substituintes heterocíclicos. Uma "alquilaminoalquila" é um 20 grupo alquila tendo um a dois substituintes de alquilamino. "Hidroxialquila"

inclui 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 2,3-di-hidroxibutila, 2-(hidroximetila), 3-hidroxipropila, e assim por diante. Consequentemente, como empregado aqui, o termo "hidroxialquila" é empregado para definir um subgrupo de grupos heteroalquila abaixo defini- 25 dos. O termo -(ar)alquila refere-se a um grupo alquila não-substituído ou

aralquila. O termo (hetero)arila refere-se a um grupo arila ouheteroarila.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que uma circunstância ou evento subsequentemente descrito pode não precisar ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e os exem- 30 pios nos quais não ocorre. Por exemplo, "ligação opcional" significa que a ligação pode ou não estar presente, e que a descrição inclui ligações únicas, duplas ou triplas.

(24)

O termo "acila" como empregado aqui denota um grupo da fór- mula -C(=O)R, em que R é hidrogênio ou alquila inferior como definido aqui.

C1_3 acila denota um grupo acila como definido aqui onde R é C1_3 alquila.

O termo "alquila" como empregado aqui denota um resíduo de 5 hidrocarboneto monovalente, saturado de cadeia ramificada ou não- ramificada, saturada, contendo de 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" denota um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. "C1-10 alquila" como empregado aqui refere-se a uma alquila composta de 1 a 10 carbonos.

10 Os termos "amino", "alquilamino" e "dialquilamino" como empregado aqui referem-se a -NH2, -NHR e -NR2 respectivamente e R é alquila como acima definido. Os dois grupos alquila ligados a um nitrogênio em uma porção dialquila podem ser iguais ou diferentes. Os termos "aminoalquila",

"alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" como empregados aqui referem- 15 se a NH2(alquileno)-, RHN(alquileno)-, e R2N(alquileno)- respectivamente onde R é alquila, e ambos alquileno e alquila são como definidos aqui. "C1-10 alquilamino" como empregado aqui refere-se a uma aminoalquila onde alquila é C1_10. C1-10 Alquil-amino-C2.6 alquila" como empregado aqui refere-se a uma C1_10 alquilamino(alquileno)2.6 onde alquila é C1_10 e o alquileno é 20 (CH2)2_6. Quando o grupo alquileno contém três ou mais átomos de carbono,

o alquileno pode ser linear, por exemplo, -(CH2)4- ou ramificado, por exemplo, -(CMe2CH2)-. O termo "fenilamino" como empregado aqui refere-se a

—NHPh onde Ph representa um grupo fenila opcionalmente substituído.

O termo "alquileno" como empregado aqui denota um radical de 25 hidrocarboneto linear divalente saturado de 1 a 10 átomos de carbono (por

exemplo, (CH2)6) ou um radical de hidrocarboneto divalente ramificado saturado de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, -CHMe- ou -CH2CH(i- Pr)CH2-), a não ser que de outro modo indicado. As valências abertas de um grupo alquileno não são ligadas ao mesmo átomo. Exemplos de radicais al- 30 quileno incluem, porém não são limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-

metil-propileno, 1,1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno

O termo "cicloalquila" como empregado aqui denota um anel

(25)

carbocíclico saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila. ^"C3-7 cicloalquila" como empregado aqui refere-se a uma cicloalquila composta de 3 a 7 carbonos no anel carbocíclico.

5 O termo "alcóxi" como empregado aqui significa um grupo -O- alquila, em que alquila é como acima definido tal como metóxi, etóxi, n- propilóxi, i-propilóxi, n-butilóxi, i-butilóxi, t-butilóxi, pentilóxi, hexilóxi, incluindo seus isômeros. "Alcóxi inferior" como empregado aqui denota um grupo al- cóxi com um grupo "alquila inferior" como previamente definido. "C1-10 alcóxi"

10 refere-se a uma -0-alquila em que alquila é C1.10.

O termo "ciano" como empregado aqui refere-se a um carbono ligado a um nitrogênio por uma ligação tripla, isto é, -CEN. O termo "nitro"

como empregado aqui refere-se a um grupo -NO2.

