As formas farmacêuticas tópicas convencionais (gel, pomada, orabase) de uso bucal apresentam dificuldade na sua aplicação por precisar de uma quantidade razoável do medicamento. Como já foi mencionado, estas preparações estão susceptíveis a uma rápida remoção pela saliva presente na boca, que reduz o período de contato entre o medicamento e o local da lesão, comprometendo a terapia (HALIM et al., 2013). Outro ponto importante que merece destaque é a frequência de aplicação de corticosteróides tópicos o qual é debatido em vários estudos, mostram que a recomendação mais comum é aplicação de duas vezes ao dia. Embora existam médicos que recomendem multiplas aplicações diárias,
conforme a doença que está sendo tratada (PELLANDA et al., 2006), dificultando a adesão do paciente ao tratamento.
A partir dessas características, a tecnologia farmacêutica tem sido uma ferramenta importante na busca do desenvolvimento de novas formulações farmacêuticas e cosméticas procurando atender e a solucionar as dificuldades farmacotécnicas dos princípios ativos, a fim de promover uma melhor estabilidade, segurança, eficácia e facilidade posológica (KHADKA et al., 2014; SIEPMANN et al., 2019).
Diante disso, algumas estratégias no desenvolvimento de sistemas estão sendo realizadas e sendo utilizadas para modificar a liberação de ativos, disponibilizando-os na quantidade adequada. Os sistemas podem ser desenvolvidos quanto a redução do tamanho das partículas, como micropartículas (DO NASCIMENTO et al., 2017) e nanopartículas (DOS SANTOS-SILVA et al., 2019), quanto a formulações à base de lipídeos, como lipossomas (KUMAR et al., 2020), nano e microemulsões (ISLAM et al., 2016), quanto a solubilização utilizando agentes de complexação ou co-solventes (DE MELO et al., 2016), e também quanto ao uso de polímeros nas formulações (AL-ZOUBI; ODEH; NIKOLAKAKIS, 2017; AZEVEDO et al., 2006).
Alguns trabalhos científicos desenvolvidos têm mostrado a importância dessa ferramenta para solucionar e aprimorar a eficácia de diferentes ativos. Como observado no estudo da solubilização da triancinolona através das ciclodextrinas e co-solventes obtendo uma formação de complexo estável e aumentando a solubilidade da triancinolona base em meio aquoso, proporcionando uma boa absorção e biodisponibilidade (DE MEDEIROS et al., 2016). Em outro estudo, pesquisadores realizaram estudos térmicos e de estabilidade no processo de microencapsulação de triancinolona base com poli (D, L- lático-co-glicólico) (PGLA) pelo método de spray dryer e observaram que esta microencapsulação não provocou qualquer alteração na estabilidade física e química dos componentes da formulação. E ainda obtiveram um elevado grau de aprisionamento deste fármaco nestas micropartículas poliméricas, de forma eficiente e confiável. Assim, proporcionaram uma pré-formulação para uso oftalmológico da triancinolona base (DA SILVA-JUNIOR et al., 2009). Já em outra pesquisa, foi possível desenvolver micropartículas de PGLA associando a triancinolona e ciprofloxacino com um sistema de liberação controlada e compararão com colírio de prednisolona e ciprofloxacino convencional após a cirurgia de catarata. E observou-se uma resposta terapêutica equivalente entre as formulações (PAGANELLI et al., 2009).
Este potencial de desenvolvimento de novos sistemas utilizando diversas tecnologias também vem acontecendo para administração de corticoides na CO. Pesquisadores em um estudo, procuraram otimizar uma formulação de pasta oral de triancinolona acetonida adicionando polímeros mucoadesivo nas formulações com o intuito de aumentar o tempo de contato do medicamento nas lesões ulcerativas do EAR mostrou-se semelhante com a formulação referência (HAMISHEHKAR et al., 2015). Enquanto que, outros pesquisadores procuraram desenvolver um sistema adesivo contendo micro agulhas composta por proporções diferentes de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e carbopol junto a superfície do filme de liberação afim de promover uma maior força de adesão a mucosa, melhorando a liberação da TA e protegendo a retirada do sistema pelo movimento da boca e da saliva (SEON-WOO et al, 2019).
