TROMBOSES ARTERIAIS

A doença arterial oclusiva (DAO), também referida como doenças cardiovasculares (DCV) é ocasionada pelo estreitamento ou obstrução de uma ou mais artérias de médio ou grande calibre, resultando em diminuição do fluxo sanguíneo, que pode resultar em isquemia tecidual(135). As principais formas de apresentação clínica da DAO são a coronariopatia isquêmica (incluindo angina e infarto agudo do miocárdio - IAM), o acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) e a doença arterial obstrutiva periférica (DAOP). Embora tanto o TEV quanto a DAO envolvam a formação de trombos na luz de vasos sanguíneos, que obstruem o fluxo normal, a fisiopatologia destas duas condições é muito distinta, sendo a DAO intimamente ligada à aterosclerose (136).

A aterosclerose é uma doença vascular crônica, caracterizada por um quadro inflamatório que afeta a camada íntima de artérias de médio ou grande calibre, como a aorta, as carótidas, as artérias periféricas de membros e as artérias coronarianas, ocasionando a obstrução dessas em decorrência do depósito de lipídeos, células inflamatórias e elementos fibrosos. Este depósito é responsável pela formação de placas ou estrias gordurosas na parede das artérias (137,138).

A progressão destas lesões pode por si só levar a quadros de isquemia de apresentação crônica como a angina e a DAOP. Além disso, a ruptura destas placas ateroscleróticas na luz do vaso leva à ativação local da coagulação de forma abruta, formação de trombos e oclusão arterial aguda(139).

De acordo com a World Health Organization (WHO) as DCV são a causa número 1 de morte em todo o mundo em países desenvolvidos ou em desenvolvimento. Ou seja, morrem mais pessoas anualmente por este motivo do que por qualquer outra causa (11). Em 2015 de acordo com American Heart Association (AHA) aproximadamente 17,9 milhões de óbitos foram atribuídos às DCV, o que representa 31% de todas as mortes globais. Esse número total dividido por sexo mostrou que os homens (9,4 milhões) morrem mais por DCV que as mulheres (8,5 milhões). Estima-se que para 2030 que as DCV deverão representar 23,6 milhões de mortes (89).

No Brasil as DCV representam 29,4% de todas as mortes registradas no país no período de um ano. Ainda de acordo com o Ministério da Saúde ocorreram 962.931 mortes em indivíduos com mais de 30 anos no ano 2009 (140).

Fatores de Risco Associados à DAO e Tratamento

Os fatores de risco para DAO são essencialmente aqueles relacionados à aterosclerose (tabela 2). Estes incluem fatores modificáveis (adquiridos e comportamentais) e aqueles não modificáveis (genéticos ou de natureza mista genético-ambiental). Os riscos modificáveis comportamentais são o tabagismo, sedentarismo, estresse e reposição hormonal. Os fatores adquiridos incluem o diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica (HAS), dislipidemias e obesidade. Já os não-modificáveis incluem a história familiar de DAO, sexo masculino e idade. Além desses fatores, diversas condições sistêmicas podem aumentar os riscos de DAO. Essas condições incluem: SAF, Hemoglobinúria Paroxística Noturna, neoplasias mieloproliferativas crônicas, trombocitopenia induzida pela heparina, outras neoplasias, leucoestase, hiperviscosidade, doença falciforme, síndrome nefrótica e homocistinúria (139,141–143).

Tabela 2:FATORES DE RISCOS ASSOCIADOS AO DESENVOLVIMENTO DE DOENÇAS ATEROSCLERÓTICAS

NÃO

MODIFICÁVEIS COMPORTAMENTAIS ADQUIRIDOS

CONDIÇÕES SISTÊMICAS

Histórico familiar Tabagismo Diabetes mellitus Hiperhomocisteinemia Sexo Masculino Sedentarismo Hipertensão Neoplasias

Idade Estresse Dislipidemias SAF

Reposição hormonal Obesidade HPN Anemia falciforme Síndrome nefrótica SAF: síndrome do anticorpo antifosfolípide; HPN: hemoglobinúria paroxística noturna. Fonte: A autora.