O termo "haloalquila" como empregado aqui denota um grupo 15 alquila de cadeia ramificada ou não-ramificada como acima definido onde 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. "C1-3 haloalquila" como empregado aqui refere-se a uma haloalquila composta de 1 a 3 carbonos e 1-8 halogênios substituintes. Exemplos são 1-fluorometila, 1-clorometila, 1-bromometila, 1-iodometila, trifluorometila, triclorometila, tri- 20 bromometila, tri-iodometila, 1-fluoroetila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1- iodoetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-trifluoroetila.

O termo "halogênio" ou "halo" como empregado aqui significa flúor, cloro, bromo, ou iodo.

25 Os termos "hidroxialquila" e "alcoxialquila" como empregados aqui denotam radical alquila como aqui definido onde de um a três átomos de hidrogênio em diferentes átomos de carbono é/são substituídos por grupos hidroxila ou alcóxis respectivamente. C1-6 hidroxialquila refere-se a um grupo C1-6 alquila como definido aqui onde de um a três átomos de hidrogê- 30 nio em diferentes átomos de carbono é/são substituídos por grupos hidroxila.

O termo "C1 _6 carboxialquila" como empregado aqui refere-se a um grupo C1-6 alquila como definido aqui onde um ou dois átomos de hidro-

(26)

gênio em diferentes átomos de carbono é/são substituídos por grupos hidroxila. O grupo NRaRb como empregado na reivindicação 1, onde Ra é um grupo carboxialquila que inclui, porém não é limitado a, os aminoácidos naturais glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina.

5 Os termos "pirrolidina", "piperidina" e "azepina" refere-se um ci- cloalcano de 5, 6 ou 7 membros respectivamente onde um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio.

O termo "aminoácido" como empregado aqui refere-se aos ami- noácidos de ocorrência natural e sintética a, 6, y ou õ, e inclui porém amino- 10 ácidos de ocorrência natural, isto é glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, glutamato, lisina, arginina e histidina.

A não ser que de outro modo especificado o aminoácido pode ser na confi- guração L ou D. Alternativamente, o aminoácido pode ser um derivado de 15 alanila, valinila, leucinila, isoleucinila, prolinila, fenilalaninila, triptofanoila, me- tioninila, glicinila, serinila, treoninila, cisteinila, tirosinila, asparaginila, glutaminila, aspartoila, glutaroila, lisinila, argininila, histidinila, 6-alanila,

6-leucinila, 6-isoleucinila, 6-prolinila, 6-fenilalaninila, 6-triptofanoila, 6-metio- ninila, 6-glicinila, 6-serinila, 6-treoninila, 6-cisteinila, 6-tirosinila, 6-aspara- 20 ginila, 6-glutaminila, 6-aspartoila, 6-glutaroila, 6-lisinila, 6-argininila ou 6-histidinila. Quando o termo aminoácido é empregado, ele é considerado ser uma descrição específica e independente de cada um dos ésteres a, 6y ou õ glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, triptofano, prolina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, aspartato, 25 glutamato, lisina, arginina e histidina nas configurações D e L.

A frase "cadeia lateral de um aminoácido de ocorrência natural"

denota hidrogênio, metila, iso-propila, iso-butila, sec-butila, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR em que R é -OH ou -NH2 e p é 1 ou 2, -(CH2)q-NH2 onde q é 3 ou 4, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, 30 -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3-indolinil)metileno, (4-imidazolil)metileno.

O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e nucleotídeo" ("NRTI"s) como empregado aqui significa nucleosídeos e nu-

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cleotídeos e análogos dos mesmos que inibem a atividade da transcriptase reversa de HIV-1, a enzima que cataliza a conversão de RNA de HIV-1 ge- nômico virai no DNA de HIV-1 proviral.

O termo "tipo selvagem" como empregado aqui refere-se à cepa 5 de vírus HIV que possui o genótipo dominante que naturalmente ocorre na população normal que não foi exposta aos inibidores de transcriptase reversa. O termo "transcriptase reversa tipo selvagem" empregado aqui refere-se a transcriptase expressa pela cepa tipo selvagem que foi sequenciada e depositada na base de dados de SwissProt com um número de acesso 10 P03366.