E uma das propriedades que tem se destacado no desenvolvimento de sistemas na cavidade bucal é a mucoadesividade ou bioadesividade (CARVALHO; CHORILLI; GREMIÃO, 2014). A propriedade bioadesividade vem se tornando uma das principais soluções para resolver os problemas enfrentado pelos pesquisadores em administrar medicamentos na cavidade oral (BAUS et al., 2019). As formulações bioadesivas parecem ser bastante atraentes para esse tipo de administração, justamente por reduzir não só a frequência de aplicação, como também a quantidade de medicamento administrado (ABOU-ELNOUR et al., 2020).
O termo bioadesão é definido como uma ligação macromolecular sintética, semissintética ou natural à superfície da mucosa de forma que permaneçam juntos por um determinado tempo, podendo está ligação ser covalente, ligações de hidrogênio, iônicas ou de Van Der Waals (SUDHAKAR; KUOTSU; BANDYOPADHYAY, 2006). E normalmente, estes bioadesivos são feitos por polímeros sintéticos, semissintéticos ou naturais (CARVALHO; CHORILLI; GREMIÃO, 2014). Um estudo desenvolveu diferentes formulações de géis bucais com vários polímeros bioadesivos para lesões ulcerativas da cavidade bucal, avaliando as propriedades mecânicas e texturais das formulações de géis contendo TA e comparou-as com o produto comercial com 0,1% de TA (kenacort-A Orabase®). Este estudo permitiu observar que as propriedades bioadesivas das formulações dependem do peso molecular e da concentração do polímero utilizado e que a análise do perfil de textura indicou que as propriedades mecânicas dos géis desenvolvidos foram mais adequadas do que a do produto comercial (AMASYA; SEN; BALOGLU, 2012).
Uma outra preocupação no desenvolvimento de formulações farmacêuticas têm sido a inclusão de fármacos de baixa solubilidade em meio aquoso (DI et al., 2016). Esta problemática de solubilidade, tem sido alcançada através do controle de pH, complexação, co-solvência, micelização ou um combinado destas opções. Desta forma, a melhora da solubilidade tem ajudado na eficácia e absorção dos ativos (HE; LI; YALKOWSKY, 2003). O uso combinado de co-solvência e complexação torna-se um caso extremamente interessante para melhora da solubilização de fármacos.
2.3.1 Ciclodextrinas
Na industria farmacêutica, as CDs tem sido empregadas em virtude das suas propriedades complexantes com fármacos, aumentando a biodisponibilidade e estabilidade, diminuindo a irritação gástrica ou ocular de alguns fármacos, melhorando as propriedades organolépticas de outros ativos e prevenindo interações entre diferentes fármacos (VEIGA; PECORELLI; RIBEIRO, 2006). Contudo, as CDs são mais comumente usadas para aumentar a solubilidade e dissolução dos fármacos insolúveis (DI et al., 2016).
As CDs são oligômeros ou oligossacarideos cíclicos de glicose com a capacidade de formar estruturas de inclusão monomolecular hidrossolúveis, biocompatíveis, de baixa imunogenicidade e baixa toxicidade para animais e humanos (ARRUDA et al., 2017). Elas são estruturas obtidas a partir de uma degradação enzimática do amido, por ação da enzima ciclodextrina-glicosil-transferase, produzidas e promovidas pelas amilases de diferentes microrganimos (Bacillus macerans, Bacillus megaterium, Bacillus circulans, outros) (SINKO, 2008).
Estes oligossacarídeos ciclicos contêm um mínimo de seis unidades de D-(+)- glicopiranose unidos por ligações α-1,4, sendo que, α-ciclodextrina (αCD), β-ciclodextrina (βCD) e γ-ciclodextrina (γCD) são as formas mais comuns e com maior percentual dentre as CDs naturais (SHAH; HALACHEVA, 2016). Entretanto, esse percentual é relativo, pois dependem do tipo de microrganismo que produz a enzima e das condições de reação em que acontecem (VEIGA; PECORELLI; RIBEIRO, 2006). As αCD, βCD, γCD consistem de seis, sete e oito unidades de glicose, respectivamente, são cristalinas, não-higroscópicas e de produção industrial, ver figura 3 (STICK; WILLIAMS, 2009). Outras CDs foram identificadas, compostas por mais de 8 unidades de glicose, porém seu rendimento de produção é baixo e suas propriedades complexantes são fracas, reduzindo seu interesse farmacêutico (VEIGA; PECORELLI; RIBEIRO, 2006).