O tratamento da DAO é baseado classicamente no controle de seus fatores de risco (tabela 2) e no uso de agentes antiplaquetários, e em casos de obstrução aguda ou iminente, em diferentes estratégias de revascularização (trombólise, stents, cirurgias) que não detalharemos aqui. Estas estratégias são usadas de forma distinta conforme as fases da doença: prevenção primária (antes da ocorrência de qualquer evento) em pacientes com muitos fatores de risco; na fase aguda de oclusão arterial; ou ainda para a prevenção secundária da doença, que consiste na prevenção de novos eventos em pacientes que já apresentaram DAO. Como já destacado, o grupo farmacológico mais usado na prevenção e tratamento da DAO são os agentes antiplaquetários como a aspirina (o mais empregado), dipiridamol e tienopiridinas que incluem o clopidogrel (139).

Fisiopatologia Celular da Aterosclerose

Estudos dividem a aterosclerose em duas fases evolutivas: a aterosclerótica e a trombótica. Na fase denominada aterosclerótica há a formação da lesão aterosclerótica sobre a influência dos “fatores de risco aterogênicos” clássicos e a evolução é lenta. Já a fase trombótica, há a influência dos “fatores de risco trombogênicos” e ocorre a formação de um trombo sobre a placa aterosclerótica (144,145).

Tudo indica que o processo de aterosclerose se inicia com a disfunção do endotélio arterial, e tal disfunção é desencadeada por diversos estímulos como níveis elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL) ou por espécies

reativas de oxigênio. O quadro inflamatório gerado em decorrência da disfunção e/ou lesão conduz ao aumento da permeabilidade do endotélio e a adesão de leucócitos (138). Durante a evolução da lesão aterosclerótica, os leucócitos produzem citocinas que estimulam a migração e a replicação de células de músculo liso, que, em resposta ao estímulo inflamatório, podem expressar enzimas que degradam elastina e colágeno (137). Este processo é esquematizado na figura 7.

Na fase trombótica, quando ocorre a ruptura de uma placa aterosclerótica, fator tecidual e colágeno contidos no ateroma são expostos à circulação sanguínea ativando tanto a geração de trombina e fibrina pela cascata da coagulação, quanto a adesão e ativação plaquetárias ao subendotélio. Este processo culmina com a rápida formação de um trombo que ao obstruir a luz do vaso, leva aos sintomas agudos da DAO (146) (147).

Figura 7: Estágios do desenvolvimento das lesões ateroscleróticas.

A: Artéria normal: contém três camadas e é revestida por uma monocamada de células endoteliais que está em contato com o sangue; e contém também células musculares lisas (CML) residentes. A camada do meio, ou túnica média, contém CML incorporados em uma matriz extracelular complexa. B: As etapas iniciais da aterosclerose incluem a adesão de leucócitos do sangue à monocamada endotelial ativada, migração dirigida dos leucócitos ligados para a íntima, maturação de monócitos (o mais numeroso dos leucócitos recrutados) em

macrófagos e sua captação de lipídios, produzindo células espumosas. C: A progressão da lesão envolve a migração de CMLs da camada média para a íntima, ainda há a proliferação dessas e a síntese aumentada de macromoléculas da matriz extracelular, como colágeno, elastina e proteoglicanos. Macrófagos e CMLs podem morrer em lesões avançadas, algumas por apoptose. O lipídio extracelular derivado de células mortas pode se acumular na região central da placa assim como cristais de colesterol. D: A trombose, é a complicação final da aterosclerose, que culmina com uma ruptura física da placa aterosclerótica. A ruptura da placa aterosclerótica faz com que os componentes da coagulação do sangue entrem em contato com fatores teciduais no interior da placa, desencadeando o trombo que se estende para a luz do vaso, onde pode impedir o fluxo sanguíneo. Fonte: (148).