O termo "suscetibilidade reduzida" como empregado aqui refere- se a cerca de 10 vezes, ou mais, alteração na sensibilidade de um isolado virai particular comparado à sensibilidade exibida pelo vírus tipo selvagem no mesmo sistema experimental

15 O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e nucleotídeo" ("NRTI"s) como empregado aqui significa nucleosídeos e nu- cleotídeos e análogos dos mesmos que inibem a atividade da transcriptase reversa de HIV-1, a enzima que cataliza a conversão do RNA de HIV-1 ge- nômico virai no DNA de HIV-1 proviral.

20 NRTIs típicos adequados incluem zidovudina (AZT; RETRO- VIR®) de GSK; didanosina (ddl; VIDEX®) de Bristol-Myers Squibb Co. (BMS);

zalcitabina (ddC; HIVID®) de Roche; estavudina (d4T; ZERIT®) de BMS; lamivudina (3TC; EPIVIR®) de GSK; abacavir (1592U89; ZIAGEN®) descrito em W096/30025 e disponível por GSK; adefovir dipivoxila (bis(POM)-PMEA;

25 PREVON®) Gilead Sciences; lobucavir (BMS-180194), um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo descrito em EP-0358154 e EP-0736533 e sob desenvolvimento por BMS; BCH-10652, um inibidor de transcriptase reversa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) sob desenvolvimento por Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] licenciado por 30 Emory University sob Emory Univ. Patente dos Estados Unidos N° 5.814.639 e sob desenvolvimento por Gilead Sciences, Inc; Evucitabina (f3 -L-D4FC; f3 - L-2', 3'-dideóxi-5-flúor-citideno) licenciado por Yale University para Vion

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Pharmaceuticals; DAPD, nucleosídeo de purina, (-)43-D-2,6,-diamino-purina dioxolano descrito em EP-0656778 e licenciado por Emory University e a Universidade da Georgia para Triangle Pharmaceuticals; e lodenosina (FddA), 9-(2,3-dideóxi-2-flúor-O-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor de 5 transcriptase reversa com base em purina estável por ácido descoberto pelo

NIH e sob desenvolvimento por U.S. Bioscience Inc.

Três NNRTIs foram aprovados nos USA: nevirapina (BI-RG-587;

VIRAMUNA®) disponível por Boehringer Ingelheim (BI); delaviradina (BHAP, U-90152; RESCRIPT010) disponível por Pfizer; efavirenz (DMP-266, SUS- 10 TIVA®) a benzoxazin-2-ona de BMS. Outros NNRTIs atualmente sob investi- gação incluem PNU-142721, furopiridina-tio-pirimida sob desenvolvimento por Pfizer; capravirina (S-1153 ou AG-1549; carbonato de 5-(3,5-dicloro-feni1)- tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetila) por Shionogi e Pfizer; e- mivirina [MKC-442; (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2 ,4(1H,3H)- 15 pirimidinadiona)] por Mitsubishi Chemical Co. e Triangle Pharmaceuticals; (+)- calanolida A (NSC-675451) e B, derivados de cumarina descritos na Patente dos Estados Unidos de NIH N° 5.489.697, licenciado para Sarawak/Advanced Life Sciences; etravirina (TMC-125; 416-amino-5-bromo-2-(4-ciano-fenilamino)- pirimidin-4-iláxi]-3,5-dimetil-benzonitrila) e DAPY (TMC120; 444444(E)-2-ciano- 20 vinil)-2,6-dimetil-fenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrila) por Tibotec-Virco e

Johnson & Johnson; BILR-355 BS

1,12-di-hidro-5H-1,5,10,12-tetraaza-dibenzo[a,e]ciclo-octen-6-ona por Boehringer-Ingleheim; PHI-236 (7-bromo-3-[2-(2,5-dimetóxi-fenil) -etil]-3,4-di- hidro-1H-pirido[1,2-a][1,3,5]triazina-2-tiona) e PHI-443 (TMC-278, 1-(5- 25 bromo-piridin-2-il)-3-(2-tiofen-2-il-etil)-tioureia) por Paradigm Pharmaceuti-

cals.