Figura 3: A estrutura química das ciclodextrinas naturais
Fonte: (HAMMOUD et al., 2019).
A estrutura das CDs apresentam-se numa forma de cone truncado (figura 4), que podem acomodar moléculas e através do arranjo entre as unidades de glicose possibilita de formar compostos de inclusão em meio aquoso (SINKO, 2008). No seu interior a presença do grupos CH2 torna o meio relativamente hidrofóbico, enquanto que, nas suas
extremidades a presença dos grupos hidroxilas primária e secundária tornam essa região mais hidrofílicas (LOFTSSON; BREWSTER, 2010). Assim, as moléculas de água tende a ser repelida do interior da cavidade das CDs e ser substituída por moléculas hidrofóbicas. Com isso, o tamanho de moléculas e a estereoquímica apropriados podem acomodar-se dentro da cavidade da CD mediante interações hidrofóbicas (SINKO, 2008).
Figura 4: A estrutura da forma cônica truncado de uma molécula da CD com os grupos hidroxilas
Dentre as CDs naturais, a βCD é a que possui maior aplicação no campo farmacêutico, pois é obtido industrialmente com alto rendimento e qualidade, baixo custos, com uma cavidade interna de dimensões ideais para incorporação de compostos aromáticos hidrófobos, além de ter sua regulamentação aprovada junto aos órgãos farmacopéicos (VEIGA; PECORELLI; RIBEIRO, 2006). A importância da βCD no processo de solubilização e estabilidade de fármacos de baixa solubilidade no desenvolvimento de formulações vêm sendo demonstrado em várias pesquisas. Como no trabalho, onde a βCD foi utilizada para melhorar a solubilidade da aspirina na preparação de hidrogel termosensível incorporada em um sistema de quitosana/glicerol fosfato (ZHOU et al., 2016), ou quando ela foi utilizada na complexação multicomponente com a prolina melhorando a solubilidade aquosa do cetoconazol (ZOPPI et al., 2019).
A βCD possui uma solubilidade em água limitada (1,8 g/100 mL, à 25 °C), sendo com uma grande frequência, um fator limitante para estabilizar diversos fármacos em doses terapêuticas (TANG et al., 2020). A solubilidadade relativamente baixa em água das CDs pode estar relacionada com a formação de ligações intramoleculares de hidrogênio com os grupos hidroxilas, impedindo a interação das CDs com as moléculas de água (SINKO, 2008), ou seja esta ligação relativamente forte das moléculas de CD deve-se ao seu estado cristalino (LOFTSSON; BREWSTER, 2010).
Desta forma, tem se desenvolvido derivados a partir das CDs naturais cristalinas, a fim de melhorar sua solubilidade, evitar os efeitos tóxicos e ainda oferecer uma possibilidade de aumentar a sua capacidade de inclusão (VEIGA; PECORELLI; RIBEIRO, 2006). As modificações químicas como aminação, eterificação, metilação e esterificação dos grupamentos hidroxilas primárias e secundárias são realizadas para sintetizar novos derivados das CDs hidrofílicos, hidrofóbicos e iônicos melhorando a sua solubilidade em água quando comparados com as CDs naturais (HAMMOUD et al., 2019). Como por exemplo, no processo de metilação parcial das hidroxilas das CDs que reduz a formação de ligações intramoleculares de hidrogênio, deixando alguns grupos –OH livres para interagir com as moléculas de água, aumentando a sua solubilidade (SINKO, 2008). As propriedades físico-quimicas dos derivados da CD, não dependem apenas da estrutura do substituinte, mas também de sua localização na mólecula da CD e do números de substituintes por molécula da CD (LOFTSSON; BREWSTER, 2010).
Vários derivados da CDs tem sido sintetizados e caracterizados ao longo dos anos, dentre eles, a hidroxipropil beta-ciclodextrina (HPβCD) se destaca por estar entre os
derivados com maior representatividade em tecnologia farmacêutica (VEIGA; PECORELLI; RIBEIRO, 2006). A HPβCD resulta da condensação do óxido de propileno com a βCD, ou seja, ocorre a substituição dos grupos hidroxilas 2, 3 e 6 da βCD por substituintes 2-hidroxipropil (LOFTSSON; BREWSTER, 2010). Estes derivados são altamente solúveis em água e menos higroscópicos do que a sua respectiva CD (VEIGA; PECORELLI; RIBEIRO, 2006). Estudos vem comprovando a boa complexação da HPβCD com diversos fármacos, como na complexação dele com a ropivacaína (anestésico local), aumentando a sua solubilidade e modulando a sua liberação, além de reduzir o efeito hemolítico após a complexação (DE ARAUJO et al., 2008). Em outro estudo a HPβCD foi utilizada para complexar com a orto-naftoquinona β-lapachona (composto isolado da árvore de Tabebuia sp.) que tem atividade contra diversos parasitas e células cancerígenas, melhorou a sua estabilidade e solubilidade (NICOLETTI et al., 2020).
Estudos sobre a toxicidade das CDs tem demonstrado que a administração por via oral são praticamente não tóxicas, devido a limitada ou nula absorção pelo trato gastrointestinal (JANSOOK; OGAWA; LOFTSSON, 2018). Como também observou-se que no estudo de lise celular in vitro, bem como em outros estudos in vitro comparáveis usando células intestinais, fibroblastos e lipossomas de pele humana não indicaram toxicidade in vivo quando em contato com as CDs (LOFTSSON; BREWSTER, 2010). A administração da HPβCD intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, intracraniana e tópica também apresentou uma toxicidade aguda insignificante (VEIGA, FRANCISCO; PECCORELLI,CATARINA; RIVEIRO, 2006). Diante disso, as CDs ao longo do tempo vem sendo utilizadas e comercializadas como componentes de produtos farmacêuticos. E sendo incluídas como excipiente farmacêutico na relação dos órgãos regulatórios, como a Farmacopéia Americana / Formulário Nacional (USP / NF), a Agência Européia de Medicamentos (EMA), a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.) e pelo Codex Farmaceutico Japonês (JPC) (JANSOOK; OGAWA; LOFTSSON, 2018).
Vários trabalhos destacam a capacidade das CDs aprisionar fármacos hidrofóbicos dentro das suas cavidades, formando complexos de inclusão e favorecendo a dissolução do fármaco na fase aquosa, tornando-os habilitados para difundir no meio aquoso (saliva) e entrar em contato com a superfície da mucosa bucal, e em seguida permear através dela (VEIGA; PECORELLI; RIBEIRO, 2006). Além disso, esse encapsulamento da CD pode proteger o ativo contra degradação química ou enzimática (HAMMOUD et al., 2019), considerando que as CDs são quimicamente estáveis sob condições neutras e básicas.
Ademais, especificamente a αCD e βCD e seus derivados são essencialmente estáveis em relação ao processo de hidrolise pela α-amilase presente na saliva dos seres humanos (LOFTSSON; BREWSTER, 2010).
2.3.2 Co-solventes
Os co-solventes ajudam a dissolver e solubilizar fármacos insolúveis. Os co- solventes funcionam reduzindo a densidade de ligação da ponte de hidrogênio da água, e sua capacidade de unir os solutos não polares nos sistemas aquosos, ou seja, ele reduz a polaridade da mistura aquosa aumentando a solubildade do fámaco não polar (HE; LI; YALKOWSKY, 2003). O co-solvente e a complexação de inclusão podem ser usados em combinação para aumentar ainda mais a solubilidade destes fármacos (THUREIN; LERTSUPHOTVANIT; PHAECHAMUD, 2018). Alguns co-solventes comumente vem sendo utilizados por pesquisadores, como metanol, etanol, n-propanol, DMSO (dimetilsulfóxido), glicerina, propilenoglicol, n-metilpirrolidona e alcanolaminas (DI et al., 2016; FANG et al., 2003; HE; LI; YALKOWSKY, 2003).
Dentre os co-solventes estudados, existem os compostos químicos que possuem na estrutura química de alcano, grupamentos funcionais hidroxi e amino, são os chamados de alcanolaminas (FANG et al., 2003). Um composto que se destaca das alcanolaminas, é a TEA, amplamente utilizada em formulações farmacêuticas tópicas, principalmente na formação de emulsões e na solubilidade de compostos (BARBOSA et al., 2014).
A TEA é um líquido viscoso límpido, de incolor a amarelo claro, com um leve odor amoniacal, possui massa molecular igual a 149,19 g/mol e as concentrações usadas normalmente é de 2 a 4% (v/v) (ROWE; SHESKEY; OWEN, 2006). A TEA é uma amina terciária que contém grupos hidroxi, ver figura 5. Além disso, possui seu uso regulamentado junto aos órgãos farmacopéicos.