O termo "inibidor de protease" ("PI") como empregado aqui significa inibidores da HIV protease-1, uma enzima requerida para a clivagem proteolítica dos precursores de poliproteína virai (por exemplo, virai GAG e 30 GAG Pol poliproteínas), nas proteínas funcionais individuais encontradas em HIV-1 infeccioso. Inibidores de HIV protease incluem compostos tendo uma estrutura peptidomimética, peso molecular elevado (7600 dáltons) e sinal de

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peptídeo substancial, por exemplo CRIXIVAN® bem como inibidores de protease de não-peptídeo por exemplo, VIRACEPT®.

PIs típicos adequados incluem saquinavir disponível em cápsu- las de gel duras como INVIRASE® e em cápsulas de gel macias como FOR- 5 TOVASE® de Roche; ritonavir (ABT-538) disponível como NORVIR dos La- boratórios Abbott; Lopinavir (ABT-378) também disponível por Abbot; KALE- TRA®, é lopinavir de coformulação e uma dose subterapêutica de ritonavir disponível pelos Laboratórios Abbott; indinavir (MK-639) disponível como CRIXIVAN® de Merck & Co.; nelfnavir (AG-1343) disponível como VIRA- 10 CEPT® de Agouron Pharmaceuticals, Inc.; amprenavir (141W94) disponível como AGENERASE® de Vertex Pharmaceuticals, Inc. e GSK; tipranavir (PNU-140690) disponível como APTIVUS® de BI; lasinavir (BMS- 234475/CGP-61755) por BMS; BMS-2322623, azapeptídeo sob desenvolvimento por BMS como uma segunda geração de HIV-1 PI; GW-640385X (VX- 15 385) sob desenvolvimento em uma colaboração entre GSK e Vertex; AG- 001859 em desenvolvimento pré-clínico por Agouron/Pfizer; SM-309515 sob desenvolvimento por Sumitomo Pharmaceuticals.

PIs adicionais no desenvolvimento pré-clínico incluem N-cicloal- quilglicinas por BMS, a-hidroxiarilbutanamidas por Enanta Pharmaceuticals;

20 derivados de a-hidróxi-y-[[(carbocíclico- ou heterocíclico-substituído)amino)- carboniljalcanamida; y-hidróxi-2-(fluoroalquilaminocarboni1)-1-piperazinapen- tanamidas por Merck; derivados de di-hidropirona e sulfonamidas de hidroxi- etilamino de a- e (3-aminoácido por Pfizer; e derivados de L-Iisina substituí- dos por N-aminoácido por Procyon. A entrada de HIV em células-alvo requer 25 receptor de superfície celular de e os correceptores de quimiocina de CX- CR4 (cepas T-trópicas) e CCR5 (cepas M-trópicas). Os antagonistas de q uimiocina que bloqueiam a ligação virai às quimiocinas são inibidores úteis de infecção virai. TAK-779 identificado por Takeda como um antagonista de CCR5. (M. Shiraishi e outros, J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M.

30 Babba e outros Proc. Nat. Acad Sci. USA 1999 96:5698-5703) e TAK-220 (C. Tremblay e outros Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483- 3485). W00039125 (D. R. Armour e outros) e W00190106 (M. Perros e ou-

(30)

tros) descrevem compostos heterocíclicos que são antagonistas de CCR5 potentes e seletivos. Miraviroc (UK-427,857; MVC) avançou por Pfizer a testes clínicos de fase III e mostrou atividade contra cepas de laboratório e iso- ladas de HIV-1 (P. Dorr e outros, Antimicrob. Agents Chemother. 2005 5 49(11):4721-4732; A. Wood e D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239- 271; C. Watson e outros, Mol. Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macart- ney e outros, 43a Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 14-17 de setembro de 2003, Resumo H-875). Schering avançou Sch-351125 (SCH-C) em estudos clínicos de fase 1/11 e reportou o avanço de um composto de 10 acompanhamento mais potente, Vicroviroc (Sch-417690, SCH-D) nos estudos de fase 1. (S. W. McCrombie e outros, W000066559; B. M. Baroudy e outros W000066558; A. Palani e outros, J. Med. Chem. 2001 44(21):3339- 3342; J. R. Tagat e outros, J. Med. Chem. 2001 44(21):3343-3346; J. A.

Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki e outros 15 Proc. Nat. Acad Sá USA 2001 98:12718-12723). Merck descreveu a prepa- ração de S-óxido de (2S)-2-(3-clorofeni1)-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonipamino]-4- [espiro(2,3-di-hidrobenzotiofeno-3,4°-piperidin-1 1-il)butano (1) e derivados relacionados com boa afinidade para o receptor de CCR5 e atividade de HIV potente. (P. E. Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270;

20 P. E. Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E.

Finke e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale e outros, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim e outros, Bio- org. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch e outros Org Lett.

2003 5:2473-2475; R. S. Veazey e outros J. Exp. Med. 2003198:1551-1562.

25 GSK-873140 (ONO-4128, E-913, AK-602) foi identificado em um programa iniciado na Universidade Kumamoto (K. Maeda e outros J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata e outros J. Virol. 2005 79(4):2087-2096) e foi

30

avançado aos testes clínicos. Em W000/166525; W000/187839;

W002/076948; W002/076948; W002/079156, W02002070749, W02003080574, W02003042178, W02004056773, W02004018425 Astra Zeneca descreve compostos de 4-amino piperidina que são antagonistas de CCR5. Na Publicação dos Estados Unidos N° 20050176703 publicada em

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1 1 de agosto de 2005, S. D. Gabriel e D. M. Rotstein descreve antagonista de CCR5 heterocíclico capaz de prevenir a entrada da célula de HIV. Na Pu- blicação dos Estados Unidos N° 20060014767 publicada em 19 de janeiro de 2006, E. K. Lee e outros descreve antagonista de CCR5 heterocíclico 5 capaz de prevenir a entrada da célula de HIV.

Os inibidores de ligação eficazmente bloqueiam a interação entre os receptores de quimiocina e proteínas de envelope virais ou proteína de CD40. TNX-355 é um anticorpo monoclonal de IgG4 humanizado que liga-se a um epítopo conformacional sobre o domínio 2 de CD4. (L. C. Burkly 10 e outros, J. lmmunol. 1992 149:1779-87) TNX-355 pode exibir ligação virai de CCR5-, CXCR4- e linhagen de HIV-1 trópicas dual/misturadas. (E. Go- dofsky e outros, In Vitro Atividade do Anticorpo Monoclonal Anti-CD4 Huma- nizado, TNX-355, contra CCR5, CXCR4, e Isolados Dual-Trópicos e Sinergia com Enfuvirtida, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial 15 Agents and Chemotherapy (1CAAC). 16-19 de dezembro de 2005, Washing- ton DC. Resumo N° 3844; D. Norris e outros TNX-355 em Combinação com Regime Antecedente Otimizado (OBR) Exibe Atividade Antiviral Maior do que OBR Sozinho em Pacientes Experimentados no Tratamento de HIV, 450 Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 20 (ICAAC). 16-19 de dezembro de 2005, Washington DC. Resumo N° 4020.).

Os terapêuticos macromoleculares incluindo os anticorpos, receptores solúveis e fragmentos biologicamente ativos dos mesmos torna- ram-se um auxiliar cada vez mais importante para fármacos de peso molecular baixo convencionais. (O. H. Brekke e I. Sandlie Nature Review Drug Dis- 25 cov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19:819-821). Os anticorpos com afinidade e especificidade elevada podem ser direcionados em proteínas extra-celulares essenciais para fusão de célular virai. CD4, CCR5 e CXCR4 foram alvos para os anticorpos que inibem a fusão virai.

V. Roschke e outros (Caracterização de um Painel de Novos An- 30 ticorpos Monoclonais Humanos que Especificamente Antagonizam CCR5 e Bloqueiam a Entrada de HIV-1, 440 Annual Interscience Conference on Anti- microbial Agents e Chemotherapy (ICAAC). 29 de outubro de 2004, Wa-