Figura 5: Estrutura química da trietanolamina
Diante dessa realidade, nos últimos anos alguns trabalhos começaram a ser desenvolvidos utilizando a TEA como adjuvante farmacotécnico. Pesquisadores observaram que a complexação do ácido mefenâmico com as alcanolaminas aumentava o fluxo transdérmico deste ativo através da membrana da pele de ratos sem pêlos (FANG et al., 2003). Uma nova complexação de sulfisoxazol com HPβCD foi formada, porém quando adicionou a TEA a esta complexação, ocorreu um melhoria na ionização da molécula do fármaco. Assim, esse novo sistema multicomponente, permitiu melhorias na solubilização do sulfisoxazol, e também pode promover uma redução na quantidade da CD na preparação da formulação alvo (GRANERO; GARNERO; LONGHI, 2003).
Em outro estudo do mesmo grupo, observou-se a velocidade de degradação do ácido ascórbico complexado com HPβCD em meio aquoso na presença e ausência da TEA. E dos dados obtidos, constatou-se o aumento acentuado da estabilidade do ácido ascórbico no sistema multicomponentes (GARNERO; LONGHI, 2007). Outro trabalho apresentou a incorporação de TEA no complexo com HPβCD com a acetazolamida (baixa solubilidade), e a TEA mostrou-se um aditivo eficaz na solubilidade do medicamento e consequentemente uma promissora associação no transporte corneano da acetazolamida em colírios aquosos (GRANERO et al., 2008). E ainda há ensaios utilizando a TEA como agente alcalinizante na formação de sal de fármaco, como o sal de aceclofenaco preparado em um estudo, que ficou com melhor solubilidade e uma biodisponibilidade aprimorada (SEVUKARAJAN et al., 2011).
Desta forma, a baixa solubilidade de farmácos torna-se uma preocupação constante da tecnologia farmacêutica, tendo em vista que estima-se que 40% de todos os medicamentos desenvolvidos são pouco solúveis ou insolúveis em meio aquoso (SEVUKARAJAN et al., 2011).
2.3.3 Polímeros
Os polímeros vem sendo utilizados como componentes moduladores no desenvolvimento de novos sistemas de liberação de fármacos, desempenhando um papel fundamental e crucial como excipiente farmacêutico nestes sistemas (LAYEK; MANDAL, 2020). Até o momento são vários polímeros de fontes naturais, semi-sintéticas e sintéticas sendo utilizadas nos sistemas de liberação controlada de ativos, como: alginatos (origem de algas marrons), celulose (hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose,
hidroxietilcelulose, outros), quitosana, pectina, goma guar, carragenina, goma xantana, carbopol, ácido hialurônico, outros (DAN MOGOŞANU et al., 2016).
Os polissacarídeos naturais têm sido mais utilizados por proporcionarem sistemas com direcionamento mais seletivo, com menos toxicidade, por serem biodegradáveis, terem excelente biocompatibilidade, facilidade de modificações químicas, um bom perfil de segurança, e devido a sua abundância na natureza tornando-o de baixo custo (LAYEK; MANDAL, 2020).
Entretanto, os polissacarídeos naturais apresentam algumas desvantagens, como a baixa resistência mecânica, estabilidade reduzida, presença de contaminantes (impurezas) e percentual de hidratação descontrolada, cujas propriedades pode diversificar conforme o lote produzido (LAYEK; MANDAL, 2020). Diante disso, a determinação e o estudo das propriedades físico-química dos polímeros são pré-requisitos importantes e fundamentais para sua utilização no desenvolvimento de novos sistemas, buscando um controle rigoroso da qualidade desses polissacarídeos (VILLANOVA; ORÉFICE; CUNHA, 2010).
Entre os polissacarídeos, a quitina ou poli (β-(1→4)-N-acetil-D-glucosamina) se destaca por ser o segundo polissacarídeo natural mais abundante na natureza, extraído do exoesqueleto de crustáceos, como caranguejo, camarão e lagosta; das paredes celulares de fungos e leveduras; de insetos e algumas algas marinhas (ABDEL-RAHMAN et al., 2015). A complexidade da estrutura da quitina, a dificuldade de sua extração e principalmente a insolubilidade em meio aquoso limitam a sua aplicabilidade na área biomédica (YOUNES; RINAUDO, 2015).
No intuito de melhorar as propriedades físico-químicas, a quitina foi desacetilada por processo de reação alcalina ou enzimática para obter a quitosana, um copolímero constituído por duas unidades, β-(1→4)-D-glucosamina e β-(1→4)-N-acetil-D- glucosamina (RINAUDO, 2006).
A fonte natural de extração e o método de preparação e obtenção determinam as principais propriedades da quitosana, com sua massa molecular normalmente podendo variar de 10 a 1000 kD e com um grau de desacetilação de 60 a 95%. A massa molecular e o grau de desacetilação são os dois principais parâmetros que afetam as suas propriedades físicas e biológicas (LAYEK; MANDAL, 2020). O grupo amino presente na estrutura química da quitosana possui um pKa de aproximadamente 6,5, que propicia a sua protonação em meio ácido aquoso, levando a um comportamento solúvel na maioria dos ácidos diluídos, como ácido acético, ácido lático, clorídrico e cítrico (SAFDAR et al.,
2019). Além disso, os grupos hidroxila e amino em sua estrutura promovem ligações intra e intermoleculares de hidrogênio, não permitindo sua solubilidade em água nem em outros solventes orgânicos (RINAUDO, 2006).
A quitosana vêm sendo utilizada há algumas décadas de forma isolada ou associada, devido as suas propriedades especiais, como a biodegradabilidade, baixa toxicidade, baixa imunogenicidade, biocompatibilidade (SHAH; HALACHEVA, 2016). E devido a sua natureza catiônica possui especificamente uma boa mucoadesividade, fato que acontece pelas forças moleculares atrativas formadas pela interação eletrostática da carga positiva da quitosana com a carga negativa das superfícies das mucosas (SAH; DEWANGAN; SURESH, 2019). A propriedade da mucoadesividade da quitosana pode estar relacionada a grupos forte de hidrogênio como -OH, -COOH; massa molecular elevada; flexibilidade adequada da cadeia; e propriedades da energia superficial que promovem a propagação do muco (SAH; DEWANGAN; SURESH, 2019).
Ademais, a quitosana também possui propriedades farmacológicas que atraem interesses da área da saúde, como cicatrizante, antimicrobiano, hemostático, anti-tumoral e antioxidante (AHSAN et al., 2018; CHEUNG et al., 2015). Desta maneira, o papel da quitosana na indústria farmacêutica vem sendo extensivamente explorada, principalmente como, excipiente para comprimidos, como forma de dosagem de liberação controlada, géis, intensificador de absorção, para dissolução de fármacos , em produtos para cicatrização de feridas e no desenvolvimento de micro/nanopartículas (AHSAN et al., 2018).
Diversos sistemas têm sido desenvolvidos com a quitosana, com a finalidade de administrar e modificar a biodisponibilidade de fármacos, tais como: micropartículas, hidrogéis, nanopartículas, esponjas e membranas (CHEUNG et al., 2015). Dentre estas formulações, os sistemas matriciais poliméricos na forma de membrana tornam-se mais uma alternativa para administração tópica de liberação modificada, proporcionando um direcionamento seletivo e de menor toxicidade ao paciente (KHAN et al., 2016). Com isso, neste formato permite a administração por longos períodos na cavidade oral, fornecendo uma penetração adequada do fármaco, com alta eficiência, baixa toxicidade e boa aceitabilidade (SAFDAR et al., 2019). Existem muitos relatos na literatura mostrando a quitosana como matriz de filme para liberação de fármacos hidrofílicos, como gluconato de clorexidina, pois fica fácil a dissolução dos componentes, deixando o sistema homogêneo. Entretanto, poucos fármacos lipofílicos tem sido relatados no
desenvolvimento de membranas, utilizando a quitosana como principal matriz do sistema (SAH; DEWANGAN; SURESH, 2019).
A membrana de quitosana apresenta um capacidade de acelerar a cicatrização de feridas por ser antimicrobiano e antiulcerativo. Além disso, a quitosana possui propriedades específicas que contribuem na formação das membranas, como uma excelente flexibilidade e um poder de controlar a liberação de fármacos, modulando e aumentando o tempo de exposição do ativo com a área de terapia (AZEVEDO et al.,